《中翻癥盛秦》2020年第30卷第1期 CHINA ONCOLOGY 2020 Vol 30 No, 欢迎关注本刊公众号 专家述评与论著 虞先濬,主任医师、教授、外科学和肿瘤学双科博士研究生导师,目前 担任复旦大学附属肿瘤医院副院长、上海市·复旦大学胰腺肿瘤研究所 所长、中国抗癌协会胰腺癌专业委员会候任主任委员。长期从事胰腺 肿瘤外科基础和临床转化研究,主要成就有:①发明“乳头状残端封 闭型”胰空肠吻合术,研发专用手术器械,显著提高了手术安全性; ②针对胰腺癌淋巴转移特性,规范手术淸扫范围,开展靶向攻击淋巴 转移的临床前研究;③发现胰腺癌“手术不获益”亚群的临床特征, 揭示其分子机制,为建立个体化干预策略奠定基础;④发现胰腺癌和 胰腺神经内分泌肿瘤增殖与淋巴转移的特殊性,改良国际分期,指导临 床决策;⑤提出基于间质比例的胰腺癌个体化化疗理论,指导胰腺癌 精准治疗。2016年获得国家杰出青年科学基金,2017年入选科技部中青 年科技创新领军人才,2019年入选人社部百千万人才工程计划并获得上海市五一劳动奖章。既往 主持国家自然科学基金中德国际合作项目1项、面上项目2项,省部级项目9项;入选上海市领军 人才、上海工匠、上海市新百人计划和上海市启明星/跟踪计划。以通信作者(含共同)在 J Clin Oncol、Gut、 Ann Surg、 Cell res、 Autophagy、 Clin Cancer Res等权威期刊发表SCI论文160余 篇。作为第一发明人获得5项国家实用新型专利、上海市优秀发明选拔赛金奖。研究成果受到国 内外同行关注和认可,已被纳入多部胰腺肿瘤临床指南或共识,指导临床实践 2019年胰腺癌研究及诊疗新进展 刘梦奇,吉顺荣,徐晓武,虞先濬 复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科,复旦大学胰腺肿瘤硏究所,上海市胰腺肿瘤研究所,复旦大学 上海医学院肿瘤学系,上海200032 [摘要]胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤,由于早期无明显症状、疾病进展快及化疗有效率低,患者预后极 差,总体5年生存率只有约8%。近年来由于居民饮食习惯和生活方式的改变,胰腺癌的发病率逐年升高,严重威胁人民群 众的生命健康。随着研究的不断深入,人们对胰腺癌生物学行为的认识及临床诊疗水平不断提高,胰腺癌的治疗模式也已 既往单纯的外科或内科治疗过渡到以多学科讨论为基础的综合治疗模式。本文参考2019年发表的胰腺癌相关研究报道 就胰腺癌发病因素、基础及临床研究新进展等方面进行综述。 [关键词]胰腺癌;流行病学:基础研究:临床研究:进展 DO:10.19401cnki.1007-36392020.01.001 中图分类号:R7359文献标志码:A文章编号:1007-3639(2020)01-0001-10 Advances in basic research, clinical diagnosis and treatment of pancreatic cancer in 2019 LIU Mengqi, JI Shunrong, XU Xiaowu, YU Xianjun(Department of Pancreatic Surgery and Pancreatic Cancer Institute, Fudan University Shanghai Cancer Center; Pancreatic Cancer Institute, Fudan University, Shanghai Pancreatic Cancer Institute, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China) Correspondence to: YU Xianjun E-mail: yuxianjun@fudanpciorg [Abstract] Pancreatic cancer is a highly malignant tumor of the digestive system. Due to the lack of early diagnosis, rapid disease progression and unsatisfactory chemotherapy effectiveness, the prognosis of patient is extremely poor with an overall 5-year survival rate of 8%. In recent years, with the changes in residents' dietary habits and lifestyles, the incidence of pancreatic cancer has increased 通信作者:虞先溶 E-mail: yuanjun@ fudanpci, org
