B2受体 B2受体 meeteetse和 evee.., 哪③00b学byp/ 要点 受体 大多数的受体是跨膜蛋白,其结合位点存在细胞外的区 域。一种化学信使的键合可引起受体改变其形状,启动使 细胞接收到一个信息的过程。此信使不用经历任何反应 离去时也无变化,使受体保持原有的形状。 化学信使 化学信使是神经递质或激素。神经元释放神经递质与特定 的靶细胞结合,神经递质的存在时间很短。由腺体释放的 激素向全身传递,可与所有能够识别它们的受体结合。 结合位点受体的结合位点相当于酶的活性位点,但没有催化活性 受体类型不同的受体有不同的结合位点且与不同的化学信使结合 和亚型 一种受体能够以不同的类型和亚型存在,在不同的器官 和组织间的分布也不同。据此设计对组织有选择性的药物。 澈动剂和激动剂是一类拟受体化学信使。拮抗剂可与受体结合,但 拮抗剂 不激活受体,通过与受体结合,它们可防止天然信使产生 的激活作用 副作用 如果一种药物与多种受体类型或亚型结合就会产生副作用。 膜键合 膜结合受体有三种类型。 受体类型 配体门控离子配体门控离子通道受体是被称为离子通道的蛋白复合物的 通道受体」一部分,当配体与子受体键合时,导致诱导适合引起离子 通道开放,只要信使与受体结合,离子通道就开放,离子 就会由通道流出。 G蛋白偶G蛋白偶联受体激活(信号蛋白G蛋白)。G蛋白的片段 联受休 释放一个可与腺苷酸环化酶结合的亚基。此酶被激活或失 活是由初始G蛋白的特性所决定,并且此酶催化ATP转 化为环AMP,AMP作为一种第二信使,可引起细胞内的 信号级联。信号传导的另一种形式涉及磷脂酶C,它催化 细胞膜脂质水解产生两种第二信使,这两个信使分别引起 各自的信号级联
酪氨酸激 酪氨酸激酶连接受体是一种既可作为受体又可以作为酶的 酶连接受体」蛋白质。化学信使的键合激活了处于蛋白分子区域间的激 酶,进而导致酪氨酸残基磷酸化。这些区域成为单一蛋白 和酶的结合位点,引起信号级联,最终导致基因表达和蛋 白合成。 细胞内受体某些受体存在于细胞内,因此化学信使必须是疏水的才能 通过细胞膜。雌激素受体激活导致形成受体-配体复合物, 此复合物进入细胞核,进行转录,合成蛋白质。 相关主题酶(B1) 作为键合基团的官能团(G3 键合相互作用(G2)表皮生长因子受体(L) 受体 受体是一类对体内联系过程非常重要的蛋白质。它们如同细胞 的“字母箱”,接受来自被称为神经递质或激素的化学信使的信息。 大多数受体嵌在细胞膜内并横贯细胞膜,细胞外和细胞内区域裸露 (图B2.1)。在细胞外的区域存在一个凹陷或裂隙被称作结合位点 化学信使适合这些结合位点,通过与底物和酶的活性位点的键合方 式相同分子间作用力键合。相似地,键合过程也是一个诱导适合过 程,借此受体改变形状以适应信使的要求。然而,与酶不同的是, 此过程没有发生任何反应。由于这是一个平衡的过程,键合的信使 能够以原型解离出来,受体恢复原来的形状。这或许被认为是一个 无意义的过程,但由于键合诱导的形状变化起到“敲打”的作用, 结果导致信息传入细胞内。因此,化学信使可以传给细胞信息而不 用进入细胞内。以后的内容中将对此进行更详细的介绍。药物如何 与受体结合的研究被称作药效学。 化学信使 键合部位 韩\丽 诱导适 受体 细胞 图B2.1膜键合受体
B2受体 化学信使 化学信使可以分为神经递质和激素两种。神经末梢释放神经递 质,这对神经向细胞传递信息是个很重要的机制(图B22)。神经 不与靶细胞直接相连,它们之间的空隙被称作突触间隙。当神经被 刺激时,它会向突触间隙中释放一种神经递质并弥散跨过突触间 隙,然后与细胞膜上的一种靶细胞受体结合。 信号 神经 神经递质释放 神经递质键合 ( 突出间隙 细胞膜受体 细胞膜\受体 细胞膜\受体 H胞 靶细胞 图B22神经传递 神经递质通常是小分子,如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺 和5羟色胺(图B23)。它们与靶受体暂时结合,传递它们的信 息,然后以原型解离出来并迅速失活,其失活速度如此之快以至于 信息只被接收一次。这种失活也意味着神经递质不能激活较远处的 细胞受体 NHR 酰胆碱 去甲肾上腺素R=H 多巴胺 5-羟色胺 肾上腺素R=Me 图B23神经递质和激素 激素是由腺体或细胞释放出来的,随血流遍布全身并激活所有 可以识别它们的受体。因为它们要遍布全身需要经历很长的过程 所以它们不会轻易失活。去甲肾上腺素是由肾上腺髓质在应急或危 机的状态下释放的一种激素,使机体做好应急准备。其他的例子有 甾体激素,它们在体内有不同的作用。无论信使是神经递质还是激
