核糖的改造 尿嘧啶核苷和胞嘧啶核苷的2’位以氟或甲烯基取代的类似 物如10,11,12对多种DNA病毒有强效但细胞毒性大 H2 HN HO X=H, F, Cl, Br, L, CH3 HOO C2H5, CH=CH2 CH=CHBr OH CH OH CH 12 将3′-羟基改为氟原子取代,细胞毒性也下降,活性下降
核糖的改造 尿嘧啶核苷和胞嘧啶核苷的2’位以氟或甲烯基取代的类似 物如10，11，12对多种DNA病毒有强效 但细胞毒性大。 O OH N HN O NH2 X HO F O OH N HN O O X HO CH2 O OH N HN O X HO CH2 NH2 10 X= H, F, Cl, Br, I,CH3 C2H5 , CH=CH2 CH=CHBr 11 12 将3’-羟基改为氟原子取代，细胞毒性也下降，活性下降
核糖被其他环状基团取代如13和14活性高而无明显毒性,改变氧位置得 异核苷15,稳定性好,对HSV活性髙。 HN N X= CL, Br, I Ho-o O、厂OH O、厂OH OH
核糖被其他环状基团取代如13和14活性高而无明显毒性，改变氧位置得 异核苷15，稳定性好，对HSV活性高。 O O HN N O Br O OH O O HN N O O OH X O HN N O O Br OH HO 13 X= Cl, Br, I 14 15
2、嘌呤类 阿糖腺苷(16)从链霉菌的培养液中提取,对HV和VzV等有明显活 性,但水溶性小,使用不便,合成其磷酸酯-单磷酸阿糖腺苷(17)在水中 溶解度天,可供静脉或肌肉注射 2N H o、HNN 之 16R=H 17R P(OH)2 腺苷类药物在体内易被脱氨酶转化成脱氨化合物而失活,经研究发现核 糖的2和3羟基并非必需,进而合成了一系列开环核苷衍生物如阿昔洛韦 (18)更昔洛韦(19)和喷昔洛韦(20) 阿昔洛韦是开环的鸟苷类似物,对HsV的毒性比对宿主细胞的毒性强 300-3000倍,其抗病毒活性比阿糖腺苷强160倍
2、嘌呤类 阿糖腺苷（16）从链霉菌的培养液中提取，对HSV和VZV等有明显活 性，但水溶性小，使用不便，合成其磷酸酯-单磷酸阿糖腺苷(17)在水中 溶解度大，可供静脉或肌肉注射 O N N N N NH2 RO HO OH P(OH)2 O N N HN N HO O H2N O N N HN H2N N O O HO OH N N HN H2N N O HO OH 16 R=H H 17 R= 18 H 19 20 腺苷类药物在体内易被脱氨酶转化成脱氨化合物而失活，经研究发现核 糖的2和3羟基并非必需，进而合成了一系列开环核苷衍生物如阿昔洛韦 （18）更昔洛韦（19）和喷昔洛韦（20）。 阿昔洛韦是开环的鸟苷类似物，对HSV的毒性比对宿主细胞的毒性强 300-3000倍，其抗病毒活性比阿糖腺苷强160倍
阿昔洛韦仅在感染病毒的细胞中被病毒的胸苷激酶 (TK)磷酸化转成三磷酸核苷,才能产生其干扰病毒DNA 的合成作用,是一个对疱疹病毒有高度选择性的抗病毒药 物,毒性低。 1981年上市,在60多个国家销售,有6种制剂,是销 售量最大的抗病毒药物。但水溶性差,口服吸收少,抗病 毒谱窄。 为了提高生物利用度,研究毎发前药)伐昔洛韦 (21)、缬更昔洛韦(22)和泛昔洛韦(23)
阿昔洛韦仅在感染病毒的细胞中被病毒的胸苷激酶 （TK）磷酸化转成三磷酸核苷，才能产生其干扰病毒DNA 的合成作用，是一个对疱疹病毒有高度选择性的抗病毒药 物，毒性低。 1981年上市，在60多个国家销售，有6种制剂，是销 售量最大的抗病毒药物。但水溶性差，口服吸收少，抗病 毒谱窄。 为了提高生物利用度，研究开发前药，伐昔洛韦 （21） 、缬更昔洛韦（22）和泛昔洛韦（23）
伐昔洛韦(21) 阿昔洛韦的L缬氨酸酯,水溶性是阿昔洛韦的60倍,口服吸 收迅速,生物利用度是阿昔洛韦的3倍。 +(CH3)2CHCHCOOH DCC H- OCH- CH. OH NHOCOCH2 Ph CH, OCH, CH,O-CCHCH(CH3) Pd/c CH2OCH2CH2O--C-CH-CH(CH)
伐昔洛韦（21） 阿昔洛韦的L-缬氨酸酯，水溶性是阿昔洛韦的60倍，口服吸 收迅速，生物利用度是阿昔洛韦的3倍。 N N HN N O H2N CH2OCH2CH2OH (CH3 )2CHCHCOOH NHOCOCH2Ph DCC N N HN N O H2N CH2OCH2CH2O CCHCH(CH3 )2 ONHOCOCH2Ph + Pd/C N N HN N O H2N CH2OCH2CH2O C O CH NH2CH(CH3 )2 21