2Ac标记放射性药物在癌症治疗中的研究进展 发现路上我们从未止步 (一)25Ac-FAP|-04可用于FAP表达胰腺癌的治疗(靶向成纤维细胞活化蛋白 FAP) 2019年10月23日最新消息,加拿大第一核科学技术组织 Triumf和加拿大 核实验室(CNL)宣布,使用 Triumf中心的520MeV回旋加速器,成功完成了 首次Ac的联合生产。这个生产证明了生产方法和分离过程的可行性,有望扩 大规模。这一成就是在世界上最稀有的医用同位素之一25Ac的可得性方面的重 大飞跃,同时为Ac标记放射性药物研发和临床研究带来巨大发展。 25Ac-FAPl-04可用于FAP表达胰腺癌的治疗(靶向成纤维细胞活化蛋白FAP) 【临床前/体外】 成纤维细胞活化蛋白(FAP)促进肿瘤生长和进展,在许多人类上皮癌的癌 相关成纤维细胞中过度表达。同时FAP在正常器官中的低表达,使其成为一个 很好的治疗靶点 2019年10月, T Watabe等报道采用Ac(半衰期为10天)标记人胰腺 癌异种移植小鼠的FAP抑制剂(FAP|) 在雄性裸鼠(体重22.5±1.2g)皮下注射人胰腺癌细胞(PANC-1,n=12 MA-PaCa-2,n=8),用2Ac-FAP|-04(34kBq)注射到PANC-1异种移植鼠(n=6)
225Ac 标记放射性药物在癌症治疗中的研究进展 (一)225Ac-FAPI-04 可用于 FAP 表达胰腺癌的治疗(靶向成纤维细胞活化蛋白 FAP) 2019 年 10 月 23 日最新消息,加拿大第一核科学技术组织 Triumf 和加拿大 核实验室(CNL)宣布,使用 Triumf 中心的 520MeV 回旋加速器,成功完成了 首次 225Ac 的联合生产。这个生产证明了生产方法和分离过程的可行性,有望扩 大规模。这一成就是在世界上最稀有的医用同位素之一 225Ac 的可得性方面的重 大飞跃,同时为 225Ac 标记放射性药物研发和临床研究带来巨大发展。 225Ac-FAPI-04 可用于FAP表达胰腺癌的治疗(靶向成纤维细胞活化蛋白FAP) 【临床前/体外】 成纤维细胞活化蛋白(FAP)促进肿瘤生长和进展,在许多人类上皮癌的癌 相关成纤维细胞中过度表达。同时 FAP 在正常器官中的低表达,使其成为一个 很好的治疗靶点。 2019 年 10 月,T. Watabe 等[1]报道采用 225Ac(半衰期为 10 天)标记人胰腺 癌异种移植小鼠的 FAP 抑制剂(FAPI)。 在雄性裸鼠(体重 22.5±1.2g)皮下注射人胰腺癌细胞(PANC-1,n=12; MIA-PaCa-2,n=8),用 225Ac-FAPI-04(34kBq)注射到 PANC-1 异种移植鼠(n=6)
中,进行放射配体治疗,并监测肿瘤大小并与对照组(n=6)比较。 结果显示2Ac-FAP1-04注射液对PANC-1异种小鼠的肿瘤生长有明显的抑 制作用,而对体重无明显影响。 因此,以FAP为靶点的α治疗是有效的,这将有助于制定新的癌症治疗策略, 2AC-FAP|-04有望用于FAP表达胰腺癌的临床治疗。 A 5AC-FAPI-04 225AC-FAP1-04 Control Control Day 4 Day 11 Day 18 Day25 (A)注射2AC-FAP|-04后异种移植物的外观和对照。第18天在异种移植物表面观察到一个深棕色的结痂,并在注射 mAc-FAP|-04的小鼠中伴有轻度的肿瘤缩小;(B)第31天(第2组)切除后的肿瘤外观,注射Ac-FAP|-04的小鼠的肿瘤明 显比对照组小鼠小。 参考文献 Theranostics targeting fibroblast activation protein in the tumor stroma: Cu and"Ac labelled FAP1-04 in pancreatic cancer xenograft mouse models J Nucl Med. jnumed 119.233122 published ahead of print October4,2019(10.2967/ inured.119.233122 二)∽Ac-PSMA-617可有效治疗去势耐药前列腺癌(靶向前列腺特异性膜抗 原PSMA) 2019年10月23日最新消息,加拿大第一核科学技术组织 Triumf和加拿大 核实验室(CNL)宣布,使用Tumf中心的520Me∨回旋加速器,成功完成了 首次Ac的联合生产。这个生产证明了生产方法和分离过程的可行性,有望扩 大规模。这一成就是在世界上最稀有的医用同位素之一25AC的可得性方面的重 大飞跃,同时为Ac标记放射性药物研发和临床研究带来巨大发展