B药物靶点 素,它们激活受体的机理是相同的。这两个例子说明,化学信使与 受体结合,引起其形状的改变,导致信息被细胞所接收。 结合位点 受体的结合位点与酶的活性位点相似,结合过程同样也一致, 包括相同种类的分子间键合力和诱导适合过程。然而,受体的结合 位点不催化任何反应,信使可以以原型离去。 受体类型和在体内存在着大量的不同类型的可与不同的化学信使结合的受 亚型 体,例如:被乙酰胆碱激活的乙酰胆碱能受体,被肾上腺素激活的 肾上腺素能受体,被多巴胺激活的多巴胺能受体。因为受体结合位 点的形状、结构和氨基酸组成的不同,所以不同的受体对某种化学 信使表现出特定的选择性,然而,与一种特定的化学信使结合受体 并不是完全相同的,例如:肾上腺素受体有两种类型——a受体和 β受体。这两种受体均可以与肾上腺素受体结合,但在它们的结合 位点处有轻微的差别。这对肾上腺素而言没有什么区别,因为有可 能设计出与一种肾上腺素受体结合比另一种更好的药物。因此,对 药物设计来说这是非常重要的,然而,不同的受体在体内的分布是 不均匀的。例如,在心脏上的受体多于a受体,这意味着选择 性作用于β受体的药物对心脏的作用比对富含a受体的其他组织 的作用强,这种选择性在减少副反应的药物设计中是非常重要的。 在一种特定受体类型的结合位点处也存在差别。例如:B肾上 腺素受体有三种亚型(A1-亚型、2-亚型和A3亚型)。这为设计具 有更高选择性的药物提供了依据。例如:肺组织中2-肾上腺素受 体居多,而在心肌组织中以B1-肾上腺素受体占多数。已设计出模 拟肾上腺素类抗哮喘药作用于B2-肾上腺素受体,而不是1肾上腺 素受体,因此它们只与肺组织而不是心肌组织中的肾上腺素受体结 合,从而降低了对心血管系统的不良反应。 激动剂和拮 激动剂为一类与受体结合位点键合并拟天然信使激活受体的药 抗剂 物,所需的诱导适合的键合过程激动受体,如果在缺少天然信使的 情况下,这种药物就会发挥其功效。拮抗剂为这样的一类药物,它 们与受体的结合位点键合,但不激活受体,这源于它们或者不能产 生所需的诱导适合或者不能使受体以不同的方式改变其形状。键合 拮抗剂可以抑制天然信使与受体的结合,进而使受体接收不到所需 的信息。当常量的信使剩余时,拮抗剂阻滞信息的传递则有实际
意义。 并非所有的激动剂和拮抗剂均与受体的结合位点结合。一些拮 抗剂键合在受体的不同区域,使蛋白质发生扭曲致使正常的结合位 点不能够被识别。这相当于酶的变构抑制作用。在某些受体中,药 物与变构位点键合,增强了天然信使的活性。例如,苯二氮草类镇 静药通过潜在的抑制y-氨基丁酸(GABA)与其受体结合而发挥 药效。 副作用 通常副作用是由于药物结合多种类型受体而产生的。因此,药 物设计主要目的之一是尽量选择性地作用于一种类型或亚型的受 体。例如:5羟色氨受体是一些抗抑郁药物的作用靶点。然而,如 果这些药物与组胺或乙酰胆碱受体结合就会产生一些副作用 膜键合受体所有膜键合受体可分为以下三种类型:①配体门控离子通道受 类型 体;②G蛋白偶联受体;③激酶连接受体。 受体向细胞传递信号的机制取决于受体的类型,这种机制被称 为信号传导。 配体门控离在此类型的受体中,受体是离子通道中完整的部分(图 子通道受体B2.4)。离子通道是跨膜并形成通道的蛋白复合物。离子通道的作 用是允许离子流过细胞膜,特定的离子通道有钠、钾、钙和氯离子 通道。因为许多酶催化反应依赖于离子的浓度,没有离子通道,离 子不能通过脂溶性的细胞膜,这将对细胞的化学产生损坏作用。然 而离子通道不能永久地开放,因为任意地让离子通过细胞膜可能会 产生无任何离子通过细胞膜一样的破坏作用。离子通道通常情况下 是关闭的,只有在接收到信号时才开放。这就是受体所在的地方 Q神经递质 受体结合部位 细胞膜 X5*12 细胞 细胞 图B2.4配体门控离子通道受体