欢迎关注本刊公众号 1 ·专家述评与论著· 《中国癌症杂志》2020年第30卷第1期 CHINA ONCOLOGY 2020 Vol.30 No.1 通信作者：虞先濬 E-mail: yuxianjun@fudanpci.org 虞先濬，主任医师、教授、外科学和肿瘤学双科博士研究生导师，目前 担任复旦大学附属肿瘤医院副院长、上海市·复旦大学胰腺肿瘤研究所 所长、中国抗癌协会胰腺癌专业委员会候任主任委员。长期从事胰腺 肿瘤外科基础和临床转化研究，主要成就有：① 发明“乳头状残端封 闭型”胰空肠吻合术，研发专用手术器械，显著提高了手术安全性； ② 针对胰腺癌淋巴转移特性，规范手术清扫范围，开展靶向攻击淋巴 转移的临床前研究；③ 发现胰腺癌“手术不获益”亚群的临床特征， 揭示其分子机制，为建立个体化干预策略奠定基础；④ 发现胰腺癌和 胰腺神经内分泌肿瘤增殖与淋巴转移的特殊性，改良国际分期，指导临 床决策；⑤ 提出基于间质比例的胰腺癌个体化化疗理论，指导胰腺癌 精准治疗。2016年获得国家杰出青年科学基金，2017年入选科技部中青 年科技创新领军人才，2019年入选人社部百千万人才工程计划并获得上海市五一劳动奖章。既往 主持国家自然科学基金中德国际合作项目1项、面上项目2项，省部级项目9项；入选上海市领军 人才、上海工匠、上海市新百人计划和上海市启明星/跟踪计划。以通信作者（含共同）在J Clin Oncol、Gut、Ann Surg、Cell Res、Autophagy、Clin Cancer Res等权威期刊发表SCI论文160余 篇。作为第一发明人获得5项国家实用新型专利、上海市优秀发明选拔赛金奖。研究成果受到国 内外同行关注和认可，已被纳入多部胰腺肿瘤临床指南或共识，指导临床实践。 2019年胰腺癌研究及诊疗新进展 刘梦奇，吉顺荣，徐晓武，虞先濬 复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科，复旦大学胰腺肿瘤研究所，上海市胰腺肿瘤研究所，复旦大学 上海医学院肿瘤学系，上海 200032 ［摘要］ 胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，由于早期无明显症状、疾病进展快及化疗有效率低，患者预后极 差，总体5年生存率只有约8%。近年来由于居民饮食习惯和生活方式的改变，胰腺癌的发病率逐年升高，严重威胁人民群 众的生命健康。随着研究的不断深入，人们对胰腺癌生物学行为的认识及临床诊疗水平不断提高，胰腺癌的治疗模式也已 由既往单纯的外科或内科治疗过渡到以多学科讨论为基础的综合治疗模式。本文参考2019年发表的胰腺癌相关研究报道， 就胰腺癌发病因素、基础及临床研究新进展等方面进行综述。 ［关键词］ 胰腺癌；流行病学；基础研究；临床研究；进展 DOI: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2020.01.001 中图分类号：R735.9 文献标志码：A 文章编号：1007-3639(2020)01-0001-10 Advances in basic research, clinical diagnosis and treatment of pancreatic cancer in 2019 LIU Mengqi, JI Shunrong, XU Xiaowu, YU Xianjun (Department of Pancreatic Surgery and Pancreatic Cancer Institute, Fudan University Shanghai Cancer Center; Pancreatic Cancer Institute, Fudan University, Shanghai Pancreatic Cancer Institute; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China) Correspondence to: YU Xianjun E-mail: yuxianjun@fudanpci.org ［Abstract］ Pancreatic cancer is a highly malignant tumor of the digestive system. Due to the lack of early diagnosis, rapid disease progression and unsatisfactory chemotherapy effectiveness, the prognosis of patient is extremely poor with an overall 5-year survival rate of 8%. In recent years, with the changes in residents’ dietary habits and lifestyles, the incidence of pancreatic cancer has increased
刘梦奇,等2019年胰腺癌研究及诊疗新进展 year by year, which seriously threatens the health of the people. With continuous research and efforts, our understanding of the biological behavior and clinical diagnosis and treatment of pancreatic cancer have been continuously improved. The treatment mode of pancreatic cancer has also transitioned from the purely surgical or chemical treatment in the