中,进行放射配体治疗,并监测肿瘤大小并与对照组(n=6)比较。 结果显示 225Ac- FAPI-04注射液对PANC-1异种小鼠的肿瘤生长有明显的抑 制作用,而对体重无明显影响。 因此,以 FAP 为靶点的α治疗是有效的,这将有助于制定新的癌症治疗策略, 225Ac-FAPI-04 有望用于 FAP 表达胰腺癌的临床治疗。 (A)注射 225Ac-FAPI-04 后异种移植物的外观和对照。第 18 天在异种移植物表面观察到一个深棕色的结痂,并在注射 225Ac-FAPI-04 的小鼠中伴有轻度的肿瘤缩小;(B)第 31 天(第 2 组)切除后的肿瘤外观,注射 225Ac-FAPI-04 的小鼠的肿瘤明 显比对照组小鼠小。 参考文献 Theranostics targeting fibroblast activation protein in the tumor stroma: 64Cu and 225Ac labelled FAPI-04 in pancreatic cancer xenograft mouse models J. Nucl. Med. jnumed.119.233122 published ahead of print October 4, 2019 (10.2967/jnumed.119. 233122). (二)225Ac-PSMA-617 可有效治疗去势耐药前列腺癌(靶向前列腺特异性膜抗 原 PSMA) 2019 年 10 月 23 日最新消息,加拿大第一核科学技术组织 Triumf 和加拿大 核实验室(CNL)宣布,使用 Triumf 中心的 520MeV 回旋加速器,成功完成了 首次 225Ac 的联合生产。这个生产证明了生产方法和分离过程的可行性,有望扩 大规模。这一成就是在世界上最稀有的医用同位素之一 225Ac 的可得性方面的重 大飞跃,同时为 225Ac 标记放射性药物研发和临床研究带来巨大发展
∽Ac-PSMA-617可有效治疗去势耐药前列腺癌(靶向前列腺特异性膜抗原 PSMA)【临床数据】 前列腺特异性膜抗原(PMSA)在前列腺癌中的表达明显高于正常和良性增 生前列腺组织。此外,这种在前列腺癌中的过度表达与肿瘤的 Gleason评分和疾 病分期直接相关。同时PMSA具有两种不同的酶活性,它既可以水解N-乙酰-L 天冬氨酸-L-谷氨酸(NAAG)生成天冬氨酸和谷氨酸(核酸酶活性),也可以从 叶酸聚谷氨酸盐中释放谷氨酸,从而释放叶酸。近年来,设计了许多核酸酶抑制 剂的修饰分子,并将其作为PSMA靶向剂用于前列腺癌的显像和治疗。在治疗方 面,α-发射同位素具有显著更高的线性能量转移值,因此在诱发双链断裂、DNA 簇断裂以及细胞杀伤方面,具有更大的潜力。在适合临床应用的有限a发射放射 性核素中,Ac(T12=99天)及其子核素Bi(T2=46mn)的研究最为广泛 具有良好的临床应用前景,用∽Ac标记PMSA-617治疗晚期前列腺癌的初步结 果显示了其治疗潜力。 在 Katochi等人的40名晚期前列腺癌患者中,2Ac-PSMA-617使得63% 的患者前列腺特异性抗原(PSA)下降超过50%,肿瘤控制的平均持续时间为9 个月(而一线 Arbiratone治疗的平均持续时间为10个月) 12/2014 0811/2015 12/2016 PSA>3,000.0 ng/mL PSA <0.1 ng/mL PSA 0.2 ng/mL PSA 192 ng/mL
225Ac-PSMA-617 可有效治疗去势耐药前列腺癌(靶向前列腺特异性膜抗原 PSMA)【临床数据】 前列腺特异性膜抗原(PMSA)在前列腺癌中的表达明显高于正常和良性增 生前列腺组织。此外,这种在前列腺癌中的过度表达与肿瘤的 Gleason 评分和疾 病分期直接相关。同时 PMSA 具有两种不同的酶活性,它既可以水解 N-乙酰-L- 天冬氨酸-L-谷氨酸(NAAG)生成天冬氨酸和谷氨酸(核酸酶活性),也可以从 叶酸聚谷氨酸盐中释放谷氨酸,从而释放叶酸。近年来,设计了许多核酸酶抑制 剂的修饰分子,并将其作为 PSMA 靶向剂用于前列腺癌的显像和治疗。在治疗方 面,α-发射同位素具有显著更高的线性能量转移值,因此在诱发双链断裂、DNA 簇断裂以及细胞杀伤方面,具有更大的潜力。在适合临床应用的有限α发射放射 性核素中,225Ac(T1/2=9.9 天)及其子核素 213Bi(T1/2=46 min)的研究最为广泛, 具有良好的临床应用前景,用 225Ac 标记 PMSA-617 治疗晚期前列腺癌的初步结 果显示了其治疗潜力。 在 Kratochwil 等[2]人的 40 名晚期前列腺癌患者中,225Ac-PSMA-617 使得 63% 的患者前列腺特异性抗原(PSA)下降超过 50%,肿瘤控制的平均持续时间为 9 个月(而一线 Arbiratone 治疗的平均持续时间为 10 个月)
