四川百利天恒药业股份有限公司 招股说明书（注册稿） 四、创新生物药均尚未获批，未来研发进度可能不及预期，创新 生物药业务板块面临的重大风险提示 目前公司新药研发主要集中于生物药领域。新药研发主要包括发现或筛选候 选药物、临床前研究、临床试验和药品审批等阶段。创新生物药研发技术要求高、 开发难度大、研发周期长且成本高昂，未来各在研项目的研发进度可能不及预期， 研发过程中常伴随着较大失败风险。本公司特别提请投资者注意公司创新生物药 板块面临的如下风险： (一)创新生物药研发的相关风险 1、公司创新生物药较多品种尚处于早期，存在较高不确定性，不能保证最 终获批上市的风险 发行人是一家适用于《上市规则》第2.1.2条第（四）项规定的上市标准的 现代生物医药企业。截至本招股说明书签署日，公司有8个创新生物药在研产品 处于临床试验阶段，包括2个双特异性抗体药物、3个四特异性抗体药物、1个 双抗ADC药物、1个单抗ADC药物和1个融合蛋白药物。 创新药研发至商业化过程漫长，公司临床进展最快的SI-B001处于IⅡ期临 床试验阶段，其他创新生物药双抗药物SI-B003、GNC系列多抗、及ADC药物 等处于I期临床试验阶段，上述阶段属于创新药研发环节的早期或早中期。早期 的试验结果无法预测和保证最终的临床试验结果，尽管相关候选药物已在临床前 体内外的多项试验和初步的I期或II期临床试验中体现出良好的肿瘤治疗效果， 但可能无法预测最终良好的安全性和疗效。最终的安全性和疗效结果可能受到如 下因素影响，包括临床试验方案的变动、受试者的规模和类型的差异（包括基因 差异)、受试者是否遵从给药方案以及临床受试者的退出率。此外，即使公司在 临床试验中获取了良好的安全性及有效性数据，亦无法保证国家药监局对临床数 据的认可并给予监管批准，或要求公司进行额外的试验而延迟获批，或仅批准部 分适应症，亦或有条件获批上市而要求公司进行上市后再评价等。 上述情形均可能对公司的业务、财务状况及经营业绩造成重大不利影响。 2、创新生物药临床试验项目未能实现预期效果的风险 截至本招股说明书签署日，双特异性抗体SI-B001己在非小细胞肺癌、结直 肠癌、食管鳞癌、头颈鳞癌等多个上皮肿瘤上开展6个Ⅱ期临床研究，另有双特 1-1-10
四川百利天恒药业股份有限公司 招股说明书（注册稿） 1-1-10 四、创新生物药均尚未获批，未来研发进度可能不及预期，创新 生物药业务板块面临的重大风险提示 目前公司新药研发主要集中于生物药领域。新药研发主要包括发现或筛选候 选药物、临床前研究、临床试验和药品审批等阶段。创新生物药研发技术要求高、 开发难度大、研发周期长且成本高昂，未来各在研项目的研发进度可能不及预期， 研发过程中常伴随着较大失败风险。本公司特别提请投资者注意公司创新生物药 板块面临的如下风险： （一）创新生物药研发的相关风险 1、公司创新生物药较多品种尚处于早期，存在较高不确定性，不能保证最 终获批上市的风险 发行人是一家适用于《上市规则》第 2.1.2 条第（四）项规定的上市标准的 现代生物医药企业。截至本招股说明书签署日，公司有 8 个创新生物药在研产品 处于临床试验阶段，包括 2 个双特异性抗体药物、3 个四特异性抗体药物、1 个 双抗 ADC 药物、1 个单抗 ADC 药物和 1 个融合蛋白药物。 创新药研发至商业化过程漫长，公司临床进展最快的 SI-B001 处于 II 期临 床试验阶段，其他创新生物药双抗药物 SI-B003、GNC 系列多抗、及 ADC 药物 等处于 I 期临床试验阶段，上述阶段属于创新药研发环节的早期或早中期。早期 的试验结果无法预测和保证最终的临床试验结果，尽管相关候选药物已在临床前 体内外的多项试验和初步的I期或I/II期临床试验中体现出良好的肿瘤治疗效果， 但可能无法预测最终良好的安全性和疗效。