第八章脂类代谢 第一节脂肪的陶解 脂肪(甘油三酯或三酯酰甘油经脂肪酶水解成甘油和脂肪酸,以后甘油和脂肪酸在 组织内氧化成CO及HO,所放出的化学能被用于完成各种生理机能。 、脂肪的酶促水解 脂肪的降解是经过脂肪酶水解的。组织中有三种脂肪酶,逐步把脂肪水解成甘油 和脂肪酸。这三种酶是脂肪酶、甘油二酯脂肪醇、甘油单酯脂肪酶,其水解下: 脂肪酶 H2-o- CH2O—C—R320 R,COOH 脂肪酸 甘油三酯 甘油二酯脂肪酶 甘油单酯脂肪酶 C-0-C—H CHOH CH,OH CH,OH R,COOH 脂肪酸 甘油单酯 甘油 其中对激素敏感的脂肪酶是限制脂解速度的限速酶。肾上腺素、高血糖素、肾上腺 皮质激素等可加速脂解作用,胰岛素、前列腺素E作用相反,具有抗脂解作用 二、甘油的降解及转化 甘油经下列途径和相应的酶催化,形成糖酵解中间产物_磷酸二羟丙酮。反应如 CHOH CH3OH 扌油激酶 CHOH +ArP. CHOH ADP CHOH CH2O—P-0 甘油 3-磷酸甘油
194 第八章 脂类代谢 第一节 脂肪的降解 脂肪(甘油三酯或三酯酰甘油)经脂肪酶水解成甘油和脂肪酸，以后甘油和脂肪酸在 组织内氧化成CO2及H2O，所放出的化学能被用于完成各种生理机能。 一、脂肪的酶促水解 脂肪的降解是经过脂肪酶水解的。组织中有三种脂肪酶，逐步把脂肪水解成甘油 和脂肪酸。这三种酶是脂肪酶、甘油二酯脂肪酶、甘油单酯脂肪酶，其水解下： R2 O C O C H CH2 -O O C R1 CH2 -O O C R3 R2 O C O C H CH2 -O O C R1 H2O R3COOH CH2OH 脂肪酶 甘油三酯 甘油二酯 脂肪酸 R2 O C O C H CH2OH CH2OH CHOH CH2OH CH2OH H2O R2COOH 甘油单酯脂肪酶 甘油单酯 甘油 脂肪酸 H2O R1COOH 甘油二酯脂肪酶 脂肪酸 其中对激素敏感的脂肪酶是限制脂解速度的限速酶。肾上腺素、高血糖素、肾上腺 皮质激素等可加速脂解作用，胰岛素、前列腺素E1作用相反，具有抗脂解作用。 二、甘油的降解及转化 甘油经下列途径和相应的酶催化，形成糖酵解中间产物—磷酸二羟丙酮。反应如 下： P O - O O - CHOH + ATP CH3OH CH3OH 甘油 CHOH CH3OH CH3 -O 甘油激酶 + ADP 3-磷酸甘油
CH2OH CH:OH 磷酸甘油脱氢酶 CHOH 0 +NAD C=o 0 +NADH CH3-0-P--O 磷酸二羟丙酮 生成的磷酸二羟丙酮可经糖酵解途径继续分解氧化生成丙酮酸,进入三羧酸循环途 径彻底氧化,也可经糖异生途径最后生成葡萄糖,亦可重新转变为3-磷酸甘油,作为体 内脂肪和磷脂等的合成原料。 三、脂肪酸的氧化分解 细胞中的脂肪酸除了一少部分重新合成脂肪作为贮脂外,大部分氧化供能以满足 体内能量之需 表8-1苯基脂肪酸氧化实验 给予的化合物 尿中排泄物 COOH CONHCH, COOH 苯甲酸 马尿酸 CH2COOH CH CONHCH?COOH CONHCH,COOH CH,CH,COOH COOH 苯丙酸 苯甲酸 NHCH,COOH CH, CH,CH,COOH CH,COOH 苯丁酸 苯乙酸 CHCH,CH,CHCOOH CH,CH,COOH 苯戊酸 COOH 1.饱和偶碳脂肪酸的β-氧化作用 早在20世纪初,脂肪酸的降解已经成为探讨的对象。Kmop于1904年开始用苯环作 为标记,追踪脂肪酸在动物体内的转变过程。当时已知动物体缺乏降解苯环的能力,部 分的苯环化合物仍保持着环的形式被排出体外。 Knoop用五种含碳原子数目不同的苯脂 酸(即直链分别含、2、3、4及5个碳原子的苯甲酸、苯乙酸、苯丙酸、苯丁酸及苯戊 酸)饲养动物,收集尿液,然后分析尿中带有苯环的物质。结果发现动物食进的苯脂酸 虽然有五种,而它们的代谢产物只有苯甲酸和苯乙酸两种,苯甲酸和苯乙酸以它们的甘 氨酸结合物一马尿酸和苯乙尿酸的形式从尿中排出。换言之,动物食进的苯脂酸含 有奇数碳原子(苯基的碳原子不计),则排出马尿酸,而含有偶数碳原子,则排出苯乙 尿酸(表8-1)