TTP(PSA进展时间)与临床受益时间的关系。在对完全缓解有良好的初始PSA和影像学反应后,患者14的TP仅为1年(2015 年1月至12月)。基于无症状疾病和肿瘤生长速度慢,临床受益时间延长1年以上,停药治疗间隔可延长至2017年4月 2019年, M. Sathekge等报道了用Ac-PSMA-617治疗73例转移性去势 耐药前列腺癌患者的经验,进一步预测了2Ac-PSMA-617治疗后的总生存率和 无病生存率。 该项研究,对 mCRC患者给予2Ac-PSMA-617,并对其进行有效的治疗。 在基线和随访期间获得全血计数、肾小球滤过率和肝功能试验,以评估毒性;在 基线检查时、每个治疗周期前和患者选择治疗的随访中,进行Ga- PMSA PET/CT 跟踪,以确定要使用的治疗剂的活性和反应评估;系列前列腺特异性抗原值用于 PSA疗效评估 结果显示73例男性(平均年龄69岁,年龄45~85岁) mCRC患者接受 2Ac-PSMA-617治疗210个周期。83%的患者PSA下降,70%的患者PSA下降≥ 50%。在29%的患者中,Ga-PMSA-PET显示所有病变在治疗后都得到了解决。 随访期间,23例患者病情进展,其中13例死亡。估计无进展生存期(PFS)和 总生存期(OS)分别为152个月(95%C:131-174)和18个月(95%C:162-19.9)。 85%的患者出现口干,但没有一个严重到可以停止治疗。27例患者出现贫血,但 未见Ⅳ级骨髓毒性。5例基线肾功能损害患者出现肾功能衰竭(川-Ⅳ级)。 参考文献 [1] Kratochwil C, Bruchertseifer F, Rathke H, et al. Targeted -therapy of metastatic castration-resistant prostate cancer with 225Ac-PSMA-617: Swimmer-plot analysis suggest efficacy regarding duration of tumor control. Nuc Med 2018 9: 795-802 [2 Predictors of overall and disease free survival in metastatic castration-resistant prostate cancer patients receiving "AC-PSMA-617 radioligand therapy J. Nuc. Med. jnumed 119.229229 published ahead of print May17.2019(10.2967/ numed.119.229229) (三)5Ac-DOTA-MC1RL可用于治疗葡萄膜转移性黑色素瘤(靶向黑素皮质
TTP(PSA 进展时间)与临床受益时间的关系。在对完全缓解有良好的初始 PSA 和影像学反应后,患者 14 的 TTP 仅为 1 年(2015 年 1 月至 12 月)。基于无症状疾病和肿瘤生长速度慢,临床受益时间延长 1 年以上,停药治疗间隔可延长至 2017 年 4 月。 2019 年,M. Sathekge 等[3]报道了用 225Ac-PSMA-617 治疗 73 例转移性去势 耐药前列腺癌患者的经验,进一步预测了 225Ac-PSMA-617 治疗后的总生存率和 无病生存率。 该项研究,对 mCRPC 患者给予 225Ac-PSMA-617,并对其进行有效的治疗。 在基线和随访期间获得全血计数、肾小球滤过率和肝功能试验,以评估毒性;在 基线检查时、每个治疗周期前和患者选择治疗的随访中,进行 68Ga-PMSA PET/CT 跟踪,以确定要使用的治疗剂的活性和反应评估;系列前列腺特异性抗原值用于 PSA 疗效评估。 结果显示 73 例男性(平均年龄 69 岁,年龄 45~85 岁)mCRPC 患者接受 225Ac-PSMA-617 治疗 210 个周期。83%的患者 PSA 下降, 70%的患者 PSA 下降≥ 50%。在 29%的患者中,68Ga-PMSA-PET 显示所有病变在治疗后都得到了解决。 随访期间,23 例患者病情进展,其中 13 例死亡。估计无进展生存期(PFS)和 总生存期(OS)分别为 15.2 个月(95%CI:13.1-17.4)和 18 个月(95%CI:16.2-19.9)。 85%的患者出现口干,但没有一个严重到可以停止治疗。27 例患者出现贫血,但 未见Ⅳ级骨髓毒性。5 例基线肾功能损害患者出现肾功能衰竭(III-IV 级)。 