药物毒理学的基本原理 药物毒理学是在解剖学、遗传学、动物学、病理学、分子生物学 统计学等学科基础上发展起来的应用学科。自20世纪90年代兴起后， 就一直受到人们的重视，特别是在新药的研究开发和注册管理中发挥 着重要的作用。药物毒理学通过对药物的一般毒性、特殊毒性以及对 靶器官毒性作用及制研究，为正确评价药物的安全性、危性提供了科 学依据，并对临床安全用药提供指导。 第一节概述 一、药物毒理学的定义 药物毒理学(drug toxicology)是研究药在一定条件下对生物体 的损害作用，并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及对靶器官毒 性作用机制进行研究的一门科学。药物毒理学研究的毒性数据是评价 药物安全性的唯一依据。同时也是新药评审的重点内容之一。从生物 学的观点看，一种药物的毒性是由许多可变因素决定的，并受到多种 因素的影响，如药物的理化性质、吸收途径、进入生物体内的转运、 转化过程及所产生的毒性反应是否可逆等。此外，毒性反应并不限于 一般的反应，在剂量足够大时几乎所有的药物都产生特殊类型的毒性。 例如损害某一特殊器官，或某一特殊的酶活性受到影响而引起中毒症 状。药物毒理学与药理学区别在于药物毒理学研究药物的毒性，探讨 药物对人的危害及防止发生危害的安全剂量。而药理学研究药物在预 防、治疗或诊断疾病中的作用及其有效剂量。药物毒理学与药理学是 一个问题的两个方面，为了达到既不妨碍任何有发展前景的药物进入 市场，又能使药物的毒副作用降至最低限度这一最终目标，药物毒理 学经历过从体内到体外，从一般常规到标准规范，从盲目测试到科学 选择，从病理观察到机制的研究过程以及从被动参与到主动指导，从 群体评价到个体预测的发展道路。因此，未来的药物毒理学将更为容 观科学，能更好地为新药的研究开发服务。 二、药物毒理学研究目的和意义
药物毒理学的基本原理 药物毒理学是在解剖学、遗传学、动物学、病理学、分子生物学、 统计学等学科基础上发展起来的应用学科。自 20 世纪 90 年代兴起后， 就一直受到人们的重视，特别是在新药的研究开发和注册管理中发挥 着重要的作用。药物毒理学通过对药物的一般毒性、特殊毒性以及对 靶器官毒性作用及制研究，为正确评价药物的安全性、危性提供了科 学依据，并对临床安全用药提供指导。 第一节 概述 一、药物毒理学的定义 药物毒理学（drug toxicology）是研究药在一定条件下对生物体 的损害作用，并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及对靶器官毒 性作用机制进行研究的一门科学。药物毒理学研究的毒性数据是评价 药物安全性的唯一依据。同时也是新药评审的重点内容之一。从生物 学的观点看，一种药物的毒性是由许多可变因素决定的，并受到多种 因素的影响，如药物的理化性质、吸收途径、进入生物体内的转运、 转化过程及所产生的毒性反应是否可逆等。此外，毒性反应并不限于 一般的反应，在剂量足够大时几乎所有的药物都产生特殊类型的毒性。 例如损害某一特殊器官，或某一特殊的酶活性受到影响而引起中毒症 状。药物毒理学与药理学区别在于药物毒理学研究药物的毒性，探讨 药物对人的危害及防止发生危害的安全剂量。而药理学研究药物在预 防、治疗或诊断疾病中的作用及其有效剂量。药物毒理学与药理学是 一个问题的两个方面，为了达到既不妨碍任何有发展前景的药物进入 市场，又能使药物的毒副作用降至最低限度这一最终目标，药物毒理 学经历过从体内到体外，从一般常规到标准规范，从盲目测试到科学 选择，从病理观察到机制的研究过程以及从被动参与到主动指导，从 群体评价到个体预测的发展道路。因此，未来的药物毒理学将更为客 观科学，能更好地为新药的研究开发服务。 二、药物毒理学研究目的和意义
