理学的分类可按不同目的与需要而有所不同，药物毒理学就是根据毒 理学的发展与需要而独立出来的学科。 药物毒理学与生物学的其他学科也有着千丝万缕的联系。药物毒 理学本身是一个多学科交叉的学科，必须借助各相关学科的技术开展 自身的工作。例如大部分药物的毒性试验是在动物体内进行的，所以 在药物毒理学研究团队中除有药理、生理学工作者外，动物学研究人 员亦起着关键作用。为了评价药物对生殖、胚胎发育、胎儿、新生儿 的影响，药物毒理学必须植根于组织胚胎学、遗传学及生物学之中； 为了对药物的毒性作用机制做出正确的判断，药物毒理学工作者就必 须借助于细胞生物学、分子生物学的许多知识和技术；同时，受过良 好练的病理学家可以提供药物的靶器官效应的最终测定结果。随着人 们对药物的吸收、分布、生物转化及排泄与毒性作用之间关系的深入 了解，使药代动力学成为药物安性评价不可缺少的组成部分，形成了 药物的毒代动力学(toxicokinetics)这一新兴科，从另一角度看，毒 理学研究内容也构成了上述各学科研究的必然组成部分。 七、药物毒理学发展简史 任何一门科学都是劳动人民在生产实践中不断总结发展起来的。 人们通过实践使它不断得到充实，提高和完善，最后才成为一门学科 药物毒理学当然也不例外，它的发展也正在经历不断地充实、提高和 不断完善的各个阶段。 原始社会，人们通过狩猎，捕捞和采集获得食物。在食用过程中 偶然地发现某些植物、动物的药性或毒性，引起呕吐或腹泻等，所以 中国古代称“食药同源”。以后逐渐懂得利用有毒物质（如箭毒、乌头） 作为狩猎的工具和武器。 人类社会不断发展前进，到了农业时代民多粒食，遇毒则渐少， 尝草木治病的知识渐增，寻草木治病者多，千中得一，积少成多，代 代相传，“本草”而生。草木多毒，故传说“神农尝百草，一日遇七十 毒”，得而解之。人类在生产劳动中为了生存和疾病作斗争，从自然 界选择了治病的药物
理学的分类可按不同目的与需要而有所不同，药物毒理学就是根据毒 理学的发展与需要而独立出来的学科。 药物毒理学与生物学的其他学科也有着千丝万缕的联系。药物毒 理学本身是一个多学科交叉的学科，必须借助各相关学科的技术开展 自身的工作。例如大部分药物的毒性试验是在动物体内进行的，所以 在药物毒理学研究团队中除有药理、生理学工作者外，动物学研究人 员亦起着关键作用。为了评价药物对生殖、胚胎发育、胎儿、新生儿 的影响，药物毒理学必须植根于组织胚胎学、遗传学及生物学之中； 为了对药物的毒性作用机制做出正确的判断，药物毒理学工作者就必 须借助于细胞生物学、分子生物学的许多知识和技术；同时，受过良 好练的病理学家可以提供药物的靶器官效应的最终测定结果。随着人 们对药物的吸收、分布、生物转化及排泄与毒性作用之间关系的深入 了解，使药代动力学成为药物安性评价不可缺少的组成部分，形成了 药物的毒代动力学（toxicokinetics）这一新兴科，从另一角度看，毒 理学研究内容也构成了上述各学科研究的必然组成部分。 七、药物毒理学发展简史 任何一门科学都是劳动人民在生产实践中不断总结发展起来的。 人们通过实践使它不断得到充实，提高和完善，最后才成为一门学科。 药物毒理学当然也不例外，它的发展也正在经历不断地充实、提高和 不断完善的各个阶段。 原始社会，人们通过狩猎，捕捞和采集获得食物。在食用过程中 偶然地发现某些植物、动物的药性或毒性，引起呕吐或腹泻等，所以 中国古代称“食药同源”。以后逐渐懂得利用有毒物质（如箭毒、乌头） 作为狩猎的工具和武器。 人类社会不断发展前进，到了农业时代民多粒食，遇毒则渐少， 尝草木治病的知识渐增，寻草木治病者多，千中得一，积少成多，代 代相传，“本草”而生。草木多毒，故传说“神农尝百草，一日遇七十 毒”，得而解之。人类在生产劳动中为了生存和疾病作斗争，从自然 界选择了治病的药物
