第一节抗溃疡药（AntiulcerDrugs）布立马胺的构效分析-NHH咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子（分子数为40%),[1，4]互变异构体最少；而组胺的主要质点是[1，4]互变异构体（近80%），阳离子只占少部分（约3%）。两者占优势的质点各不相同
H N N H N H S N 咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子(分子数为 40%),[1，4]互变异构体最少；而组胺的主要 质点是[1，4]互变异构体（近80%），阳离子 只占少部分（约3%）。两者占优势的质点各 不相同 布立马胺的构效分析 第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
第一节抗溃疡药（AntiulcerDrugs）HNHCHHS布立马胺成为第一个投入临床使用的H,受体抗剂，但口服活性小，难以有效治疗消化道疾病。布立马胺唑环的碱性较强（pKa7.25），大于组胺咪唑环（pKa5.80），离子化倾向较大。如在侧链引入吸电子基，使咪唑环的pKa值接近于组胺，可与受体更好作用，增加拮抗活性。以电子等排体硫醚基团（-S-）代替咪唑环侧链的β位次甲基（-CH2-），得到硫代布立马胺（Thiaburimamide），其咪唑环的pKa为6.25措抗活性高于布立马胺
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs） 布立马胺成为第一个投入临床使用的H2受体拮抗剂，但口服 活性小，难以有效治疗消化道疾病。布立马胺脒唑环的碱性 较强（pKa 7.25），大于组胺咪唑环（pKa 5.80），离子化 倾向较大。如在侧链引入吸电子基，使咪唑环的pKa值接近于 组胺，可与受体更好作用，增加拮抗活性。以电子等排体硫 醚基团（-S-）代替咪唑环侧链的β位次甲基（-CH2-），得到 硫代布立马胺（Thiaburimamide），其咪唑环的pKa为6.25， 拮抗活性高于布立马胺 S H N HN N NHCH3 S
第一节抗溃疡药（AntiulcerDrugs）进一步研究方向研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要是与组胺相同的[1，4]互变异构体，则拮抗作用可能增强。明确了进一步研究的方向是通过R基的变化，增加[141互变异构体的量
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs） 研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要是与组胺相 同的[1，4]互变异构体，则拮抗作用可能增强。明 确了进一步研究的方向是通过Ｒ基的变化，增加[1， 4]互变异构体的量
第一节抗溃疡药（AntiulcerDrugs）工CH3SZHCH3将Burimamide侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5位接上供电子的甲基，得到甲硫咪特（Metiamide）生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势。体外试验，抗活性比Burimamide强8-9倍；体内试验对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍。活性强度和安全性都达到临床试用的要求
CH3 CH3 S H N H N S N H N 第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs） 将Burimamide侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫 原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5 位接上供电 子的甲基，得到甲硫咪特（Metiamide）。 生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势。 体外试验，拮抗活性比Burimamide强8-9倍；体内试验， 对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强 5倍。 活性强度和安全性都达到临床试用的要求
第一节抗溃疡药（AntiulcerDrugs）甲硫咪特被枪毙在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。“我们接到公司的电话，说甲硫咪豚遭到禁用，之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs） 甲硫咪特被枪毙 在初步的临床研究中，观察到肾损伤 和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。 “我们接到公司的电话， 说甲硫咪脲遭到禁用。 之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人 会跳河，每个人都沮丧得不得了