药物的治疗作用与毒性作用是对立统一的矛盾体，药物毒理学是 药理学的延伸和深入，辩证地理解这一矛盾关系，从而合应用治疗药 物并不断发现新的药物，这一点在人类早期的医药书籍就有明确的体 现。中国古代流传着神农尝百草，一日遇七十毒的说法，尝百草的目 的是为了发现治病救人的良药，而这一过程往往又与毒物的发现是平 行的。由此可以略见人类早期对药物与毒物这一辩证关系的理解，这 些早期发现的毒素(toxi)包括有毒的植物，如毒草、毒芹等；动物 性毒素(zoo toxin),如蛇毒、蝎毒、蜂毒等；矿物性毒物，如砷、 铅等。人们一方面努力发掘这些物质的治疗作用，另一方面也在不断 地努力去发现、发展预防和解毒的方法，因此推动了医药科学的发展。 后药物作用具有两重性，一方面可以给人们带来福音，造福于人 类；另一方面或多或少会对用药的人产生一定的有害作用(harmful effect)。16世纪瑞士毒理学家Paracelus(约1493~1541)的那句 名言：“What is there that is not poison？All things are poison and nothing is without poison,Solely the dose determines that is not a poison'”。提示药物在临床上表现的是治疗作用还是毒性作用往往由剂 量决定。药物毒理学研究可帮助我们发现受试药物的毒副作用及毒性 剂量，以评价新药的开发价值，为进一步毒性研究和（或）临床研究 剂量设计提供依据。另一方面有助于临床医生合理用药。众所周知只 有安全的医生而从来就没有安全的药物，而这种安全的医生来源于对 药物毒理学知识的详尽了解。 药物毒理学的研究可明确药物毒性作用的靶组织或靶器官(target organ)，进而确定药物毒性作用的机制。因为药物并不是对有组织 或器官都具有同等强度的作用尽管原因不明，但靶器官的确定往往有 助于分析药物毒性作用机制。毒性机制的研究是药物毒理学研究的中 心环节，它既对己发现的毒性作用的性质加以认识，同时也可指导进 步的毒性研究工作，为临床安全用药提供一定的安全保证。 药物毒理学利于了解药物毒性作用的可变性。有些药物在治疗剂 量下，其毒性作用会伴随治疗作用同时出现，另一些药物则可能由于
药物的治疗作用与毒性作用是对立统一的矛盾体，药物毒理学是 药理学的延伸和深入，辩证地理解这一矛盾关系，从而合应用治疗药 物并不断发现新的药物，这一点在人类早期的医药书籍就有明确的体 现。中国古代流传着神农尝百草，一日遇七十毒的说法，尝百草的目 的是为了发现治病救人的良药，而这一过程往往又与毒物的发现是平 行的。由此可以略见人类早期对药物与毒物这一辩证关系的理解，这 些早期发现的毒素（toxin）包括有毒的植物，如毒草、毒芹等；动物 性毒素（zoo toxin），如蛇毒、蝎毒、蜂毒等；矿物性毒物，如砷、 铅等。人们一方面努力发掘这些物质的治疗作用，另一方面也在不断 地努力去发现、发展预防和解毒的方法，因此推动了医药科学的发展。 后药物作用具有两重性，一方面可以给人们带来福音，造福于人 类；另一方面或多或少会对用药的人产生一定的有害作用（harmful effect）。16 世纪瑞士毒理学家 Paracelus（约 1493～1541）的那句 名言：“What is there that is not poison？All things are poison and nothing is without poison，Solely the dose determines that is not a poison”。提示药物在临床上表现的是治疗作用还是毒性作用往往由剂 量决定。药物毒理学研究可帮助我们发现受试药物的毒副作用及毒性 剂量，以评价新药的开发价值，为进一步毒性研究和（或）临床研究 剂量设计提供依据。另一方面有助于临床医生合理用药。众所周知只 有安全的医生而从来就没有安全的药物，而这种安全的医生来源于对 药物毒理学知识的详尽了解。 