past to a comprehensive treatment model based on multiple disciplinary teams. Here we reviewed the latest high quality studies published in 2019, and summarized the progress of pathogenesis, basic and clinical research on pancreatic cancer to provide theoretical support for conquering this lethal disease L Key words] Pancreatic cancer; Epidemiology; Basic research; Clinical research; Progress 胰腺癌是恶性程度极高的消化系统肿瘤之发病率比( standardized incidence ratio,SIR)和 虽然近年来预后稍有改善,但5年生存率仍95%CI为222和2.12~2.32;其中亚组分析显示, 不足8%。在美国,根据美国癌症协会最新的数小于40岁的长期质子泵抑制剂使用者,其SIR和 据,胰腺癌导致的死亡数排名第4位,预计在95%C高达890和426-163761。此研究证实, 2019年将有约23800名男性和21950名女性死长期服用质子泵抑制剂是胰腺癌发病的独立危险 于胰腺癌口。在英国,胰腺癌导致的死亡在男因素,尤其是对于年轻患者 性和女性中分别占癌症相关死亡人数的5.6%和2胰腺癌的基础研究进展 5.3%,均位于第5位21。而在中国,虽然胰腺21基因组学 癌导致的相关死亡并没有排进前5位,但其导致 胰腺癌通常被认为是一种老年病,其中位 的死亡在癌症相关死亡中占比在过去10年中增加发病年龄在美国和中国分别为71和62岁,但是 了9%,并且随着中国居民生活方式和饮食习惯也有约10%的患者发病年龄小于50岁(7。既 的改变以及人口老龄化的加速,这一比例急剧增往有报道认为发病年龄不同的胰腺癌患者其临 长3。因此,胰腺癌已成为威胁人类生命健康床病理学特征及预后也有明显差异31。近期 的重大公共卫生问题,受到越来越多的关注。本来自美国的一项研究对早发胰腺癌(年龄≤55 文就2019年胰腺癌在发病因素、基础及临床相关岁)和平均发病年龄胰腺癌(年龄≥70岁)患者 的研究进展进行综述。 进行全外显子测序发现,在早发胰腺癌患者中 1胰腺癌发病因素的相关研究进展 其SMAD4突变率明显较高;而且进一步的转录 胰腺癌的具体发病机制目前仍不是很清楚,组学分析发现,转化生长因子-β( transforming 但大量的临床及流行病学研究发现,吸烟、肥 growth factor-β,TGF-β)信号转导通路的活化 胖、慢性胰腺炎及糖尿病史是胰腺癌发病的重和磷酸化糖原合成酶激酶( phosphoglycogen 要的独立危险因素4)。其中糖尿病与胰腺癌 synthase kinase-3,p-GSK3)的表达在早发 的发病关系越来越受到研究者的关注。既往大胰腺癌中也明显增加9。而大量的研究表 量研究的主要对象为美国白人。近日, Huang明,p-GSK-3在细胞衰老过程中扮演着重要角 等(5对2006-2016年来自美国南加州凯萨医疗色01,这也再次说明胰腺癌的发生与人体衰 机构的亚裔、非洲裔、西班牙裔和高加索人种患老密切相关,对衰老机制的研究将有助于我们进 者共近150万人,开展了一项基于人群的队列研一步了解胰腺癌发生、发展的过程,从而为胰腺 究,结果证实在不同人种之间新发糖尿病的发生癌的防治提供新的思路。 均会增加其胰腺癌的发病率;并且体质量减轻和 胰腺癌高转移特征是导致其预后差的重 快速进展的血糖升高是最重要的独立危险因素。要原因,其中约80%的胰腺癌患者伴有肝转 随着人们生活方式和饮食习惯的改变,质子泵抑移(12。来自美国的Law等(l3对56例胰腺癌肝 制剂在生活中的应用越来越广泛。近期来自瑞典转移患者组织标本进行蛋白组学分析,最终鉴 的一项多达796492例的队列研究发现,长期使用定出3960种差异表达蛋白,并根据其特点将之 质子泵抑制剂会增加胰腺癌的患病风险,其标化分为4种亚型:代谢型、祖细胞类似型、增殖
2 year by year, which seriously threatens the health of the people. With continuous research and efforts, our understanding of the biological behavior and clinical diagnosis and treatment of pancreatic cancer have been continuously improved. The treatment mode of pancreatic cancer has also transitioned from the purely surgical or chemical treatment in the past to a comprehensive treatment model based on multiple disciplinary teams. Here we reviewed the latest high quality studies published in 2019, and summarized the progress of pathogenesis, basic and clinical research on pancreatic cancer to provide theoretical support for conquering this lethal disease. ［Key words］ Pancreatic cancer; Epidemiology; Basic research; Clinical research; Progress 胰腺癌是恶性程度极高的消化系统肿瘤之 一，虽然近年来预后稍有改善，但5年生存率仍 不足8%。