195 P O - O O - C CH3OH CH3 -O 磷酸甘油脱氢酶 + NADH + H + 磷酸二羟丙酮 P O - O O - CHOH CH3OH CH3 -O + NAD + O 生成的磷酸二羟丙酮可经糖酵解途径继续分解氧化生成丙酮酸，进入三羧酸循环途 径彻底氧化，也可经糖异生途径最后生成葡萄糖，亦可重新转变为3-磷酸甘油，作为体 内脂肪和磷脂等的合成原料。 三、脂肪酸的氧化分解 细胞中的脂肪酸除了一少部分重新合成脂肪作为贮脂外，大部分氧化供能以满足 体内能量之需。 表8-1 苯基脂肪酸氧化实验 1．饱和偶碳脂肪酸的β-氧化作用 早在20世纪初，脂肪酸的降解已经成为探讨的对象。Knoop于1904年开始用苯环作 为标记，追踪脂肪酸在动物体内的转变过程。当时已知动物体缺乏降解苯环的能力，部 分的苯环化合物仍保持着环的形式被排出体外。 Knoop用五种含碳原子数目不同的苯脂 酸（即直链分别含l、2、3、4及5个碳原子的苯甲酸、苯乙酸、苯丙酸、苯丁酸及苯戊 酸）饲养动物，收集尿液，然后分析尿中带有苯环的物质。结果发现动物食进的苯脂酸 虽然有五种，而它们的代谢产物只有苯甲酸和苯乙酸两种，苯甲酸和苯乙酸以它们的甘 氨酸结合物 ──马尿酸和苯乙尿酸的形式从尿中排出。换言之，动物食进的苯脂酸含 有奇数碳原子（苯基的碳原子不计），则排出马尿酸，而含有偶数碳原子，则排出苯乙 尿酸（表8-1）。 给予的化合物 中间产物 尿中排泄物 COOH 苯甲酸 CH2COOH 苯乙酸 CH2CH2COOH 苯丙酸 CH2CH2CH2COOH 苯丁酸 CH2CH2CH2CH2COOH 苯戊酸 COOH 苯甲酸 CH2COOH 苯乙酸 CH2CH2COOH 苯丙酸 COOH 苯甲酸 CONHCH2COOH 马尿酸 CH2CONHCH2COOH 苯乙尿酸 CONHCH2COOH 马尿酸 CH2CONHCH2COOH 苯乙尿酸 CONHCH2COOH 马尿酸
Knoop在上述实验的基础上提出了脂肪酸的β-氧化学说,他推论脂肪酸氧化是从羧 基端的β位碳原子开始,每次分解出一个二碳片段。脂代谢有关酶的分离纯化、辅助因 素的分析以及同位素的应用进一步阐明了脂肪酸β-氧化机制。脂肪酸氧化的步骤如下: (1)脂肪酸的活化脂肪酸在细胞质中首先被活化,然后再进入线粒体内氧化 活化过程实际上就是把脂肪酸转变为脂酰辅醵A。在细胞内有两类活化脂肪酸的酶:() 内质网脂酰辅酶A合成酶( acyl-CoA synthetase)也称硫激酶( thiokinase),可活化12个碳 原子以上的长链脂肪酸:(2)线粒体脂酰辅酶A合成酶,可活化具有4~10个碳原子的中 链或短链脂肪酸。催化的反应需ATP参加,总反应式是 0+ ATP HS--COA R一C-SCoA+PPi+AMP 该反应实际分两步进行:首先脂肪酸的羧基与腺苷酸的磷酸基连在一起形成脂酰 腺苷酸和焦磷酸,然后脂酰腺苷酸再与辅酶A化合生成脂酰辅酶A和AMP RCOOH+ATP—R一CAMP+PP MP HS---COA -CASCoA+ AMP 形成一个高能硫酯键孺消耗二个高能磷酸键,反应平衡常数几乎等于1。但由于机 体内有焦磷酸酶可迅速水解反应生成的焦磷酸,成为水和无机磷,保证反应自左向右几 乎不可逆地进行。 (2)脂酰辅醇4向线粒体基质转移 脂肪酸的β一氧化酶系都存在于线粒体中。