最终的安全性和疗效结果可能受到如 下因素影响，包括临床试验方案的变动、受试者的规模和类型的差异（包括基因 差异）、受试者是否遵从给药方案以及临床受试者的退出率。此外，即使公司在 临床试验中获取了良好的安全性及有效性数据，亦无法保证国家药监局对临床数 据的认可并给予监管批准，或要求公司进行额外的试验而延迟获批，或仅批准部 分适应症，亦或有条件获批上市而要求公司进行上市后再评价等。 上述情形均可能对公司的业务、财务状况及经营业绩造成重大不利影响。 2、创新生物药临床试验项目未能实现预期效果的风险 截至本招股说明书签署日，双特异性抗体 SI-B001 已在非小细胞肺癌、结直 肠癌、食管鳞癌、头颈鳞癌等多个上皮肿瘤上开展 6 个 II 期临床研究，另有双特
四川百利天恒药业股份有限公司 招股说明书（注册稿） 异性抗体SI-B003、融合蛋白药物SI-F019;四特异性抗体药物GNC-038、GNC 039、GNC-035:双抗ADC药物BL-B01D1、单抗ADC药物BL-M02D1等7个 药物处于I期临床研究阶段。 虽然上述候选药物已在临床前体内外的多项试验和初步的I期或Ⅲ期临床 试验中体现出良好的肿瘤治疗效果，但是药物研发过程漫长且临床前试验和早期 试验结果无法预测和保证最终的临床试验结果，可能出现临床试验结果不佳的情 况，同时临床试验的成功亦不能保证药品最终研发的成功。包括b期临床研 究所获得研究数据的安全性及有效性信号无法支持在研药物单药或联用方案、在 拟定的目标患者人群中并未优于现有标准治疗药物或标准护理方案以支持开展 注册性或Ⅲ期临床研究、临床结果不足以证明有效治疗结论或者优于现有标准 治疗药物的结论、临床试验中出现严重不良事件等安全性问题导致临床试验暂停 或终止、或者出现任何其他影响药品上市申请的情形。上述临床试验结果未达预 期均可能对药品上市申请构成障碍，或要求停止研发，或需调整临床试验方案、 增加额外的临床试验，甚至出现经方案调整后临床试验结果仍未能满足药品上市 许可申请之要求，进而可能导致研发项目完成时间延长或者项目失败，进而对公 司的财务状况以及经营业绩造成重大不利影响。 3、临床试验受试者招募困难或者延误的风险 截至2022年7月15日，公司有8个创新生物药在研产品处于临床试验阶 段，其中双抗药物SI-B001处于Ⅱ期临床研究中，其Ia期临床研究已完成全部 31名患者入组，b期临床已入组患者29名，6项Ⅱ期临床已累计入组患者81 名；双抗药物SI-B003处于I期临床研究中，Ia期临床已入组患者17名，Ib期 临床已入组患者42名。四抗药物GNC-038处于I期临床研究中，已入组患者29 名；四抗药物GNC-039处于I期临床研究中，已入组患者16名：四抗药物GNC- 035处于I期临床研究中，己入组患者15名。双抗ADC药物BL-B01D1处于I 期临床研究中，己入组患者35名，单抗ADC药物BL-M02D1处于I期临床研 究中，己入组患者4名。 若公司无法招募足够的受试者参与在研药物的临床试验，可能无法启动或者 继续进行有关试验，受试者的招募可能因各种因素延迟或者存在较大困难，包括 候选药物适应性的发病率较低可能导致无法招募足够的受试者、或临床试验需招 1-1-11
四川百利天恒药业股份有限公司 招股说明书（注册稿） 1-1-11 异性抗体 SI-B003、融合蛋白药物 SI-F019；四特异性抗体药物 GNC-038、GNC- 039、GNC-035；双抗 ADC 药物 BL-B01D1、单抗 ADC 药物 BL-M02D1 等 7 个 药物处于 I 期临床研究阶段。 虽然上述候选药物已在临床前体内外的多项试验和初步的 I 期或 I/II 期临床 试验中体现出良好的肿瘤治疗效果，但是药物研发过程漫长且临床前试验和早期 试验结果无法预测和保证最终的临床试验结果，可能出现临床试验结果不佳的情 况，同时临床试验的成功亦不能保证药品最终研发的成功。