论 了“中药专用喷雾干燥工艺技术装置”国家标准GB/T16312-1996,开创了国际上喷雾下 燥行业标准的先例;同时运用中药制药工程的理论与科研成果,先后完成了北京、河北、辽 宁、浙江、四川、江苏、安徼等19个省市32家国家大中型重点中药生产企业(如河北恒利 药业集团和河北神威药业集团、江苏扬子江药业集团和康缘药业集团、北京同仁堂集团和北 京第六制药厂、浙江海正药业集团与广州陈李济药业等)的技术改造、工程设计、新技术等 配套工程。这些都为国内中药制药工业企业推行GMP改造提供了示范性样板工程。 4深化学科的理论研究,不断推进行业技术进步 中药制药工程学”与现代中药学、工程学和经济学等有着密切的联系。中药生产工艺 中的某些单元操作如固液萃取、蒸馏、传热、蒸发、干燥等原理和技术与其他相关学科较为 相似,在其理论方面可以借鉴并在实践中不断修正。因此,将一些相关学科的理论与技术釆 用引进、嫁接的方法为中药所用是可行的。同时,由于中药的特点,又决定了这种引进与嫁 接在多数情形下,必须经过消化再创新的发展的过程。多数中药工艺单元操作系统不能完全 套用化学药、化学工程、食品工程等的生产工艺,否则生产出来的中成药将失去自身的特 色;或者因中药物料的特殊性而使单元操作无法进行或使经济技术指标大大降低。如中药材 浸取的单元过程,虽在化学工业、石油工业、食品工业中也有浸取工艺操作,但由于药材的 复杂性,不能用其学科的理论来解释中药材的浸取机理。因此,在引进相关学科理论与技术 的同时,要考虑结合中药工艺生产的特性进行。 为此,“中药制药程学”将致力于研究中药工业化过程中的单元操作理论和工艺技术 建立起适合中药体系的单元操作数学模型,不断丰富中药工程学的基础理论。这其中涉及到 中药浸膏工艺、中药工业制剂、中药工程设计与中药工程智能化等四个方面。中药制药工程 理论与数学模型设计应用,是标志中药现代化技术进步的关键。目前,“中药制药程学 已对“中药逆流多级浸取工艺技术”、“中药三效浓缩工艺技术”及“中药喷雾干燥工艺技 术”等单元工序进行了数学模型设计,在此基础上进行工艺技术装备的设计,并将其研究成 果成功地应用千生产。国家颁布了以上三个单元系统的技术标准,使中药工业生产技术在 20世纪末有了突破性发展 国家中药工程重点试验基地(合肥)的建成运行,将为实现我国中药现代化的目标继续 作出努力,不断吸取国内外有益经验,深化完善中药制药工程学科的理论研究和生产实践的 水平。 5,培养中药制药工程高级技术人才 工程技术与人才水平是衡量一个行业科技进步的重要标志。因此,培育大批高级复合式 工程技术人才,已成为当代中药现代化发展的当务之急!培养现代化的中药高级制药工程人 才,使其掌握一定的中药制药工程学科的基础理论并在工作实践中灵活运用;能够熟悉中药 制药单元操作系统特性以及工业化生产过程的客观规律,解决相应的有关工程技术问题;能 够针对不同类型企业的产品、剂型等特点,较好的结合GMP要求,对厂区、车间、T段进 行中药工程设计,并参与中试放大验证、安装、调试、投产等工作 因此,组织编撲全国高等院校的本科专业教科书已提到议事日程上来。《中药工程学 一版于1984年开始筹划,经历编撰十华子1994年出版(178万字),1996年获国家科技进 步二等奖;1998年起开始了第二版的编写工作,进一步完善了学科的体系,并编人了华东 中药工程集团、国家中药工程重点基地和国内中药工程领域的成果、标准等新内容,200 年正式出版(209万字)。《中药工程学》的理论与实践为编写《中药制药工程学》提供∫ 定基础。与此同时,国家食品药品监督管理局培训中心将与华东中药工程集团共同组成了 中药制药工程学”教学研究委员会,并承担仝国中药高等院校教师的组织培训工作。 (四)“中药制药工程学”与中药产业现代化