在线粒体外合成的脂酰辅酶A,中、短 碳链的可以直接穿过线粒体膜进入线粒体基质中,而长碳链的不能穿过线粒体膜。最近 发现肉碱(肉毒碱 carnitine)是一种载体,可将脂肪酸以脂酰基形式从线粒体膜外转运 到膜内 肉碱即L-β-羟基-Y三甲基铵基丁酸,是一个由赖氨酸衍生而成的兼性化合物。 它在线粒体膜外侧与脂酰CoA结合生成脂酰肉碱( .acyl carnitine),催化该反应的酶为肉 碱脂酰转移酶I( acyl-CoA transferase I)。反应如下
196 Knoop在上述实验的基础上提出了脂肪酸的β-氧化学说，他推论脂肪酸氧化是从羧 基端的β-位碳原子开始，每次分解出一个二碳片段。脂代谢有关酶的分离纯化、辅助因 素的分析以及同位素的应用进一步阐明了脂肪酸β-氧化机制。脂肪酸氧化的步骤如下： （1）脂肪酸的活化 脂肪酸在细胞质中首先被活化，然后再进入线粒体内氧化。 活化过程实际上就是把脂肪酸转变为脂酰辅酶A。在细胞内有两类活化脂肪酸的酶：(l) 内质网脂酰辅酶A合成酶（acyl-CoA synthetase）也称硫激酶(thiokinase)，可活化12个碳 原子以上的长链脂肪酸；(2)线粒体脂酰辅酶A合成酶，可活化具有4～10个碳原子的中 链或短链脂肪酸。催化的反应需ATP参加，总反应式是: O C O - R + ATP + HS CoA Mg 2 + O R C SCoA + PPi + AMP 该反应实际分两步进行：首先脂肪酸的羧基与腺苷酸的磷酸基连在一起形成脂酰 腺苷酸和焦磷酸，然后脂酰腺苷酸再与辅酶A化合生成脂酰辅酶A和AMP。 RCOOH + ATP O R C AMP + PPi O R C AMP + HS CoA O R C SCoA + AMP OH ~ 形成一个高能硫酯键需消耗二个高能磷酸键， 反应平衡常数几乎等于1。但由于机 体内有焦磷酸酶可迅速水解反应生成的焦磷酸，成为水和无机磷，保证反应自左向右几 乎不可逆地进行。 （2）脂酰辅酶A向线粒体基质转移 脂肪酸的β—氧化酶系都存在于线粒体中。在线粒体外合成的脂酰辅酶A，中、短 碳链的可以直接穿过线粒体膜进入线粒体基质中，而长碳链的不能穿过线粒体膜。最近 发现肉碱（肉毒碱carnitine）是一种载体，可将脂肪酸以脂酰基形式从线粒体膜外转运 到膜内。 肉碱即Ｌ-β-羟基 -γ三甲基铵基丁酸，是一个由赖氨酸衍生而成的兼性化合物。 它在线粒体膜外侧与脂酰CoA结合生成脂酰肉碱（acyl carnitine），催化该反应的酶为肉 碱脂酰转移酶Ⅰ（acyl-CoA transferaseⅠ）。反应如下：
CH3-NCH2-CH—CH2-C—0+R一C—SCoA OH H3 CH3一NCH2-CH—CH2-C-0+HS—CoA 脂酰肉碱 辅酶A 脂酰肉碱通过线粒体内膜的移位酶( translocase)穿过内膜,脂酰基与线粒体基质 中的辅酶A结合,重新产生脂酰辅酶A,释放肉碱。线粒体内膜内侧的肉碱转移酶Ⅱ ( acvh- CoA transferase)催化此反应。最 脂酰 COA CoA 后肉碱经移位酶协助又回到细胞质中,如图8- 脂酰肉碱 (3)脂肪酸β-氧化作用的步骤脂酰 辅酶A在线粒体基质中进行B氧化作用。B 子和算子之 和较原来少2个碳原子的脂肪酸。β-氧化作用基顾一侧 包括四个循环的步骤: 肉碱 ①脂酰辅酶A的a-β脱氢:脂酰辅酶A 脂酰 COA COA 在脂酰CoA脱氢(acyl- CoA dehydrogenase)的 催化下,在a与B碳位之间脱氢,形成反式双图81线粒体膜内外脂肪酸的转运机制 键的脂酰辅酶A,即α,β-反式烯脂酰CoA(Δ2反式烯脂酰辅酶A)。 FAD H2CH2—CH2C-SCoA 一R—CH2-C=C—C—SCOA H 脂酰CoA a,β-反式烯脂酰CoA 在线粒体中已找到三种脂酰CQA脱氢酶,它们都是以FAD为辅基,作为氢的载体 只是分别特异催化链长为C4~C6,C6~C14,C6~C18的脂酰辅酶A。 ②△2反式烯脂酰辅酶4的水化:在烯脂酰辅酶4水化 enoyl-CoA hydratase)催 化下,反式烯脂酰辅酶A的双键上加1分子水形成L(+)β-羟脂酰辅酶A