药物毒理学的研究可明确药物毒性作用的靶组织或靶器官（target organ ），进而确定药物毒性作用的机制。因为药物并不是对有组织 或器官都具有同等强度的作用尽管原因不明，但靶器官的确定往往有 助于分析药物毒性作用机制。毒性机制的研究是药物毒理学研究的中 心环节，它既对已发现的毒性作用的性质加以认识，同时也可指导进 一步的毒性研究工作，为临床安全用药提供一定的安全保证。 药物毒理学利于了解药物毒性作用的可变性。有些药物在治疗剂 量下，其毒性作用会伴随治疗作用同时出现，另一些药物则可能由于
误用、滥用或故意超剂量使用（如自杀）而产生某些毒性作用。药物 的毒是否可逆，在停药或采取某些治疗后被毒性作用所损害的正常生 理功能是否可以恢复是至关重要的问题之一，在新药的研究开发中也 是决定药物命运的重要依据之一。药物毒性的可逆性问题近年来也引 起了药物研究人员的日益重视。 药物毒理学也研究解毒药及药物中毒后的解救措施。这是药物毒 理学研究中最为古老的问题，但随着科学的发展，也被赋予了新的意 义。此项目的是基于前述的毒性作用及其机制，同时也有赖于现代医 药学知识的综合应用，是现代药物毒理学研究中的一个较高层次的研 究领域。 由于药物毒理学在上述几个方面研究的深入，也可以补充或更新 遗传学、分子生物学领域的知识。例如，由于药物对基因的毒性作用 导致出现染色体核型改变或基因重排，由此带来细胞分化上的变异 (致癌或组织、胚胎发育的异常（致畸）。对其中因果关系的研究无 疑将丰富分子生物学、遗传学的知识。 药物毒理学研究利于开发新药。很明显，随着对药物毒性作用的 深入了解，从药物毒理学研究中很有可能“偶然”发现新的治疗药物， 例如氯丙嗪、青霉素等的发现此外，通过新药临床前毒理研究，对毒 性作强、毒性症状发展迅速、安全范围小的药物，为临床研究中的解 毒措施提供参考依据。 药物的毒性研究与安全性评价在新药的开发研制阶段尤为重要， 一个药物的开发往往要花费大量的资金，尽可能早地发现毒性作用可 以提高新药研究的效率，节省研究开发成本，缩短高效低毒新品种的 研制周期。从药物经济学角度可发现药物毒理学研究的意义至关重要。 三、药物毒理学研究任务 药物毒理学担负着对己上市药物和新药对健康影响的安全评价， 探讨药物对靶器官的毒性作用机制和对人的危害及防止发生危害安全 剂量。没有这门科学，人们就无法去认识对人类健康具有潜在危险的 药物。例如长期服用吗啡后能引起成瘾性中毒，孕妇服用反应停后引
误用、滥用或故意超剂量使用（如自杀）而产生某些毒性作用。药物 的毒是否可逆，在停药或采取某些治疗后被毒性作用所损害的正常生 理功能是否可以恢复是至关重要的问题之一，在新药的研究开发中也 是决定药物命运的重要依据之一。药物毒性的可逆性问题近年来也引 起了药物研究人员的日益重视。 药物毒理学也研究解毒药及药物中毒后的解救措施。这是药物毒 理学研究中最为古老的问题，但随着科学的发展，也被赋予了新的意 义。此项目的是基于前述的毒性作用及其机制，同时也有赖于现代医 药学知识的综合应用，是现代药物毒理学研究中的一个较高层次的研 究领域。 由于药物毒理学在上述几个方面研究的深入，也可以补充或更新 遗传学、分子生物学领域的知识。例如，由于药物对基因的毒性作用 导致出现染色体核型改变或基因重排，由此带来细胞分化上的变异 （致癌或组织、胚胎发育的异常（致畸）。对其中因果关系的研究无 疑将丰富分子生物学、遗传学的知识。 药物毒理学研究利于开发新药。很明显，随着对药物毒性作用的 深入了解，从药物毒理学研究中很有可能“偶然”发现新的治疗药物， 例如氯丙嗪、青霉素等的发现此外，通过新药临床前毒理研究，对毒 性作强、毒性症状发展迅速、安全范围小的药物，为临床研究中的解 毒措施提供参考依据。 药物的毒性研究与安全性评价在新药的开发研制阶段尤为重要， 一个药物的开发往往要花费大量的资金，尽可能早地发现毒性作用可 以提高新药研究的效率，节省研究开发成本，缩短高效低毒新品种的 研制周期。从药物经济学角度可发现药物毒理学研究的意义至关重要。 三、药物毒理学研究任务 药物毒理学担负着对已上市药物和新药对健康影响的安全评价， 探讨药物对靶器官的毒性作用机制和对人的危害及防止发生危害安全 剂量。没有这门科学，人们就无法去认识对人类健康具有潜在危险的 药物。例如长期服用吗啡后能引起成瘾性中毒，孕妇服用反应停后引