绪论 中药用喷雰「燥因受热时间短,适于热敏性药物,喷成粉木或颗粒状溶解庋好,但在中药生 产应用中发现物料黏度高,限制了其使用范围。月前中药⊥程干燥系统的动力学数据还不能作出 准确测定,不能完全依靠理论计算来完成,对不同中药品种设计的重要工艺参数需用现场L艺试 车的经验来调整,以保持正常生产。中药喷雾干燥「艺(离心式)过程中,各技术参数关系的理 论推导为 4.19·K,(R-r/2)2·△M (das)"pu 式中,工程技术参数:喷雾塔半径R、喷雾盘半径r,喷雾盘转速N。 物料的工艺参数:热空气与物料的温度差Δt,物料密度P、干燥物料直径d、物料输送量 A。由上式可以说明,工艺是指导装备设计的条件,技术装备是为工艺服务的。因此可以概括 出两个结论:工艺是保证产品质量的“软件”,技术装备是保让产品质量的“硬件”。 (二)“中药制药工程学”的基础技术研究 在中药制药工程理论指导下,「业化过程中的技术研究应遵循“质量可控、工艺规范、 中试放大、技术标准”四个要素的原则。 1.质量可控性研究 延续了数千年的中药手工作坊式的小生产思维方式,至今仍在影响着现代中药工业的生 产。例如中药材、饮片颗粒、中药浸膏、中药标准提取物、中成药等,目前仍缺少较完整的 定量质量检测标准,因而在工业化过程中难以进行全过程的质量跟踪监测;对中药材原料与 中成药制剂的质量表述大部分还是定性指标,仅少数品种有主成分的定量指标。在此状况下 中间产物的质量将难以监控。对中间产品与制剂的“定性”与“定量”分析,是中药工业化 全过程中质量可控性研究的重点,也是国际制药工业公认的客观指标。 目前,在药材、中间产品与中药制剂的定量质量研究与标准制订等方而,已经取得 些初步成效:如在研究与制定中药质量标准的前提下,制定完善的可操作的生产工艺规程及 岗位SOP,并逐步实现生产全过程的在线质量监测。但目前,在药典中,有关中药材的质 量标准问题仍没有得到解决,这是由于缺乏中药材质量标准的基础研究,而造成难以控制中 成药的质量标准;另一方面,在药典或部颁标准中,很多中成药的指标成分都是定性检测 的,甚至只是用显微鉴别,缺乏“定量”鉴别。由于中成药(尤其是复方中成药)的成分复 杂,大多数中草药的有效成分至今仍未明确,也无法确认所含的中药有效组分的化学物质单 体及其含量。因此,一种能够使中药成分的检出尽可能多地反映其全貌的方法之一——指纹 图谱的研究一-已越来越多地受到各国的重视。目前,美国FDA、英国草药典、印度草药 典、德国药用植物学会、加拿大药用植物学会均接受色谱指纹图谱的质控方法,对指纹图谱 中的各峰,并不要求每个组分的化学结构都清楚,也不需要对呈现在图谱中的每个组分都清 楚地定量,仅需不同批号的同一种药品的指纹图谱保持基本一致。这对一个企业的固定产品 来说,就意味着药品质量的要求相对稳定。据悉国家食品药品监督管理部门将率先对《中药 注射剂指纹图谱研究的技术要求》提出质控办法。中药的指纹图谱基本反映了该中药的化学 成分及其含量分布状况,具有专属性强、重现性好的特点,且操作方便、快速,可以用来作 为鉴别中药原料、中药多组分、多指标分析的理想方法,并制定出能得到国际认可的我国中 药半成品与成品的质量控制标准 目前,中成药质量标准的内容日趋完善,检测手段和仪器也更为先进和精确。薄层色 谱、薄层色谱扫描、紫外光谱、红外光谐、高效液相色谱、气相色谱等先进技术在中药检验 和质量分析方面已成为常用手段;超临界流体色谱、高效毛细管电泳、色谱质谱联用新技 术(GC/MS、HLPC/MS)的发展,为研究中成药质量标准起到至关重要的作用。总之 将运用现代分析技术探索新的检测方法,研究和制定中药生产过程的半成品、中间产品以及