197 CH3 N + CH2 CH3 CH3 CH CH2 C OH O O - + R C O SCoA 肉碱 CH3 N + CH2 CH3 CH3 CH CH2 C O O O - + HS CoA C R O 脂酰-CoA 脂酰肉碱 辅酶A 脂酰肉碱通过线粒体内膜的移位酶（translocase）穿过内膜，脂酰基与线粒体基质 中的辅酶A结合，重新产生脂酰辅酶A，释放肉碱。线粒体内膜内侧的肉碱转移酶Ⅱ （acyl- CoA transferaseⅡ）催化此反应。最 后肉碱经移位酶协助又回到细胞质中，如图8- 1。 （3）脂肪酸β- 氧化作用的步骤 脂酰 辅酶A在线粒体基质中进行β-氧化作用。β- 氧化作用是脂肪酸在一系列酶的作用下，在 α- 碳原子和β-碳原子之间断裂，β-碳原子 氧化成羧基，生成含2个碳原子的乙酰辅酶A 和较原来少2个碳原子的脂肪酸。β-氧化作用 包括四个循环的步骤： ① 脂酰辅酶A的α-β脱氢：脂酰辅酶A 在脂酰CoA脱氢酶(acyl-CoA dehydrogenase)的 催化下，在α与β碳位之间脱氢，形成反式双 键的脂酰辅酶A，即α，β-反式烯脂酰CoA（Δ2反式烯脂酰辅酶A）。 C O H C O R CH2 SCoA C H R CH2 C SCoA FAD FADH2 脂酰CoA α , β - 反式烯脂酰CoA CH2 CH2 在线粒体中已找到三种脂酰CoA脱氢酶，它们都是以 FAD为辅基，作为氢的载体， 只是分别特异催化链长为C4～C6，C6～C14，C6～C18的脂酰辅酶A。 ② Δ2反式烯脂酰辅酶A的水化：在烯脂酰辅酶A水化酶(enoyl-CoA hydratase)的催 化下，反式烯脂酰辅酶A的双键上加1分子水形成L（+）β-羟脂酰辅酶A。 细胞质一侧 基质一侧 肉碱 脂酰肉碱 肉碱 脂酰CoA CoA 脂酰CoA CoA 脂酰肉碱 图 8-1 线粒体膜内外脂肪酸的转运机制
OHH O R-C=C-C-SC0A≈0 R -C-SCoA H △2反式烯脂酰CoA L(+)-羟脂酰CoA ③L(+)β-羟脂酰辅酶A的脱氢:经L(+)β羟脂酰辅酶脱氢廟L(+)β- hydroxy I CoA ehydrogenaseH1催化,在L(+)β-羟脂酰辅酶A的C3的羟基上脱氢氧化成β-酮脂酰 辅酶A。此酶以NAD为辅酶。该酶虽然对底物链长短无专一性,但有明显的立体特异 性,只对L-型异构体的底物有活性。不能作用于D型底物。 NADH +H SCOA SCOA (+)-羟脂酰-SCoA 酮脂酰-COA ④β酮脂酰辅酶A的硫解:在硫解酶( (thiolase即酮脂酰硫解酶(β- ketoacyl-CoA thiolase)催化下,β-酮脂酰辅酶A被第二个辅酶A分子硫解,产生乙酰辅酶A和比原来少 两个碳原子的脂酰辅酶A R-C-CH2-C-SCoA+HS-CoA-RH2C-C-SCoA+HaC-C-SCoA O β-酮脂酰CoA 乙酰CoA 虽然β-氧化作用中四个步骤都是可逆反应,但由于硫解酶催化的硫解反应是高度放 能反应,△G=-2803kJ/mos整个反应平衡点偏向于裂解方向,难以进行逆向反应 所以脂肪酸氧化得以继续进行 综上所述,脂肪酸β·氧化作用有四个要点:①脂肪酸仅需一次活化,其代价是消 耗1个ATP分子的二个高能键,其活化酶在线粒体外:②在线粒体外活化的长链脂酰 CoA需经肉碱携带进入线粒体:③所有脂肪酸β-氧化的酶都是线粒体酶:④β氧化 过程包括脱氢、水化、再脱氢、硫解四个重复步骤。