参考文献 [1] Kratochwil C, Bruchertseifer F, Rathke H, et al. Targeted −therapy of metastatic castration-resistant prostate cancer with 225Ac-PSMA-617: Swimmer-plot analysis suggest efficacy regarding duration of tumor control. J Nucl. Med. 2018; 9:795-802. [2] Predictors of overall and disease free survival in metastatic castration-resistant prostate cancer patients receiving 225AC-PSMA-617 radioligand therapy J. Nucl. Med. jnumed.119.229229 published ahead of print May 17, 2019 (10.2967/jnumed.119. 229229). (三)225Ac-DOTA-MC1RL 可用于治疗葡萄膜转移性黑色素瘤(靶向黑素皮质
素1受体MC1RL) 2019年10月23日最新消息,加拿大第一核科学技术组织 Triumf和加拿大 核实验室(CNL)宣布,使用Tumf中心的520Me∨回旋加速器,成功完成了 首次Ac的联合生产。这个生产证明了生产方法和分离过程的可行性,有望扩 大规模。这一成就是在世界上最稀有的医用同位素之一2Ac的可得性方面的重 大飞跃,同时为Ac标记放射性药物研发和临床研究带来巨大发展。 a"Ac-DoTA-MC1RL可用于治疗葡萄膜转移性黑色素瘤(靶向黑素皮质素1 受体MCRL)【临床前/体外】 转移性葡萄膜黑色素瘤预后极差,平均生存期小于1年,急需新的有效治疗 方法。研究者发现94%的葡萄膜黑色素瘤转移灶中表达黑素皮质素1受体(MC1R)。 基于此, David L. Morse等开发出一种对MC1R具有高亲和力和选择性的 特异性配体(MC1RL),并成功合成了高放射化学收率和纯度的 Ac-DOTA-MCRL,并对其治疗转移性葡萄膜黑色素瘤进行了评价,结果显示 Ac-DOTA-MC1RL的生物稳定性高,MC1R特异性细胞毒性强,结合亲和力高。 即使在最高的给药活性下,也没有观察到限制性毒性。药代动力学和生物分布研 究显示,血液清除快(<15min),肾和肝胆汁排泄,MC1R特异性肿瘤摄取,在 其他正常组织中的保留率很低。辐射测定法计算了2Ac及其子核素的药代动力 学参数和吸收α-发射剂量。疗效研究表明,与对照组相比,单次给药 Ac-DOTA-MC1RL可显著延长治疗组小鼠的生存期并降低转移负担。 这项研究结果表明Ac-DOTA-MC1RL作为一种新的治疗葡萄膜转移性黑
素 1 受体 MC1RL) 2019 年 10 月 23 日最新消息,加拿大第一核科学技术组织 Triumf 和加拿大 核实验室(CNL)宣布,使用 Triumf 中心的 520MeV 回旋加速器,成功完成了 首次 225Ac 的联合生产。这个生产证明了生产方法和分离过程的可行性,有望扩 大规模。这一成就是在世界上最稀有的医用同位素之一 225Ac 的可得性方面的重 大飞跃,同时为 225Ac 标记放射性药物研发和临床研究带来巨大发展。 225Ac-DOTA-MC1RL 可用于治疗葡萄膜转移性黑色素瘤(靶向黑素皮质素 1 受体 MC1RL)【临床前/体外】 转移性葡萄膜黑色素瘤预后极差,平均生存期小于 1 年,急需新的有效治疗 方法。研究者发现94%的葡萄膜黑色素瘤转移灶中表达黑素皮质素1受体(MC1R)。 基于此,David L. Morse 等[4]开发出一种对 MC1R 具有高亲和力和选择性的 特 异 性 配 体 ( MC1RL ), 并 成 功 合 成 了 高 放 射 化 学 收 率 和 纯 度 的 225Ac-DOTA-MC1RL,并对其治疗转移性葡萄膜黑色素瘤进行了评价,结果显示 225Ac-DOTA-MC1RL 的生物稳定性高,MC1R 特异性细胞毒性强,结合亲和力高。 即使在最高的给药活性下,也没有观察到限制性毒性。药代动力学和生物分布研 究显示,血液清除快(<15min),肾和肝胆汁排泄,MC1R 特异性肿瘤摄取,在 其他正常组织中的保留率很低。辐射测定法计算了 225Ac 及其子核素的药代动力 学参数和吸收α-发射剂量。疗效研究表明,与对照组相比,单次给药 225Ac-DOTA-MC1RL 可显著延长治疗组小鼠的生存期并降低转移负担。 这项研究结果表明 225Ac-DOTA-MC1RL 作为一种新的治疗葡萄膜转移性黑