在美国，根据美国癌症协会最新的数 据，胰腺癌导致的死亡数排名第4位，预计在 2019年将有约23 800名男性和21 950名女性死 于胰腺癌［1］。在英国，胰腺癌导致的死亡在男 性和女性中分别占癌症相关死亡人数的5.6%和 5.3%，均位于第5位［2］。而在中国，虽然胰腺 癌导致的相关死亡并没有排进前5位，但其导致 的死亡在癌症相关死亡中占比在过去10年中增加 了9%，并且随着中国居民生活方式和饮食习惯 的改变以及人口老龄化的加速，这一比例急剧增 长［3］。因此，胰腺癌已成为威胁人类生命健康 的重大公共卫生问题，受到越来越多的关注。本 文就2019年胰腺癌在发病因素、基础及临床相关 的研究进展进行综述。 1 胰腺癌发病因素的相关研究进展 胰腺癌的具体发病机制目前仍不是很清楚， 但大量的临床及流行病学研究发现，吸烟、肥 胖、慢性胰腺炎及糖尿病史是胰腺癌发病的重 要的独立危险因素［4］。其中糖尿病与胰腺癌 的发病关系越来越受到研究者的关注。既往大 量研究的主要对象为美国白人。近日，Huang 等［5］对2006—2016年来自美国南加州凯萨医疗 机构的亚裔、非洲裔、西班牙裔和高加索人种患 者共近150万人，开展了一项基于人群的队列研 究，结果证实在不同人种之间新发糖尿病的发生 均会增加其胰腺癌的发病率；并且体质量减轻和 快速进展的血糖升高是最重要的独立危险因素。 随着人们生活方式和饮食习惯的改变，质子泵抑 制剂在生活中的应用越来越广泛。近期来自瑞典 的一项多达796 492例的队列研究发现，长期使用 质子泵抑制剂会增加胰腺癌的患病风险，其标化 发病率比（standardized incidence ratio，SIR）和 95% CI为2.22和2.12~2.32；其中亚组分析显示， 小于40岁的长期质子泵抑制剂使用者，其SIR和 95% CI高达8.90和4.26~16.37［6］。此研究证实， 长期服用质子泵抑制剂是胰腺癌发病的独立危险 因素，尤其是对于年轻患者。 2 胰腺癌的基础研究进展 2.1 基因组学 胰腺癌通常被认为是一种老年病，其中位 发病年龄在美国和中国分别为71和62岁，但是 也有约10%的患者发病年龄小于50岁［1，7］。既 往有报道认为发病年龄不同的胰腺癌患者其临 床病理学特征及预后也有明显差异［8］。近期 来自美国的一项研究对早发胰腺癌（年龄≤55 岁）和平均发病年龄胰腺癌（年龄≥70岁）患者 进行全外显子测序发现，在早发胰腺癌患者中 其SMAD4突变率明显较高；而且进一步的转录 组学分析发现，转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）信号转导通路的活化 和磷酸化糖原合成酶激酶（phosphoglycogen synthase kinase-3，p-GSK-3）的表达在早发 胰腺癌中也明显增加［9］。而大量的研究表 明，p-GSK-3在细胞衰老过程中扮演着重要角 色［10-11］，这也再次说明胰腺癌的发生与人体衰 老密切相关，对衰老机制的研究将有助于我们进 一步了解胰腺癌发生、发展的过程，从而为胰腺 癌的防治提供新的思路。 胰腺癌高转移特征是导致其预后差的重 要原因，其中约8 0%的胰腺癌患者伴有肝转 移［12］。来自美国的Law等［13］对56例胰腺癌肝 转移患者组织标本进行蛋白组学分析，最终鉴 定出3 960种差异表达蛋白，并根据其特点将之 分为4种亚型：代谢型、祖细胞类似型、增殖 刘梦奇，等 2019年胰腺癌研究及诊疗新进展
《中癥症泰》2020年第30卷第1期 型和炎症型。其中代谢型和祖细胞类似型患者 使用 FOLFIRINOX方案进行化疗的预后明显好意的是,在SMAD4突变的胰腺癌细胞中,细胞 于吉西他滨化疗组,而在增殖型和炎症型患者 核PGK1通过线粒体氧化磷酸化主要诱导驱动细 中并无显著差异。此外,丝氨酸羟甲基转移酶 胞发生侵袭和转移,而细胞质PGK1则通过其糖 酵解酶的作用来促进细胞增殖。上述研究表明, serine hydroxymethyltransferase 1, SHMT1 )tk PGK1在SMAD4突变的胰腺癌进展中发挥着决定 自质组学分类模型的临床意义,并为确立胰腺世作用,并且可能成为携带5310突变的肤腺 肝转移患者的精准治疗策略奠定了基础。 2.3肿瘤微环境 吉西他滨是胰腺癌化疗的基本药物之 胰腺星状细胞是一种高度异质性的间质细 但总体有效率并不高。Zhou等(1)通过构建稳定 胞,在胰腺癌间质微环境中扮演着重要角色。 的吉西他滨时药胰腺癌细胞株,并与其亲本细胞wen等(1研究发现,成纤维细胞激活蛋白 进行转录组测序比较,发现在耐药胰腺癌细胞株 ( fibroblast activation protein a,FAPa)阳性胰 中RRM、STM和TRM21基因的表达量明显上腺星状细胞在癌组织中的数量明显增加,并且 调,并证实这些基因的上调与胰腺癌细胞的耐药与淋巴结转移密切相关。