包括 Ib/II 期临床研 究所获得研究数据的安全性及有效性信号无法支持在研药物单药或联用方案、在 拟定的目标患者人群中并未优于现有标准治疗药物或标准护理方案以支持开展 注册性或 III 期临床研究、临床结果不足以证明有效治疗结论或者优于现有标准 治疗药物的结论、临床试验中出现严重不良事件等安全性问题导致临床试验暂停 或终止、或者出现任何其他影响药品上市申请的情形。上述临床试验结果未达预 期均可能对药品上市申请构成障碍，或要求停止研发，或需调整临床试验方案、 增加额外的临床试验，甚至出现经方案调整后临床试验结果仍未能满足药品上市 许可申请之要求，进而可能导致研发项目完成时间延长或者项目失败，进而对公 司的财务状况以及经营业绩造成重大不利影响。 3、临床试验受试者招募困难或者延误的风险 截至 2022 年 7 月 15 日，公司有 8 个创新生物药在研产品处于临床试验阶 段，其中双抗药物 SI-B001 处于 II 期临床研究中，其 Ia 期临床研究已完成全部 31 名患者入组，Ib 期临床已入组患者 29 名，6 项 II 期临床已累计入组患者 81 名；双抗药物 SI-B003 处于 I 期临床研究中，Ia 期临床已入组患者 17 名，Ib 期 临床已入组患者 42 名。四抗药物 GNC-038 处于 I 期临床研究中，已入组患者 29 名；四抗药物 GNC-039 处于 I 期临床研究中，已入组患者 16 名；四抗药物 GNC- 035 处于 I 期临床研究中，已入组患者 15 名。双抗 ADC 药物 BL-B01D1 处于 I 期临床研究中，已入组患者 35 名，单抗 ADC 药物 BL-M02D1 处于 I 期临床研 究中，已入组患者 4 名。 若公司无法招募足够的受试者参与在研药物的临床试验，可能无法启动或者 继续进行有关试验，受试者的招募可能因各种因素延迟或者存在较大困难，包括 候选药物适应性的发病率较低可能导致无法招募足够的受试者、或临床试验需招
四川百利天恒药业股份有限公司 招股说明书（注册稿） 募经治一线、二线甚至末线失败的患者，较大的限制了受试者的总规模；此外， 受试者招募的进度亦受到如下因素的影响，包括候选药物的依从性、临床方案设 计中关于受试者入组标准、是否有需经适当的基因组筛选测试、临床试验机构以 及临床试验负责人(PI)的选择、竞争对手同期开展类似临床试验的情况、相关 适应症的竞争性疗法的可用性、获得和维持患者同意的能力。此外，2020年以来 新冠疫情爆发，部分地区的临床试验机构封控而无法进行正常患者招募和已入组 患者的给药，导致受试者招募困难或者延迟，或已入组患者临床试验脱落。 若发生上述情形导致公司临床试验无法招募足够的受试者，将导致临床进度 的延迟、增加公司的研发成本，进而对公司的财务状况、经营业绩以及研发产生 重大不利影响。 4、未来创新生物药项目研发进度延误的风险 公司已自主研发了16个创新生物药，并可基于成熟的核心技术平台开发出 成系列的候选药物。对于完成现己开展的临床前以及临床试验的项目可能会出现 各种因素导致研发进度延误，包括： (1)对于处于临床前的项目：临床前的合同研究组织未能及时、有效提供 临床前研究服务、国家药监局等相关监管部门就临床试验的设计、规模产生分歧 而未同意开展临床试验、伦理委员会不批准研究者开展临床试验等情形： (2)对于处于临床的项目：研究者可能会无法招募到足够的临床试验受试 者、临床试验的招募速度低于预期、或者较大比例临床试验受试者退出而无法完 整地参与完成临床试验：临床试验过程中可能因候选药物未取得临床获益或出现 重大安全性问题等负面事件，使要求公司进行额外的临床试验或要求终止临床试 验：为公司提供研发服务的合同研发组织、临床机构管理组织等委外服务供应商 以及医疗机构研究者可能未履行合约义务或未遵守相关监管规定，使得偏离原有 临床试验方案，可能要求增加新的临床试验或者调查人员：候选药物以及伴随诊 断测试或其他临床试验环节所需相关材料可能会不足或短缺等情形。 若发生上述研发进度延误的情形，将增加公司的研发成本，对公司的现金流、 经营业绩产生重大不利影响，导致公司研发项目推迟、暂停甚至停止。虽然公司 目前多款创新生物药研发进度处于领先地位，但临床前研究或者临床试验的进度 延误可能使公司竞争对手早于公司在市场推出产品，进而对公司创新生物药商业 1-1-12