起致畸，环磷酰胺既致突变作用又有致癌作用等。又如一种名为羟胺 硫蒽酮(hycanthone)的药物，可用于治疗曼氏血吸虫病，从20世纪 60年代开始，在非洲和巴西等国曾广泛使用，直到1977年以后用 Ames方法检测发现羟胺硫蒽酮有极强的诱变性和致畸作用，而被禁 止使用。特别是新药不断问世的今天，如果没有药物毒理学这门科学 对药物毒性进行全面深入的研究，新药无法研制成功并得以泛应用。 因此，药物毒理学对药物毒性的研，无论过去、现在和将来对人类的 健康都将起到重要的作用。 四、药物毒理学研究内容 (1)药物对靶器官毒性作用机制的研究包括药物对肝脏、肾脏、 神经系统血管系统、内分泌系统、呼吸系统和消化系统的毒性作用及 机制研究等。 (2)对药物进行一般毒性作用的研究包括单次给药毒性试验、重 复给药毒性试验和局部毒性试验 (3)对药物进行特殊毒性研究包括生殖毒性试验（一般生殖试验、 致畸试验和围生期试验)、遗传毒性试验（致突变试验）致癌试验、 药物依赖性试验及毒性试验中的病理学检查。 药物毒理学研究的最终目的是研究药物对机体的损害作用（毒性 作用)及其机制但在人体的研究实际上难以实现。因此，药物毒理学 主要是借助于对动物的毒性试验，再外推到人。由于动物，特别是哺 乳动物和人体在解剖、生理和生化代谢过程方面有很多相似之处，这 就是利用动物试验的结果，可以作为外推到人的基础。 五、药物毒理学研究方法 以动物试验为主，也可用体内试验(in vivo test)和体外试验(in vitro test)。 1.体内试验 也称为整体动物试验。严格控制实验条件，使物接受药物，然后 观察药物引起的各种功能或形态的变化。实验多采用哺乳动物例如， 大鼠、小鼠、豚鼠、家兔仓鼠(hamster)、狗和猴等。检测药物的
起致畸，环磷酰胺既致突变作用又有致癌作用等。又如一种名为羟胺 硫蒽酮（hycanthone）的药物，可用于治疗曼氏血吸虫病，从 20 世纪 60 年代开始，在非洲和巴西等国曾广泛使用，直到 1977 年以后用 Ames 方法检测发现羟胺硫蒽酮有极强的诱变性和致畸作用，而被禁 止使用。特别是新药不断问世的今天，如果没有药物毒理学这门科学 对药物毒性进行全面深入的研究，新药无法研制成功并得以泛应用。 因此，药物毒理学对药物毒性的研，无论过去、现在和将来对人类的 健康都将起到重要的作用。 四、药物毒理学研究内容 （1）药物对靶器官毒性作用机制的研究包括药物对肝脏、肾脏、 神经系统血管系统、内分泌系统、呼吸系统和消化系统的毒性作用及 机制研究等。 （2）对药物进行一般毒性作用的研究包括单次给药毒性试验、重 复给药毒性试验和局部毒性试验。 （3）对药物进行特殊毒性研究包括生殖毒性试验（一般生殖试验、 致畸试验和围生期试验）、遗传毒性试验（致突变试验）致癌试验、 药物依赖性试验及毒性试验中的病理学检查。 药物毒理学研究的最终目的是研究药物对机体的损害作用（毒性 作用）及其机制但在人体的研究实际上难以实现。因此，药物毒理学 主要是借助于对动物的毒性试验，再外推到人。由于动物，特别是哺 乳动物和人体在解剖、生理和生化代谢过程方面有很多相似之处，这 就是利用动物试验的结果，可以作为外推到人的基础。 五、药物毒理学研究方法 以动物试验为主，也可用体内试验（in vivo test）和体外试验（in vitro test）。 1．体内试验 也称为整体动物试验。严格控制实验条件，使物接受药物，然后 观察药物引起的各种功能或形态的变化。实验多采用哺乳动物例如， 大鼠、小鼠、豚鼠、家兔仓鼠（hamster）、狗和猴等。检测药物的