胰腺癌细胞通过释放 相关。这一研究为临床寻找吉西他滨耐药患者提TGF-1诱导胰腺星状细胞分泌FAPa并进一步激 供了潜在的生物学标志物,从而可为临床医师针活蛋白激酶B( protein kinase B,AKT)信号转 对不同患者选择个体化化疗方案提供参考;同时导通路来促进胰腺癌细胞的侵袭和转移。这一研 也有助于探讨胰腺癌吉西他滨耐药的机制,进而究为通过干扰其肿瘤间质微环境治疗胰腺癌提供 改善吉西他滨在胰腺癌患者中的应用情况。 了新思路。此外,上皮-间质转化( endothelial 22代谢组学 mesenchymal transition,EMT)可作为癌症相关 低氧和乏血供是胰腺癌的重要特征之 成纤维细胞( cancer- associated fibroblast,CAF 而这一特点又与糖酵解相互作用共同促进肿瘤的重要来源,而成纤维细胞在胰腺癌间质增生 细胞的生存和增殖。Jang等(13研究发现,活过程中扮演着重要角色,大量的间质成分也成 化T细胞核因子5( nuclear factor of activated T为胰腺癌不同于其他肿瘤的显著特征之一。Fan cels,NFAT)可以通过活化磷酸甘油酸激酶1等1研究发现,高EM指数与肿瘤T分期与M2 ( phosphoglycerate kinase I,pGK1)促进胰腺癌型肿瘤相关巨噬细胞活化相关;并通过体内外 细胞的糖酵解,从而进一步促进肿瘤细胞增殖、实验证实由EMT细胞分泌的热激蛋白90a(heat 侵袭等一系列恶性生物学行为;而敲低这一基因 shock protein 90a,HSP90a)可以诱导M2型肿瘤 在体内外实验中均被证实可明显改善这一现象。相关巨噬细胞分化,并且进一步诱导产生更多的 随着胰腺癌基因组学的大量研究,Kras、HsP90促进胰腺癌的生长。而抗HSP90抗体能 TP53、SMAD4和CDKM2A的高频突变已在胰腺明显消除这一现象,表现出强大的抗肿瘤生长 癌中被证实,并且与胰腺癌的发生、发展密切作用。CAF在胰腺癌的发生、发展和耐药方面发 相关。然而如何将上述基因突变或基因分型用挥着重要作用。近期,来自美国冷泉港实验室的 于临床实践仍没有取得突破。近期来自复旦大 Elyada等1采用单细胞RNA测序技术对人体和 学的 Liang等通过分子影像学技术与免疫组小鼠胰腺癌组织中肿瘤微环境成分进行分析,证 织化学分析发现SMAD4的表达量与胰腺癌组织实肌纤维母细胞CAF和炎性CAF的存在,并定义 的糖酵解水平密切相关,进一步研究发现,糖了其独特的基因特征。同时描述了一群表达Ⅱ类 酵解酶PGKI可以被TGF-βSMAD4抑制,胰腺癌主要组织相容性复合体( major histocompatibility 中SMAD4的缺失会诱导PGKl上调,从而增强肿 complex,MHC)分子和CD74但不表达经典共刺 瘤细胞糖酵解和侵袭等恶性生物学行为。值得注激分子的CAF的新群体,它们能以抗原特异性方
《中国癌症杂志》2020年第30卷第1期 3 型和炎症型。其中代谢型和祖细胞类似型患者 使用FOLFIRINOX方案进行化疗的预后明显好 于吉西他滨化疗组，而在增殖型和炎症型患者 中并无显著差异。此外，丝氨酸羟甲基转移酶1 （serine hydroxymethyltransferase 1，SHMT1）被 认为与吉西他滨耐药密切相关。此研究证明了蛋 白质组学分类模型的临床意义，并为确立胰腺癌 肝转移患者的精准治疗策略奠定了基础。 吉西他滨是胰腺癌化疗的基本药物之一， 但总体有效率并不高。Zhou等［14］通过构建稳定 的吉西他滨耐药胰腺癌细胞株，并与其亲本细胞 进行转录组测序比较，发现在耐药胰腺癌细胞株 中RRM1、STIM1和TRIM21基因的表达量明显上 调，并证实这些基因的上调与胰腺癌细胞的耐药 相关。这一研究为临床寻找吉西他滨耐药患者提 供了潜在的生物学标志物，从而可为临床医师针 对不同患者选择个体化化疗方案提供参考；同时 也有助于探讨胰腺癌吉西他滨耐药的机制，进而 改善吉西他滨在胰腺癌患者中的应用情况。 2.2 代谢组学 低氧和乏血供是胰腺癌的重要特征之一， 而这一特点又与糖酵解相互作用共同促进肿瘤 细胞的生存和增殖。Jiang等［15］研究发现，活 化T细胞核因子5（nuclear factor of activated T cells 5，NFAT5）可以通过活化磷酸甘油酸激酶1 （phosphoglycerate kinase 1，PGK1）促进胰腺癌 细胞的糖酵解，从而进一步促进肿瘤细胞增殖、 侵袭等一系列恶性生物学行为；而敲低这一基因 在体内外实验中均被证实可明显改善这一现象。 随着胰腺癌基因组学的大量研究，Kras、 TP53、SMAD4和CDKN2A的高频突变已在胰腺 癌中被证实，并且与胰腺癌的发生、发展密切 相关。然而如何将上述基因突变或基因分型用 于临床实践仍没有取得突破。近期来自复旦大 学的Liang等［16］通过分子影像学技术与免疫组 织化学分析发现SMAD4的表达量与胰腺癌组织 的糖酵解水平密切相关，进一步研究发现，糖 酵解酶PGK1可以被TGF-β/SMAD4抑制，胰腺癌 中SMAD4的缺失会诱导PGK1上调，从而增强肿 瘤细胞糖酵解和侵袭等恶性生物学行为。值得注 意的是，在SMAD4突变的胰腺癌细胞中，细胞 核PGK1通过线粒体氧化磷酸化主要诱导驱动细 胞发生侵袭和转移，而细胞质PGK1则通过其糖 酵解酶的作用来促进细胞增殖。