绍论 成品制剂的质量控制标准将进一步得到提高和完善。在线质量监控符合GMP对全生产过程 进行质量管理的基本思想;使用计算机智能技术的在线质量监控制又是中药制药工程技术研 究的重要内容之 2.工艺规范化研究 中药工艺来源于生产实践,是长期以来中药生产客观规律的总结。在中药生产工艺中只 有使用先进的单元过程并进行最佳的工艺组合,选用优化的工艺条件形成技术优势,才能拥 有先进的技术经济指标,形成市场竞争的强势 由于历史的原因,中药传统制作工艺仍依赖操作者所沿袭的经验,同一品种不同厂家的 生产工艺有着很大的差别,所得产品的质量也因此前有差异。中药制药工艺规范化的日的 是改变同一产品或同一批次产品生产工艺不规范,质量控制无指标,产品质量不稳定的现 状,将无序的生产工艺统一提高到新的规范水准。 为此,探讨工业化过程中的单元工艺模块式组合研究,建立新的工艺技术单元,以解决 产品生产工艺中的“共性”与“个性”的难题,其单元过程特别是现代分离纯化过程,所涉 及的理论与技术问题是目前最需要研究的课题,各种中药制药单元工艺模块一旦研究成熱或 规范化,就可以用来组合成具体产品的生产工艺流程。用单元工艺模块来构成一个具体品种 的生产工艺流程不只是简单的拼凑,要考虑各个具体产品的特殊性,选择适宜的单元工艺模 块加以优化,采集必要的工程技术参数,进行中试放大验证并投人工业生 优化的生产工艺和生产企业的先进的技术经济指标相联系的,而技术经济指标的控制是 其中的关键如收得率的提高、单位消耗与成本的降低等。采用现代工程技术手段,获得良好 的技术经济指标是工程学常常采用的方法 3中试放大验证 中试放大验证的必要性。各种单元的生产工艺组成了每一个工业产品的流程,从科研成 果到中药工业化是一个从“质”到“量”的变化过程。从实验室研究到工业规模生产首先是 工艺过程的物料流、技术参数与能量流的数量变化,通过中试放大验证可减少产业化的投资 风险。物料量由数十、数百克变为数百公斤、数千公斤或更多,放大倍数由数十全数万倍, 放大倍数愈大,产业的风险也愈大。处理高放大倍数时的中试工程往往应分成几步进行,例 如放大5000倍可分成50×100倍,在50倍的中试工作中观察现象、采集有关数据、取得一 定的经验,一旦掌握中试技术的客观规律,就可以进行第二轮100倍的放大,在第一轮即使 试验失数,其经济损失也较小,便于寻找问题与总结经验,进行再放大试验。放大试验后出 现在小试验中没有的现象、问题等称为啟大效应,例如在实验室进行放热反应试验时,由于 散热量大,可能要对反应瓶进行加热保温,但在大生产时则可能要通冷却水来取走反应热。 对于中试或生产过程的放大效应要进行客观的评估,并采取应对技术措施。 中试放大验证大大减少中药产品产业化的实施风险。在中试装置中取得规模生产必要的 经验、数据。在试验研究成果的基础上,充分考虑中试研究、考察的因素与达到的目标,对 可能发生的问题要有充分的估计与准备,对安全问题一定要认真考虑。