我国的药物毒理学有文字记载的，如果追根求源，也可以追溯到 古代中国医书如隋、唐、宋、元、明、清各代名医所做的有毒物（铅 汞、一氧化碳等)中毒的描述毒药这一词不断出现在古籍书中，如 《周礼天宫》中出现“几疗疡以五毒攻之”，《黄帝内经·素问》“异法 方宜论”中提到治病方法有毒药、九针等。到汉代《神农本草经》， 收载有365种药物，按毒性分上、中下三品，上品120种，无毒，久 服不伤人：中品120种，有毒无毒斟酌的为宜；下品15种，多毒不可久 服。其中确有不少毒性较大的矿物药和植物药如雄黄、雌黄等砷化物 铅丹，铅盐和半夏等。明代李时珍在《本草纲目》（公元1590年） 中对许多毒物均有载，并对生产中接触铅的危害性做了详细描述：“铅 生山穴石间其气毒人，若数月不出，则皮肤痿黄，腹胀不能食， 多致病而死”。由此可知，直到明朝人们要得到治疗疾病的一种药物 基本都是靠人体尝试这一主要途径取得的。这是因为当时的实验医学 还没有兴起，医药知识只能在人体上直接观察得到，这种完全凭经验 观察的方法也就不可能没有它的局限性。 国外从古希腊的医药神Asklepios时代到20个世纪，新药的安全 评价方法基本上都是靠人体尝试，由经验积累而得。但是，从19世纪 开始，随着有机化学、植物化学和生理、生化、病理等基础医学的发 展，对药物作用的认识在不断提高和深化。其中突出的例子是德国药 师塞尔图勒尔(Sertorner)1802年从阿片中提纯吗啡，这是第一个从 天然产品中分离与结晶得到的有效药物。103年法国药师皮耶尔从金 鸡纳树皮中提取得到纯奎宁。此后，到19世纪后期，德国较发达的染 料工业就开始考虑新药的合成与对现有药物分子结构的改造，并取得 了定的成绩。其中马吨(Morton)成功地试用乙醚进行麻醉，欧立希 (Ehrlich)发明了“606”治疗梅毒的药物等，都为人类主动寻找并设 计合成新药闯出了新路。其中有的新药安全评价己经开始应用实验治 疗学的手段。先在染病的实验动物模型上进行药效评价和毒理学的评 价后才上临床进行人体试验，例如，1926年温格登(Winguarden) 用地黄制剂进行家兔慢速静注测定最小致死量(MLD)，特温
我国的药物毒理学有文字记载的，如果追根求源，也可以追溯到 古代中国医书如隋、唐、宋、元、明、清各代名医所做的有毒物（铅、 汞、一氧化碳等）中毒的描述毒药这一词不断出现在古籍书中，如 《周礼·天宫》中出现“几疗疡以五毒攻之”，《黄帝内经·素问》“异法 方宜论”中提到治病方法有毒药、九针等。到汉代《神农本草经》， 收载有 365 种药物，按毒性分上、中下三品，上品 120 种，无毒，久 服不伤人；中品 120 种，有毒无毒斟酌为宜；下品 15 种，多毒不可久 服。其中确有不少毒性较大的矿物药和植物药如雄黄、雌黄等砷化物 铅丹，铅盐和半夏等。明代李时珍在《本草纲目》（公元 1590 年） 中对许多毒物均有载，并对生产中接触铅的危害性做了详细描述:“铅 生山穴石间……其气毒人，若数月不出，则皮肤痿黄，腹胀不能食， 多致病而死”。由此可知，直到明朝人们要得到治疗疾病的一种药物 基本都是靠人体尝试这一主要途径取得的。这是因为当时的实验医学 还没有兴起，医药知识只能在人体上直接观察得到，这种完全凭经验 观察的方法也就不可能没有它的局限性。 国外从古希腊的医药神 Asklepios 时代到 20 个世纪，新药的安全 评价方法基本上都是靠人体尝试，由经验积累而得。但是，从 19 世纪 开始，随着有机化学、植物化学和生理、生化、病理等基础医学的发 展，对药物作用的认识在不断提高和深化。其中突出的例子是德国药 师塞尔图勒尔（Sertorner）1802 年从阿片中提纯吗啡，这是第一个从 天然产品中分离与结晶得到的有效药物。103 年法国药师皮耶尔从金 鸡纳树皮中提取得到纯奎宁。此后，到 19 世纪后期，德国较发达的染 料工业就开始考虑新药的合成与对现有药物分子结构的改造，并取得 了定的成绩。其中马吨（Morton）成功地试用乙醚进行麻醉，欧立希 （Ehrlich）发明了“606”治疗梅毒的药物等，都为人类主动寻找并设 计合成新药闯出了新路。其中有的新药安全评价已经开始应用实验治 疗学的手段。先在染病的实验动物模型上进行药效评价和毒理学的评 价后才上临床进行人体试验，例如，1926 年温格登（Winguarden） 用地黄制剂进行家兔慢速静注测定最小致死量（MLD ），特温