上述研究表明， PGK1在SMAD4突变的胰腺癌进展中发挥着决定 性作用，并且可能成为携带SMAD4突变的胰腺癌 治疗的靶点。 2.3 肿瘤微环境 胰腺星状细胞是一种高度异质性的间质细 胞，在胰腺癌间质微环境中扮演着重要角色。 Wen等［17］研究发现，成纤维细胞激活蛋白α （fibroblast activation protein α，FAPα）阳性胰 腺星状细胞在癌组织中的数量明显增加，并且 与淋巴结转移密切相关。胰腺癌细胞通过释放 TGF-β1诱导胰腺星状细胞分泌FAPα并进一步激 活蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信号转 导通路来促进胰腺癌细胞的侵袭和转移。这一研 究为通过干扰其肿瘤间质微环境治疗胰腺癌提供 了新思路。此外，上皮-间质转化（endothelialmesenchymal transition，EMT）可作为癌症相关 成纤维细胞（cancer-associated fibroblast，CAF） 的重要来源，而成纤维细胞在胰腺癌间质增生 过程中扮演着重要角色，大量的间质成分也成 为胰腺癌不同于其他肿瘤的显著特征之一。Fan 等［18］研究发现，高EMT指数与肿瘤T4分期与M2 型肿瘤相关巨噬细胞活化相关；并通过体内外 实验证实由EMT细胞分泌的热激蛋白90α（heat shock protein 90α，HSP90α）可以诱导M2型肿瘤 相关巨噬细胞分化，并且进一步诱导产生更多的 HSP90α促进胰腺癌的生长。而抗HSP90α抗体能 明显消除这一现象，表现出强大的抗肿瘤生长 作用。CAF在胰腺癌的发生、发展和耐药方面发 挥着重要作用。近期，来自美国冷泉港实验室的 Elyada等［19］采用单细胞RNA测序技术对人体和 小鼠胰腺癌组织中肿瘤微环境成分进行分析，证 实肌纤维母细胞CAF和炎性CAF的存在，并定义 了其独特的基因特征。同时描述了一群表达Ⅱ类 主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）分子和CD74但不表达经典共刺 激分子的CAF的新群体，它们能以抗原特异性方
刘梦奇,等2019年胰腺癌研究及诊疗新进展 式激活CD4T细胞,从而发挥免疫调节能力。这浸润,并促进T淋巴细胞和NK细胞的浸润,从 研究为认识胰腺导管腺癌中成纤维细胞的异质而提高联合免疫治疔的效果;同时肿瘤细胞固有 性,并开发专门针对肿瘤间质中CAF的靶向疗法USP22的消除可通过T细胞依赖的方式抑制胰腺 提供了新的理论基础。 癌细胞的转移,进一步研究发现,这一作用是通 炎症和多种肿瘤的发生、发展密切相关,过其与 SAGAISTAGA转录激活复合物的去泛素 胰腺癌也不例外。 Lanfranc等(20对不同阶段的酶模块的相互作用使癌细胞转录组发生重组而实 胰腺肿瘤进行分析,发现炎症因子白细胞介素现的(21。这一结果将有助于我们进一步了解免 22( interleukin22,Ⅱ-22)水平在胰腺炎和胰腺疫治疗的机制,从而改善胰腺癌患者的预后。此 癌的发生、发展过程中显著升高,并且在小鼠胰外,在免疫检查点抑制剂的研究中,关于程序性 腺癌的发生、发展过程中必不可少。进一步研死亡[蛋白]-1( programmed death-1,PD-1) 究发现,ⅡL-22可以促进胰腺腺泡向导管上皮化程序性死亡[蛋白]配体-1( programmed death 生、干细胞特性的维持和EMT标志物表达增加, ligand-1,PD-L1)的研究已经很多,而关于 而信号转导与转录活化因子3( signal transducer PD-L2的研究则较少。近期来自复旦大学的 and activator of transcription3,STAT3)抑制剂hang等(23通过对PDL2在305例可切除胰腺癌 可阻断这些作用。Rahn等(21发现与正常对照患者组织标本中的表达情况及其与临床病理学及 组相比,慢性胰腺炎患者胰腺组织中琥珀酸脱预后的关系进行硏究发现,高达71.5%的胰腺导 氢酶亚基B( succinate dehydrogenase subunit B,管腺癌患者表达PD-L2,并且和CD3、CD8及 SDHB)的表达量明显升高,并且与M1型肿瘤FOXP3调节性T细胞丰度密切相关,肿瘤内高表 相关巨噬细胞的丰度密切相关。将胰腺正常导管达PDL2和FOXP3与预后较差相关,进一步的生 上皮细胞及癌前病变导管上皮细胞与M型肿瘤存树分析发现,PD-L2低表达且间质FOXP3低表 相关巨噬细胞共培养可以导致SDHB表达和琥珀达的患者其生存期最长;而PD-L2高表达且肿瘤 酸脱氢酶( succinate dehydrogenase,SDH)活性内CD3低表达的患者预后最差(P<0.001),并 增加,并且虽然SDHB的敲低不影响细胞对葡萄且这一结果在包含150例胰腺癌患者的验证队列 糖和乳酸的摄取,但却能促进细胞的增殖和效应中得到了验证。上述结果表明,PD-L2有望成为 caspase活性的降低,这一点在胰腺癌前病变导管胰腺癌免疫治疗的新靶点 上皮细胞系中的表现尤为明显。此研究表明,当24CA19-9相关研究 胰腺发生炎症时,SDHB的表达和SDH的活性均 CA19-9是胰腺癌中应用最广泛的一种血清学 增加,以对抗促炎巨噬细胞诱导的胰腺导管上皮肿瘤标志物,常规用于协助诊断胰腺癌或评估其 细胞过度增殖,从而抑制其发生恶性转变 治疗效果。