中试方案应包括:工 艺流程与中试装备,工艺过程与操作方法,考察验证的因素,中试的各个阶段的计划与目 标,中试数据采集、整理与统计分析等。 4.技术标准化研究 标准化总是与系列化、通用性、规模化和经济性联系在一起。就中药制药工程而言,技 术标准化范畴应包括质量标准、工艺标准与装置标准等因素,并对其单元系统的有关因素进 行模拟研究,从试验分析中找出各种技术参数的内在联系与相关性,设计中药制药工程数学 模型,为工业化技术研究和设计制造成套的技术装置提供依据。通用性指生产、生活用的物 品及其零部件有相对统一的规格,以方便使用与零部件的修配,为此将所生产的产品加以系
论 列化、标准化。经济性则指系列化、标准化的产品可以大批量生产,从而使生产成本大大降 低,可以采用专用设备、模具以提高生产效率。中药生产装备的标准化也是从这样的框念出 发,除了在中药领域采用化工等其他行业普遍使用的标准外,从20世纪90年代开始中药行 业也有了自己的技术标准,如GBT16312-1996中药用喷雾干燥装置、GBT1573 1995外加热式中药三效蒸发器,GBT17115-1995强制外循环式提取罐(机组)等三个国 家标准正式頭布实行,技术装备是生产工艺的保证,只有先进的装备,才能生产出优质价廉 的药品。中药生产装备的标准化不但有利于提高中药的性能,而且可以保证装备的割造质 量,降低制造成本,方便生产与维修 在装备标准化的基础上,发展我国自行研制的中药工业各单元的成套生产装备和自动控 制系统,实现在线质量检测,使我国中药现代化的生产水平达到新的高度 (三)建立观代中药制药工程技术的公共服务平台 探索一条具有中国特色的以自主技术产权创新的中药制药工程技术平台,以应对中药生 产工艺的多样性,在多年生产实践的基础上采用多终端模块式组合工艺,如下图 体过程 浸取过程 分病纯化与缘过程 现代留检测技术 中药模块式组合工艺枝木平台示意图 该图所示为华东中药工程集团以自主知识产权提出的新型“共性”的中药工艺整合型生 产路线,它集成了中药浸膏生产中的常用单元过程和现代分离纯化单元过程,以这些单元模 块的有机组合,适应众多中药剂型对浸膏生产提出的多元化工艺要求。即以终端(产物)的 不同求决定其各种单元模块生产工艺的组合,模拟工业化大生产的各项技术参数,进行小 试到中试的各种工艺技术测试,确定每个品种的不同工艺流程及其成套生产装置的设计,通 过综合的“共性”技术平台,找出“个性化”产品的特性,达到工业化设计目的 本组合工艺是在基本的中药提取分离纯化流程中,引入各种高新分离纯化单元工艺模 块,如工业膜分离技术,微粉化技术、超临界萃取技术、大孔树脂吸附分离,工业色谱分离 和指纹图诺技术以及智能化技术的应用,从中药生产的源头上改变我国中药产业在国际制药 工程技术方面的滞后局面。 膜分离技术是对传统化学分离方法的一次革命,被公认为是20世纪中期最有发展前途 的一项重大生产技术,膜分离技术是以化学成分间的分子量差异为分离原理,在分离时不受 热,具有耗能低,无二次污染,分离率高等特点,既可用于中药液体制剂的澄清,又可用于 中药制剂的精制及有效组分,有效部位、有效单体的分离。膜分离技术对中药浸取液的预处 理及工业化连续性生产等问题,还需用工程学的方法加以解决 趙临界流体萃取技术是近20年得到广泛研究和开发的一项提取分离新技术,由于该技 术在提取易挥发组分或生理活性物质时对提取物极少损失和破坏,没有溶剂残留,因而产品