最终1分子脂肪酸变成许多分子乙 酰CoA(如图8-2)。生成的乙酰CoA可以进入三羧酸循环,氧化成OO2及HO,也可以参加 其他合成代谢。 (4)脂肪酸β氧化过程中的能量转变。脂肪酸在β-氧化过程中,每形成1分子乙 酰辅酶A,就使1分子FAD还原为FADH2,并使1分子NAD还原为 NADH+H。FADH进 入呼吸链生成2分子ATP: NADH+H进入呼吸链生成3分子ATP。现以软脂酰辅酶A为 例,说明其产生ATP的过程: 软脂酰辅酶A+ HSCOA+FAD+NAD+H2O 豆蔻脂酰辅酶A+乙酰辅酶A+FADH+NADH+H 经过7次上述的β-氧化循环,即可将软脂酰辅酶A转变为8个分子的乙酰辅酶A。 软脂酰辅酶A+7HS-CoA+TFAD+NAD+7H2O
198 H C H R C H H C O C SCoA OH R C H O C SCoA + H2O - H2O Δ 反式烯脂酰CoA L (+)β - 羟脂酰CoA 2 ③ L(+) β-羟脂酰辅酶A的脱氢：经 L(+)β-羟脂酰辅酶A脱氢酶[L(+)β-hydroxyac -yl CoA ehydrogenase]催化，在 L(+)β-羟脂酰辅酶A的C3的羟基上脱氢氧化成β-酮脂酰 辅酶A。此酶以NAD+为辅酶。该酶虽然对底物链长短无专一性，但有明显的立体特异 性，只对L-型异构体的底物有活性。不能作用于D-型底物。 O C O R CH2 SCoA ___ C NAD + NADH + H + β - 酮脂酰 -CoA H C H OH R C H O C SCoA L(+)β - 羟脂酰 -SCoA ④β-酮脂酰辅酶A的硫解：在硫解酶(thiolase)即酮脂酰硫解酶(β-ketoacyl-CoA thiolase)催化下，β-酮脂酰辅酶A被第二个辅酶A分子硫解，产生乙酰辅酶A和比原来少 两个碳原子的脂酰辅酶A。 O C O RH2C SCoA 乙酰 CoA O CH2 _ C O R C SCoA + β - 酮脂酰 CoA HS CoA SCoA + H3C C 虽然β-氧化作用中四个步骤都是可逆反应，但由于硫解酶催化的硫解反应是高度放 能反应，△G0/＝-28.03kJ／mol。整个反应平衡点偏向于裂解方向，难以进行逆向反应。 所以脂肪酸氧化得以继续进行。 综上所述，脂肪酸β-氧化作用有四个要点：① 脂肪酸仅需一次活化，其代价是消 耗1个ATP分子的二个高能键，其活化酶在线粒体外；② 在线粒体外活化的长链脂酰 CoA需经肉碱携带进入线粒体；③ 所有脂肪酸β-氧化的酶都是线粒体酶；④ β-氧化 过程包括脱氢、水化、再脱氢、硫解四个重复步骤。最终1分子脂肪酸变成许多分子乙 酰CoA(如图8-2)。生成的乙酰CoA可以进入三羧酸循环，氧化成CO2及H2O，也可以参加 其他合成代谢。 （４）脂肪酸β-氧化过程中的能量转变。脂肪酸在β-氧化过程中，每形成1分子乙 酰辅酶A，就使1分子FAD还原为FADH2，并使1分子NAD+还原为NADH+H+。FADH2进 入呼吸链生成2分子ATP；NADH+H+ 进入呼吸链生成3分子ATP。现以软脂酰辅酶A为 例，说明其产生ATP的过程： 软脂酰辅酶A+HSCoA+FAD+NAD++H2O ──→ 豆蔻脂酰辅酶A+乙酰辅酶A+FADH2+NADH+H + 经过7次上述的β-氧化循环，即可将软脂酰辅酶A转变为8个分子的乙酰辅酶A。 软脂酰辅酶A+7HS－CoA+7FAD+7NAD++7H2O ──→