(Trevan)于1927年次应用测定半数致死量(LD50)的方法来测定 药物的毒性强度，随后以测定药物LD50为中心的药物毒理学研究工 作便迅速发展起来。 20世纪60年代初“反应停事件”的爆发，使上万名的婴儿致畸，这 次药物悲剧的发生，轰动了全世界，这才使药物毒理学家从血的代价 中醒悟过来，认识到一个药物不仅要进行一般毒性试验的研究，而且 更为重要的是要进行药物的特殊毒性作用研究，否则药物存在的一些 潜在危险性就难于避免。为此，进一步扩大了药物毒理学的研究内容 兴起了药物特殊毒性研究。药物的致畸作用研究是特殊毒理研究的一 部分由于药物对动物的致畸性作用和对人体致畸性有其一定的相关性， 因此，致畸试验就作为特殊毒性研究的常规项目。在致畸试验渐趋成 熟的基础上，致突变和致癌试验也不断积累，并也逐渐成为药物毒理 学的特殊性研究的常规项目。 “反应停事件”后，各国都加强了药政管理，同时都相继规定了新 药毒理学评价中某些特殊毒性试验项目为必需项目。1985年我国卫生 部在正式公布的《新药审批办法》中也具体规定了新药临床前研究中 须行的一般毒性研究和特殊毒性研究的项目。 但自20世纪70年代以来，药害事件仍时有发生，如盐酸安他唑 林发生的眼-皮肤黏膜综合征(100万/年，世界范围)，维A酸导致 的婴儿心脏畸形；替马沙星引起的溶血性贫血、肾功能衰竭（英、美 等七个国家)；2000年以来，盐酸苯乙醇胺引起的血压升高、心律失 常、过敏（美国、中国等均停止使用）。这些事件的严重教训足以使 人们认识到药物毒理学研究的重要意义。现在药物毒理学的研究仍然 是以药物的安全评价为重点，在研究的深度和广度上又有了新的发展， 从整体的药物毒理学研究，分化为各器官系统的毒性研究，即靶器官 毒性研究，如由肝毒理、肾毒理等发展到对细胞分子水平和蛋白质及 代谢组学的研究。从对人健康影响的观察进展到对下一代危害的研究， 建立以保障人类安全为目的的新概念，从而相继出现了遗传毒理学
（Trevan）于 1927 年次应用测定半数致死量（LD50）的方法来测定 药物的毒性强度，随后以测定药物 LD50 为中心的药物毒理学研究工 作便迅速发展起来。 20 世纪 60 年代初“反应停事件”的爆发，使上万名的婴儿致畸，这 次药物悲剧的发生，轰动了全世界，这才使药物毒理学家从血的代价 中醒悟过来，认识到一个药物不仅要进行一般毒性试验的研究，而且 更为重要的是要进行药物的特殊毒性作用研究，否则药物存在的一些 潜在危险性就难于避免。为此，进一步扩大了药物毒理学的研究内容， 兴起了药物特殊毒性研究。药物的致畸作用研究是特殊毒理研究的一 部分由于药物对动物的致畸性作用和对人体致畸性有其一定的相关性， 因此，致畸试验就作为特殊毒性研究的常规项目。在致畸试验渐趋成 熟的基础上，致突变和致癌试验也不断积累，并也逐渐成为药物毒理 学的特殊性研究的常规项目。 “反应停事件”后，各国都加强了药政管理，同时都相继规定了新 药毒理学评价中某些特殊毒性试验项目为必需项目。1985 年我国卫生 部在正式公布的《新药审批办法》中也具体规定了新药临床前研究中 须行的一般毒性研究和特殊毒性研究的项目。 但自 20 世纪 70 年代以来，药害事件仍时有发生，如盐酸安他唑 林发生的眼-皮肤黏膜综合征（100 万/年，世界范围），维 A 酸导致 的婴儿心脏畸形；替马沙星引起的溶血性贫血、肾功能衰竭（英、美 等七个国家）；2000 年以来，盐酸苯乙醇胺引起的血压升高、心律失 常、过敏（美国、中国等均停止使用）。这些事件的严重教训足以使 人们认识到药物毒理学研究的重要意义。现在药物毒理学的研究仍然 是以药物的安全评价为重点，在研究的深度和广度上又有了新的发展， 从整体的药物毒理学研究，分化为各器官系统的毒性研究，即靶器官 毒性研究，如由肝毒理、肾毒理等发展到对细胞分子水平和蛋白质及 代谢组学的研究。从对人健康影响的观察进展到对下一代危害的研究， 建立以保障人类安全为目的的新概念，从而相继出现了遗传毒理学