I0 络论 质量高。90年代超临界流体萃取技术开始用干中药提取领域,目前在中药制剂中已建有少 数中试超临界流体萃取装置,应用于挥发油、生物碱以及内酯类等成分的提取。与传统方法 比较,提取率明显提高,提取物成分达到100%的“全天然”,生产周期短。但工业化生产 中还应注意技术经济指标的分析。 微粉化技术是近20年来迅速发展起来的种高新粉体技术。在一些发达国家已广泛用 于冶金、陶瓷、纺织、食品、医约、化妆品、航天航空等国民经济及军事的各个领域。超微 细粉体技术应用干中药粉碎时,可将原生药从传统工艺所得的中心粒径150~200目的粉末 (75μm以下)提高到现在的5~10μm以下,在该细度条件下,药材细胞的破壁率≥95%, 提高了药物的生物利用度和疗效。近年来,超微细粉化技术在中药粉碎中的应用日趋增多 如用千西洋参、人参、灵芝、珍珠等名贵药材。 大孔树脂吸附技术是利用一类有机高聚物吸附剂吸附溶液中有效成分的方法。在20世 纪70年代末开始应用于中药有效组分的提取分离。大孔吸附树脂在中药有效成分的提取分 离及成分测定方面已显示出其独特的作用。对中药新药研发和传统二次开发的大复方产品研 发有着广泛的前景,但在标准化方面尚有许多问题待进一步研究提高。 分子蒸馏又称短程蒸馏,是一种高新分离和浓缩技术。目前已在提取天然维生素E和 浓縮鱼肝油方面取得突破。 智能化控制技术是利用计算机网络技术实现工艺过程的控制,该技术在中药生产工艺中 应用是促进中药工业现代化的手段之一。国内目前已采用国际先进水平的微型计算机网络传 输技术,将中药浸膏整个工艺生产全部置于计算机的检测和控制之下,彻底改变了中药生产 脏、乱、差,劳动强度大,工作环境恶劣的状况,配置了监测生产工艺的温度、密度、流 量、压力等传感器和电信自动挖制执行机构,及时采集工艺参数,迅速反馈到生产调度屮 ,实现了生产过程的实时监控 生物技术是本世纪最有生命力的一门高新技术,主要包括细胞工程、遗传工程、酶L程 和基因工程等。生物技术已在医学、医药、农业等领域得到广泛的应用,在中药现代化的进 程中它必将在新药筛选,提高中药的质量,解决珍稀贵重中药材的紧缺与全面提升中药工程 技术水平等方面展现广阔的应用前景。 (四)提升中药产业的整体工程技术素质 中药行业的整体工程素质水平的高低是衡量我国中药产业技术进步的重要标志之一。中 药行业的工程技术素质是我国中药制药产业总体水平的一种深层次的度量与评价,而“中药 制药工程学”就是体现中约产业水平的一个编影 对中药产业工程技术素质的评价,可以从中药制药生产的质量可控性、工艺的规范化、 中试放大验证、技术标准化和中药制药工程理论与实践的学科水平以及高级中药制药工程人 才的数量等方面来体现。 中药产业工程技术素质高低具有整体的特性。一个或一批中药企业具有高的素质水平并 不能代表全行业的工程素质有多高,而最终对我国中药现代化真正产生影响的是全行业的工 程素质的提高。培育发展中药产业并使其真正成为我国新兴的支柱产业,是我国中药现代化 要达到的目标,没有全行业工程技术素质的提高,就难以有强大的现代中药产业。因此全面 提高中药产业的工程素质已是一项刻不容缓的基础工作,将直接影响我国中药产业现代化的 可持续发展。 为适应我国现代中药产业化对中药制药工程高等人才的迫切需求,组织编写了《中药制 药工程学》本科教材,全书除绪论外分为四篇十三章,各篇内容如下。 第一篇中药制药工业单元过程。本篇从大量中药产品的生产工艺流程中归纳出具有共 性的各种单元操作过程,研究它们的客观规律、专用设备、操作原理与方法。与化工单元过