最近来自美国冷泉港实验室的 Engle 免疫检查点抑制剂( immune checkpoint等(24研究发现,CA19-9可在转基因小鼠模型 blockade,ICB)在一些类型的恶性肿瘤治疗方中通过过度激活表皮生长因子受体( epidermal 面取得了良好效果,然而在胰腺癌治疗方面却 growth factor receptor,EGFR)信号转导通路诱 未见明显获益。大量的临床前研究表明,骨髓发胰腺炎,并且这一过程可以被CA19-9抗体阻 来源的抑制细胞相对于细胞毒性T淋巴细胞的丰断;同时CA19-9可与KraG12D基因突变共同作 度决定了包括lCB在内的联合免疫治疗的效果。用,在小鼠模型中诱发胰腺导管腺癌的发生。这 近期来自美国宾夕法尼亚大学的研究者通过研一研究首次深入阐述了CA19-9在胰腺炎和胰腺癌 究发现,泛素特异性蛋白酶22( ubiquitin- specific的发生过程中扮演的重要角色,并且有望通过这 protease22,UsP22)在胰腺导管腺癌肿瘤免疫一机制使其成为胰腺癌治疗的新靶点 微环境中发挥着重要的调节作用,胰腺癌细胞中2.5肠道菌群 USP22的敲除可明显减少骨髓来源的抑制细胞的 菌群失调被证实在多种肿瘤的发生、发展
4 式激活CD4+ T细胞，从而发挥免疫调节能力。这 一研究为认识胰腺导管腺癌中成纤维细胞的异质 性，并开发专门针对肿瘤间质中CAF的靶向疗法 提供了新的理论基础。 炎症和多种肿瘤的发生、发展密切相关， 胰腺癌也不例外。Lanfranca等［20］对不同阶段的 胰腺肿瘤进行分析，发现炎症因子白细胞介素 22（interleukin 22，IL-22）水平在胰腺炎和胰腺 癌的发生、发展过程中显著升高，并且在小鼠胰 腺癌的发生、发展过程中必不可少。进一步研 究发现，IL-22可以促进胰腺腺泡向导管上皮化 生、干细胞特性的维持和EMT标志物表达增加， 而信号转导与转录活化因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）抑制剂 可阻断这些作用。Rahn等［21］发现与正常对照 组相比，慢性胰腺炎患者胰腺组织中琥珀酸脱 氢酶亚基B（succinate dehydrogenase subunit B， SDHB）的表达量明显升高，并且与M1型肿瘤 相关巨噬细胞的丰度密切相关。将胰腺正常导管 上皮细胞及癌前病变导管上皮细胞与M1型肿瘤 相关巨噬细胞共培养可以导致SDHB表达和琥珀 酸脱氢酶（succinate dehydrogenase，SDH）活性 增加，并且虽然SDHB的敲低不影响细胞对葡萄 糖和乳酸的摄取，但却能促进细胞的增殖和效应 caspase活性的降低，这一点在胰腺癌前病变导管 上皮细胞系中的表现尤为明显。此研究表明，当 胰腺发生炎症时，SDHB的表达和SDH的活性均 增加，以对抗促炎巨噬细胞诱导的胰腺导管上皮 细胞过度增殖，从而抑制其发生恶性转变。 免疫检查点抑制剂（immune checkpoint blockade，ICB）在一些类型的恶性肿瘤治疗方 面取得了良好效果，然而在胰腺癌治疗方面却 未见明显获益。大量的临床前研究表明，骨髓 来源的抑制细胞相对于细胞毒性T淋巴细胞的丰 度决定了包括ICB在内的联合免疫治疗的效果。 近期来自美国宾夕法尼亚大学的研究者通过研 究发现，泛素特异性蛋白酶22（ubiquitin-specific protease 22，USP22）在胰腺导管腺癌肿瘤免疫 微环境中发挥着重要的调节作用，胰腺癌细胞中 USP22的敲除可明显减少骨髓来源的抑制细胞的 浸润，并促进T淋巴细胞和NK细胞的浸润，从 而提高联合免疫治疗的效果；同时肿瘤细胞固有 USP22的消除可通过T细胞依赖的方式抑制胰腺 癌细胞的转移，进一步研究发现，这一作用是通 过其与SAGA/STAGA转录激活复合物的去泛素 酶模块的相互作用使癌细胞转录组发生重组而实 现的［22］。这一结果将有助于我们进一步了解免 疫治疗的机制，从而改善胰腺癌患者的预后。此 外，在免疫检查点抑制剂的研究中，关于程序性 死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）/ 程序性死亡［蛋白］配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）的研究已经很多，而关于 PD-L2的研究则较少。近期来自复旦大学的 Zhang等［23］通过对PD-L2在305例可切除胰腺癌 患者组织标本中的表达情况及其与临床病理学及 预后的关系进行研究发现，高达71.5%的胰腺导 管腺癌患者表达PD-L2，并且和CD3+ 、CD8+ 及 FOXP3+ 调节性T细胞丰度密切相关，肿瘤内高表 达PD-L2和FOXP3与预后较差相关，进一步的生 存树分析发现，PD-L2低表达且间质FOXP3低表 达的患者其生存期最长；而PD-L2高表达且肿瘤 内CD3低表达的患者预后最差（P<0.001），并 且这一结果在包含150例胰腺癌患者的验证队列 中得到了验证。上述结果表明，PD-L2有望成为 胰腺癌免疫治疗的新靶点。 2.4 CA19-9相关研究 CA19-9是胰腺癌中应用最广泛的一种血清学 肿瘤标志物，常规用于协助诊断胰腺癌或评估其 治疗效果。最近来自美国冷泉港实验室的Engle 等［24］研究发现，CA19-9可在转基因小鼠模型 中通过过度激活表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）信号转导通路诱 发胰腺炎，并且这一过程可以被CA19-9抗体阻 断；同时CA19-9可与KrasG12D基因突变共同作 用，在小鼠模型中诱发胰腺导管腺癌的发生。这 一研究首次深入阐述了CA19-9在胰腺炎和胰腺癌 的发生过程中扮演的重要角色，并且有望通过这 一机制使其成为胰腺癌治疗的新靶点。 2.5 肠道菌群 菌群失调被证实在多种肿瘤的发生、发展 刘梦奇，等 2019年胰腺癌研究及诊疗新进展