一般性，多在整体动物中进行，例如单次给药毒性试验，重复给药毒 性试验，局部毒性试验，致癌试验等。哺乳动物体内试验是药物毒理 学的基本研究方法。 2.体外试验 利用游离器官，培养的细胞或细胞器进行药物毒理学研究，多用 于药物对机体急性毒性作用的初步筛检以及作用机制和代谢转化过程 的研究。 (1)游离器官利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经某一 离体的脏器（肝脏、肾脏、肺、脑等），借此可使离体脏器在一定时 间内保持存活状态，与药物接触，观察药物在该脏器出现的有害作用 以及药物在该脏器中的代谢情况。 (2)细胞利用从动物脏器新分离的细胞（原代细胞，primary cel)或经传代培养的细胞如细胞株(cell strain)及细胞系(cell line) 进行药物的毒性研究。 (3)细胞器(organelle)将细胞制作匀浆，进一步离心分离成为 不同的细胞或组分，例如线粒体、微核体、细胞核等，用于试验研究。 (4)体内试验和体外试验各有其优点和局限性，应主要根据试验 的目的和要求采用最适当的方法进行，并且互相验证。 六、毒理学的分支学科及相关学科 对于毒理学分支学科的划分，与编者对毒理学内涵的理解及各分 支学科所侧重的方面有关，但目前分为三类。 (1)按研究对象分类：药物毒理学、工业毒理学、化学品毒理学 军事毒理学、农药毒理学、法医毒理学、动物毒理学、环境毒理学、 管理毒理学等。 (2)按研究的学科分类：生化毒理学、细胞毒理学、分子毒理学、 遗传毒理学、免疫毒理学、临床毒理学等。 (3)按研究的靶器官与组织分类：心脏毒理学、肝脏毒理学、肾 脏毒理学、血液系统毒理学、内分泌系统毒理学、皮肤毒理学等。致 突变、致畸、致癌作用以及毒理学方法也属毒理学的分支。总之，毒
一般性，多在整体动物中进行，例如单次给药毒性试验，重复给药毒 性试验，局部毒性试验，致癌试验等。哺乳动物体内试验是药物毒理 学的基本研究方法。 2．体外试验 利用游离器官，培养的细胞或细胞器进行药物毒理学研究，多用 于药物对机体急性毒性作用的初步筛检以及作用机制和代谢转化过程 的研究。 （1）游离器官利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经某一 离体的脏器（肝脏、肾脏、肺、脑等），借此可使离体脏器在一定时 间内保持存活状态，与药物接触，观察药物在该脏器出现的有害作用 以及药物在该脏器中的代谢情况。 （2）细胞利用从动物脏器新分离的细胞（原代细胞，prim ary cell）或经传代培养的细胞如细胞株（cell strain）及细胞系（cell line） 进行药物的毒性研究。 （3）细胞器（organelle）将细胞制作匀浆，进一步离心分离成为 不同的细胞或组分，例如线粒体、微核体、细胞核等，用于试验研究。 （4）体内试验和体外试验各有其优点和局限性，应主要根据试验 的目的和要求采用最适当的方法进行，并且互相验证。 六、毒理学的分支学科及相关学科 对于毒理学分支学科的划分，与编者对毒理学内涵的理解及各分 支学科所侧重的方面有关，但目前分为三类。 （1）按研究对象分类：药物毒理学、工业毒理学、化学品毒理学、 军事毒理学、农药毒理学、法医毒理学、动物毒理学、环境毒理学、 管理毒理学等。 （2）按研究的学科分类：生化毒理学、细胞毒理学、分子毒理学、 遗传毒理学、免疫毒理学、临床毒理学等。 （3）按研究的靶器官与组织分类：心脏毒理学、肝脏毒理学、肾 脏毒理学、血液系统毒理学、内分泌系统毒理学、皮肤毒理学等。致 突变、致畸、致癌作用以及毒理学方法也属毒理学的分支。总之，毒