基因型与表型的关系 CCATTGAC GGTAACTG CCATtgAC .. GGTAACTG. 野生型纯合子 快代谢型 (EM) CCATTGAC GGTAACTG wt/mut CCGTTGAC 突变型杂合子 ..GGCAACTG 中间代谢型 (IM) CCGTTGAC GGCAACTG mut/mut ..CCGTTGAC. 突变纯合子 E.GGCAACTG. 慢代谢型 (PM)
基因型与表型的关系 快代谢型 （EM） 中间代谢型 （IM） 慢代谢型 （PM） 突变型杂合子 2017-12-3 •16
不同基因型个体的用药临床表现 最小毒性浓度 ooo 长县榻目 最低有效浓度 8oo88 慢代谢者正常代谢者超快代谢者 药物代谢酶基因型
不同基因型个体的用药临床表现 正常 超 2017-12-3 •17
起源与发展 早在19世纪后半叶,研究发现许多药物进入体内 后需经过生物转化再排出体外 上个世纪50年代起,遗传药理学这一学科逐渐兴 起并被广泛接受。 1956年,葡萄糖-δ-磷酸脱氢酶缺陷与红细胞溶血 1960年,异烟肼乙酰化代谢的遗传快慢分型 >1979年,每1000个碱基中就有1个变异出现 80年代后期,CYP2D6基因多态性可导致病人对药物 的代谢呈现快代谢和慢代谢 >90年代起,药物基因组学兴起开始取代遗传药理学
二、起源与发展 § 早在19世纪后半叶，研究发现许多药物进入体内 后需经过生物转化再排出体外。 § 上个世纪50年代起，遗传药理学这一学科逐渐兴 起并被广泛接受。 Ø 1956年，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷与红细胞溶血 Ø 1960年，异烟肼乙酰化代谢的遗传快慢分型 Ø 1979年，每1000个碱基中就有1个变异出现 Ø 80年代后期，CYP2D6基因多态性可导致病人对药物 的代谢呈现快代谢和慢代谢 Ø 90年代起，药物基因组学兴起开始取代遗传药理学
年代 人物 里程碑事件 510BC Pythagoras 认识到食蚕豆的危险,后来阐明是由于G6PD的缺乏 1866 Mendel 建立遗传定律 1906 Garrod 出版了“先天性代谢紊乱” 1932 Snyder 明确苯硫脲味盲为常染色体隐性遗传 1956 Carson 发现G6PD的缺陷 Motulsky 提出代谢的遗传缺陷可以解释药物反应的个体化差异 1957 Kalow& Genest描述了血浆胆碱脂酶缺乏现象 1957 Vogel 首次应用“遗传药理学”这一术语 1960 Price evans 明确了乙酰化多态性的的存在 1962 Kalow 发表了“遗传药理学一遗传和药物效应”一文 Mahgoub 197779 发现了异喹胍羟化酶和司巴丁氧化酶的多态现象 Eichelbaum 1988 gonzale 发现了异喹胍羟化酶的基因缺陷,后来确定了CYP2D6 1988-2000 Various 确定了I相和Ⅱ相代谢酶,以及后来的转运体的多态性 Public-private 2000 完成人类基因组草图 partnership The International SNP 2000 完成了包含142万SNPs的人类基因组序列的鉴定 Map working group
年代 人物 里程碑事件 510B.C Pythagoras 认识到食蚕豆的危险，后来阐明是由于G6PD的缺乏 1866 Mendel 建立遗传定律 1906 Garrod 出版了“先天性代谢紊乱” 1932 Snyder 明确苯硫脲味盲为常染色体隐性遗传 1956 Carson 发现G6PD的缺陷 1957 Motulsky 提出代谢的遗传缺陷可以解释药物反应的个体化差异 1957 Kalow & Genest 描述了血浆胆碱脂酶缺乏现象 1957 Vogel 首次应用“遗传药理学”这一术语 1960 Price Evans 明确了乙酰化多态性的的存在 1962 Kalow 发表了“遗传药理学－遗传和药物效应”一文 1977/79 Mahgoub& Eichelbaum 发现了异喹胍羟化酶和司巴丁氧化酶的多态现象 1988 Gonzalez 发现了异喹胍羟化酶的基因缺陷，后来确定了CYP2D6 1988–2000 Various 确定了I相和II相代谢酶，以及后来的转运体的多态性 2000 Public-private partnership 完成人类基因组草图 2000 The International SNP Map Working Group 完成了包含142万SNPs的人类基因组序列的鉴定
药物基因组学的发展 人类基因组计划( Human genome project,HP) >随着人类基因组( Human Genome Project,HGP)计 划的开展,人类基因组序列草图在2001年绘制完成, 为人们更好地了解自我和疾病诊断治疗向前迈进 大步。 在2004年,国际人类基因组联合会宣布了人类基因组 的精确序列,碱基对错误率不超过十万分之一,编码 DNA的数量也从原先的3~4万个降至2~25万个。 这一研究成果也为疾病诊断、合理用药和新药研发打 下了坚实的基础 O疾病基因组学,蛋白质组学,药物基因组学
药物基因组学的发展 § 人类基因组计划 (Human genome project, HGP) Ø 随着人类基因组（Human Genome Project, HGP）计 划的开展，人类基因组序列草图在2001年绘制完成， 为人们更好地了解自我和疾病诊断治疗向前迈进了一 大步。 Ø 在2004年，国际人类基因组联合会宣布了人类基因组 的精确序列，碱基对错误率不超过十万分之一，编码 DNA的数量也从原先的3～4万个降至2～2.5万个。 Ø 这一研究成果也为疾病诊断、合理用药和新药研发打 下了坚实的基础。 ¡疾病基因组学，蛋白质组学，药物基因组学