四川百利天恒药业股份有限公司 招股说明书（注册稿） 1-1-12 募经治一线、二线甚至末线失败的患者，较大的限制了受试者的总规模；此外， 受试者招募的进度亦受到如下因素的影响，包括候选药物的依从性、临床方案设 计中关于受试者入组标准、是否有需经适当的基因组筛选测试、临床试验机构以 及临床试验负责人（PI）的选择、竞争对手同期开展类似临床试验的情况、相关 适应症的竞争性疗法的可用性、获得和维持患者同意的能力。此外，2020 年以来 新冠疫情爆发，部分地区的临床试验机构封控而无法进行正常患者招募和已入组 患者的给药，导致受试者招募困难或者延迟，或已入组患者临床试验脱落。 若发生上述情形导致公司临床试验无法招募足够的受试者，将导致临床进度 的延迟、增加公司的研发成本，进而对公司的财务状况、经营业绩以及研发产生 重大不利影响。 4、未来创新生物药项目研发进度延误的风险 公司已自主研发了 16 个创新生物药，并可基于成熟的核心技术平台开发出 成系列的候选药物。对于完成现已开展的临床前以及临床试验的项目可能会出现 各种因素导致研发进度延误，包括： （1）对于处于临床前的项目：临床前的合同研究组织未能及时、有效提供 临床前研究服务、国家药监局等相关监管部门就临床试验的设计、规模产生分歧 而未同意开展临床试验、伦理委员会不批准研究者开展临床试验等情形； （2）对于处于临床的项目：研究者可能会无法招募到足够的临床试验受试 者、临床试验的招募速度低于预期、或者较大比例临床试验受试者退出而无法完 整地参与完成临床试验；临床试验过程中可能因候选药物未取得临床获益或出现 重大安全性问题等负面事件，使要求公司进行额外的临床试验或要求终止临床试 验；为公司提供研发服务的合同研发组织、临床机构管理组织等委外服务供应商 以及医疗机构研究者可能未履行合约义务或未遵守相关监管规定，使得偏离原有 临床试验方案，可能要求增加新的临床试验或者调查人员；候选药物以及伴随诊 断测试或其他临床试验环节所需相关材料可能会不足或短缺等情形。 若发生上述研发进度延误的情形，将增加公司的研发成本，对公司的现金流、 经营业绩产生重大不利影响，导致公司研发项目推迟、暂停甚至停止。虽然公司 目前多款创新生物药研发进度处于领先地位，但临床前研究或者临床试验的进度 延误可能使公司竞争对手早于公司在市场推出产品，进而对公司创新生物药商业
四川百利天恒药业股份有限公司 招股说明书（注册稿） 化产生不利影响。 (二)发行人研发投入较大，可能面临资金不足的流动性风险 新药研发主要包括发现或筛选候选药物、临床前研究、临床试验等多个环节， 各个环节均需要大量的资金投入，新药上市后的生产及后续商业化推广亦离不开 资金投入。报告期内，公司研发投入金额分别为18,141.07万元、19,569.88万元 和27,860.28万元，其中投入创新生物药的研发费用分别为10,678.87万元、 11,700.32万元和19,906.93万元：根据规划，公司将持续推进现有研发项目并计 划开展全球临床试验，因此未来仍需持续而大量的研发投入。由于报告期内公司 持续亏损，化学仿制药和中成药制剂的盈利水平无法完全覆盖公司研发投入，为 了保证发行人正常研发和日常经营，发行人需持续对外融资，包括股权融资、金 融机构借款等。如果未来公司研发投入大幅增加，导致公司资金无法满足研发需 求，而公司也未能及时通过计划的融资渠道获得足够的资金，发行人可能面临流 动性风险，从而影响在研产品的开发及后续的商业化，进而损害发行人的业务发 展。 (三)创新技术未能形成产品或商业化不达预期的风险 截至本招股说明书签署日，发行人16个创新生物药在研项目尚未获批上市， 相关核心技术平台和核心技术的可行性方面存在不确定性。此外，产品研发成功 后若不能满足不断变化的市场需求，或产品未被市场接受，或届时同治疗领域出 现疗效、安全性等类似或更优的竞争产品，存在公司研发成果转化不达预期、研 发投入无法收回的风险。 同时药物研发成功后，需要经历市场开拓和学术推广等过程才能实现经营收 入。若公司获准上市的药品未取得医生、患者、医院或其他相关方的认可，或未 能对患者和医务人员进行及时有效的培训教育，将对公司产品实现商业化并获得 经济效益造成不利影响。即使公司在研药物未来获准上市并取得市场认可，若出 现较公司在研药物更能为市场接受的新产品，或该等新产品更具成本效益优势， 则可能导致公司己上市产品滞销，从而对公司的业务、财务状况及经营业绩产生 重大不利影响。 五、发行人从化学制药企业向创新药企业业务转型的风险 公司很早就意识到中国传统药企的仿制药业务竞争日趋激烈，且已无法满足 1-1-13
四川百利天恒药业股份有限公司 招股说明书（注册稿） 1-1-13 化产生不利影响。 （二）发行人研发投入较大，可能面临资金不足的流动性风险 新药研发主要包括发现或筛选候选药物、临床前研究、临床试验等多个环节， 各个环节均需要大量的资金投入，新药上市后的生产及后续商业化推广亦离不开 资金投入。报告期内，公司研发投入金额分别为 18,141.07 万元、19,569.88 万元 和 27,860.28 万元，其中投入创新生物药的研发费用分别为 10,678.87 万元、 11,700.32 万元和 19,906.93 万元；根据规划，公司将持续推进现有研发项目并计 划开展全球临床试验，因此未来仍需持续而大量的研发投入。由于报告期内公司 持续亏损，化学仿制药和中成药制剂的盈利水平无法完全覆盖公司研发投入，为 了保证发行人正常研发和日常经营，发行人需持续对外融资，包括股权融资、金 融机构借款等。如果未来公司研发投入大幅增加，导致公司资金无法满足研发需 求，而公司也未能及时通过计划的融资渠道获得足够的资金，发行人可能面临流 动性风险，从而影响在研产品的开发及后续的商业化，进而损害发行人的业务发 展。 （三）创新技术未能形成产品或商业化不达预期的风险 截至本招股说明书签署日，发行人 16 个创新生物药在研项目尚未获批上市， 相关核心技术平台和核心技术的可行性方面存在不确定性。此外，产品研发成功 后若不能满足不断变化的市场需求，或产品未被市场接受，或届时同治疗领域出 现疗效、安全性等类似或更优的竞争产品，存在公司研发成果转化不达预期、研 发投入无法收回的风险。 同时药物研发成功后，需要经历市场开拓和学术推广等过程才能实现经营收 入。若公司获准上市的药品未取得医生、患者、医院或其他相关方的认可，或未 能对患者和医务人员进行及时有效的培训教育，将对公司产品实现商业化并获得 经济效益造成不利影响。即使公司在研药物未来获准上市并取得市场认可，若出 现较公司在研药物更能为市场接受的新产品，或该等新产品更具成本效益优势， 则可能导致公司已上市产品滞销，从而对公司的业务、财务状况及经营业绩产生 重大不利影响。 五、发行人从化学制药企业向创新药企业业务转型的风险 公司很早就意识到中国传统药企的仿制药业务竞争日趋激烈，且已无法满足