行为毒理学和行为畸胎学等边缘学科，使药物毒理学的研究水平不断 提高，研究内容不断充实。 八、药物毒理学发展趋势与展望 目前国内外药物毒理学发展迅速，在研究思路和观念、技术和手 段、策略和方法上发生了巨大转变，主要表现为：研究过程和实验操 作逐步走向规范化、标准化：逐步采用体外筛选评价模型代替整体动 物试验在药物开发、申报、临床监测的各个环节发挥药物毒理学的主 动指导作用：研究对象从患者群体转向个体：基因技术全面进入药物 毒理学各个研究领域：利用药代动力学和其他分子细胞生物学的概念 和方法研究药物毒性机制或进行药物毒性的风险评价。 同时，药物毒理学是根据药物的理化特性，运用毒理学的原理和 方法，对其进行全面系统的安全性评价并阐明其毒性作用机制，以便 降低药物对人类健康危害程度的科学。过去药物毒理学主要偏重于定 性的毒性评价和病理描述，对阐明药物的毒性发生机制、定量构效关 系及毒副作用在服药者中发生率的个体差异，对如何在药物开发申报、 销售及毒副作用检测过程中发挥药物毒理学的主动作用研究不多。近 来，随着细胞生物学、分子生物学、发育生物学、神经科学以及免疫 学等前沿科学的蓬勃发展各种基因与蛋白质技术、先进的仪器分析手 段及生物信息学进入生物医学研究的各个领域，药物毒理学经历了研 究思路和观念、技术和手段、策略和方法的巨大转变，极大地丰富和 发展了药物毒理学的内涵。 第二节药物对机体毒性作用的一般规律 药物种类繁多，它们对机体所呈现的毒性作用亦是多方面的。经 过长期的实验研究和研究方法的发展，人们对药物对机体毒性作用的 一般规律以及从作用机制到影响其毒性作用的一些因素，都有了新的 和进一步的认识。 药物的毒性作用机制包括以下几点。 (1)抑制氧的吸收、运输和利用：氧是维持机体正常生命活动的 必需物质。有些物质对机体的毒性作用的产生，是由于干扰了机体的
行为毒理学和行为畸胎学等边缘学科，使药物毒理学的研究水平不断 提高，研究内容不断充实。 八、药物毒理学发展趋势与展望 目前国内外药物毒理学发展迅速，在研究思路和观念、技术和手 段、策略和方法上发生了巨大转变，主要表现为:研究过程和实验操 作逐步走向规范化、标准化；逐步采用体外筛选评价模型代替整体动 物试验在药物开发、申报、临床监测的各个环节发挥药物毒理学的主 动指导作用；研究对象从患者群体转向个体；基因技术全面进入药物 毒理学各个研究领域；利用药代动力学和其他分子细胞生物学的概念 和方法研究药物毒性机制或进行药物毒性的风险评价。 同时，药物毒理学是根据药物的理化特性，运用毒理学的原理和 方法，对其进行全面系统的安全性评价并阐明其毒性作用机制，以便 降低药物对人类健康危害程度的科学。过去药物毒理学主要偏重于定 性的毒性评价和病理描述，对阐明药物的毒性发生机制、定量构效关 系及毒副作用在服药者中发生率的个体差异，对如何在药物开发申报、 销售及毒副作用检测过程中发挥药物毒理学的主动作用研究不多。近 来，随着细胞生物学、分子生物学、发育生物学、神经科学以及免疫 学等前沿科学的蓬勃发展各种基因与蛋白质技术、先进的仪器分析手 段及生物信息学进入生物医学研究的各个领域，药物毒理学经历了研 究思路和观念、技术和手段、策略和方法的巨大转变，极大地丰富和 发展了药物毒理学的内涵。 第二节 药物对机体毒性作用的一般规律 药物种类繁多，它们对机体所呈现的毒性作用亦是多方面的。经 过长期的实验研究和研究方法的发展，人们对药物对机体毒性作用的 一般规律以及从作用机制到影响其毒性作用的一些因素，都有了新的 和进一步的认识。 药物的毒性作用机制包括以下几点。 （1）抑制氧的吸收、运输和利用：氧是维持机体正常生命活动的 必需物质。有些物质对机体的毒性作用的产生，是由于干扰了机体的