四川百利天恒药业股份有限公司 招股说明书（注册稿） 日益增长的临床用药需求，主动求变实施战略转型，逐步将研发重点调整到具有 更高技术门槛的特殊制剂、儿童药等化学药领域以及具备全球竞争力的大分子创 新药领域。 但由于医药行业是技术、资金、人才密集型行业，新药研发难度较大、技术 要求高、周期长、资金需求大，同时公司目前现有的化药制剂和中成药业务，亦 需投入部分资金用于市场推广等销售活动，因此公司在向创新药企业转型过程中 可能面临资金不足、转型产品研发未达预期、产品未能成功上市或上市后无法获 得市场认可、公司基于对行业发展情况的判断而作出的业务布局与行业发展趋势 产生背离、国内创新生物药市场发生重大变化等转型风险。公司暂不能保证能够 始终有效应对已知和未知的风险和困难，并成功实现公司的转型目标，而这可能 对公司的业务、财务状况及经营业绩造成不利影响。 六、新冠肺炎疫情对公司研发及生产经营造成不利影响的风险 2020年，新冠肺炎疫情爆发，对全球范围内人类的日常生活、医院正常运营 等方面均产生了一定的负面影响。特别是Omicron成为主流毒株后，国内新冠肺 炎疫情呈现点多、面广和频发的特点。我国政府正在通过实施社交隔离、推动新 冠疫苗接种等措施积极应对新型冠状病毒肺炎疫情。由于部分地区的医院集中力 量应对新冠肺炎疫情，使得部分患者的就诊和治疗受到一定程度影响，因此可能 对公司部分产品的临床使用和市场推广工作造成不利影响。同时若国内疫情持续 蔓延，发行人临床试验可能面临患者招募困难、入组延迟、或已入组患者临床试 验脱落等风险，从而对发行人已开展和拟开展的临床试验造成不利影响。 七、财务报告审计基准日至招股说明书签署日之间的主要财务信 息和经营状况 (一)整体经营状况 财务报告审计基准日后，公司所处行业未发生重大不利变化，业务模式未发 生重大改变。公司经营模式、主要产品销售情况、主要原材料采购情况、主要客 户及供应商的情况、主要核心技术人员、税收政策、产业政策、发展战略、行业 市场环境以及其他可能影响投资者判断的重大事项均未发生重大不利变化，整体 经营情况良好。 1-1-14
四川百利天恒药业股份有限公司 招股说明书（注册稿） 1-1-14 日益增长的临床用药需求，主动求变实施战略转型，逐步将研发重点调整到具有 更高技术门槛的特殊制剂、儿童药等化学药领域以及具备全球竞争力的大分子创 新药领域。 但由于医药行业是技术、资金、人才密集型行业，新药研发难度较大、技术 要求高、周期长、资金需求大，同时公司目前现有的化药制剂和中成药业务，亦 需投入部分资金用于市场推广等销售活动，因此公司在向创新药企业转型过程中 可能面临资金不足、转型产品研发未达预期、产品未能成功上市或上市后无法获 得市场认可、公司基于对行业发展情况的判断而作出的业务布局与行业发展趋势 产生背离、国内创新生物药市场发生重大变化等转型风险。公司暂不能保证能够 始终有效应对已知和未知的风险和困难，并成功实现公司的转型目标，而这可能 对公司的业务、财务状况及经营业绩造成不利影响。 六、新冠肺炎疫情对公司研发及生产经营造成不利影响的风险 2020 年，新冠肺炎疫情爆发，对全球范围内人类的日常生活、医院正常运营 等方面均产生了一定的负面影响。特别是 Omicron 成为主流毒株后，国内新冠肺 炎疫情呈现点多、面广和频发的特点。我国政府正在通过实施社交隔离、推动新 冠疫苗接种等措施积极应对新型冠状病毒肺炎疫情。由于部分地区的医院集中力 量应对新冠肺炎疫情，使得部分患者的就诊和治疗受到一定程度影响，因此可能 对公司部分产品的临床使用和市场推广工作造成不利影响。同时若国内疫情持续 蔓延，发行人临床试验可能面临患者招募困难、入组延迟、或已入组患者临床试 验脱落等风险，从而对发行人已开展和拟开展的临床试验造成不利影响。 七、财务报告审计基准日至招股说明书签署日之间的主要财务信 息和经营状况 （一）整体经营状况 财务报告审计基准日后，公司所处行业未发生重大不利变化，业务模式未发 生重大改变。公司经营模式、主要产品销售情况、主要原材料采购情况、主要客 户及供应商的情况、主要核心技术人员、税收政策、产业政策、发展战略、行业 市场环境以及其他可能影响投资者判断的重大事项均未发生重大不利变化，整体 经营情况良好