《中癥症泰》2020年第30卷第1期 过程中扮演着重要角色,胰腺癌也不例外。近上皮内瘤变(PanN-3)被认为是胰腺导管腺癌 期来自美国 MD Anderson癌症中心的 Riquelme的原位癌形式,在PanN-3中DNA损伤反应高度 等(31通过16SRNA技术对胰腺癌术后存活超过激活。近期来自英国牛津大学的 Knight等2)应 5年(中位生存期10.1年)的长生存期患者和术后用胰腺癌转基因小鼠模型通过 SPECT显像剂In- 存活少于5年(中位生存期1.6年)的短生存期患anti-yH2 AX-TAT与PanN-3中DNA损伤修复标志 者的肿瘤组织进行分析,发现在长生存期胰腺癌物γHAX结合,以协助早期发现胰腺癌。研究结 患者的肿瘤组织中,其菌群的 alpha多样性更高,果表明,转基因小鼠模型中vH2AX在 PanIN-3部 并确定了肿瘤内微生物组特征(假单胞菌-链真位的表达量明显髙于正常组织,而胰腺导管腺癌 菌-糖多孢菌-克劳氏芽孢杄菌)与研究组和验证组织中则不存在此现象;并且随着小鼠年龄的增 组中的患者的长期存活高度相关。通过小鼠粪便长,其对In-anti-yH2 AX-TAT的摄取也显著增加 微生物群移植实验,研究者能够差异化调节肿瘤这与其组织中PanN-3的增多一致;而I-IgG 微生物组并影响肿瘤生长以及肿瘤的免疫浸润,TAT或F-FDG的摄取则不变。此项研究表明, 从而进一步证实胰腺癌组织中的菌群成分可以影抗-yH2AX-TAT成像技术可以无创地检测浸润前 响宿主的免疫应答和预后。上述研究为胰腺癌患 PanIN组织中DNA损伤修复信号,从而有助于胰 者的预后提供了新的参考依据,同时小鼠粪便微腺癌的早期诊断和分期。 生物群移植实验的结果还提示可以通过操纵微生3,2手术治疗 物组来改善胰腺癌患者的预后。此外,来自美国 外科切除依然是目前胰腺癌最重要的治疗 纽约大学的研究人员发现胰腺导管腺癌的肿瘤组方式,可手术切除胰腺癌患者的预后明显好于 织中还存在大量源自肠道组织的真菌,该实验数不可切除的患者。随着腹腔镜技术的发展和推 据显示,与正常的胰腺组织相比,小鼠胰腺癌模广,目前腹腔镜下胰体尾切除术的安全性和可行 型的肿瘤组织中肠道真菌增加了约3000倍,而且性已被证实,因此对于可行胰体尾切除的良性 在胰腺癌肿瘤组织中的真菌群落中明显富集了马或低度恶性肿瘤患者,腹腔镜下胰体尾切除术 拉色菌属。当用药物清除真菌后可抑制胰腺癌小已成为首选术式(281。然而其对于肿瘤学预后的 鼠模型的肿瘤生长、提高化疗效果,而定植马拉影响尚无明确证据,因此对于胰腺癌是否可接 色菌属可加速肿瘤形成与发展。进一步的研究发受腹腔镜下胰体尾切除术目前仍有争议。2018 现,在肠道真菌加速胰腺癌进展的过程中,甘露年末,来自美国 MD Anderson癌症中心的两项研 糖结合凝集素( mannose- binding lectin,MBL)究结果表明,腹腔镜下根治性子宫切除术与开 与真菌细胞壁多糖结合引起的补体级联反应发挥放手术相比降低了早期宫颈癌患者的无病生存 着关键作用,而敲除MBL、补体C3或补体C3的率和总生存率,更为腹腔镜下恶性肿瘤的手术 受体均可减缓小鼠胰腺癌的进展21。这项研究治疗蒙上了一层阴影(20)。目前,复旦大学附 将肠道真菌与胰腺癌的发生、发展联系起来,使属肿瘤医院胰腺外科正在开展一项多中心随机 我们对肠道菌群在胰腺癌的发生、发展中的作用对照临床试验( CSPAC-2)来研究两种术式对 机制有了进一步的认识,同时也让抗真菌途径成于胰腺癌患者预后的影响。对于需行胰十二指 为胰腺癌治疗新的研究方向之一。 肠切除术的胰腺癌患者的手术方式目前争议仍 3胰腺癌的临床研究进展 较大。既往有多项研究表明,腹腔镜下胰十 3.1早期诊断 指肠切除术是安全可行的,并在缩短住院时间 胰腺癌进展较快,早期发现和诊断对胰腺癌和控制术中出血量方面存在优势3132wang 患者的预后至关重要。尽管PET/CT目前已被广等3)通过对2010年1月—2016年8月来自多中心 泛用于肿瘤的诊断,其常规的示踪剂F-FDG对的1029例接受胰十二指肠切除术的患者进行分析 于发现早期的胰腺导管腺癌却效果甚微。高级别也进一步证实了上述结论,并表明学习曲线、胰
《中国癌症杂志》2020年第30卷第1期 5 过程中扮演着重要角色，胰腺癌也不例外。近 期来自美国MD Anderson癌症中心的Riquelme 等［25］通过16S rRNA技术对胰腺癌术后存活超过 5年（中位生存期10.1年）的长生存期患者和术后 存活少于5年（中位生存期1.6年）的短生存期患 者的肿瘤组织进行分析，发现在长生存期胰腺癌 患者的肿瘤组织中，其菌群的alpha多样性更高， 并确定了肿瘤内微生物组特征（假单胞菌-链真 菌-糖多孢菌-克劳氏芽孢杆菌）与研究组和验证 组中的患者的长期存活高度相关。通过小鼠粪便 微生物群移植实验，研究者能够差异化调节肿瘤 微生物组并影响肿瘤生长以及肿瘤的免疫浸润， 从而进一步证实胰腺癌组织中的菌群成分可以影 响宿主的免疫应答和预后。上述研究为胰腺癌患 者的预后提供了新的参考依据，同时小鼠粪便微 生物群移植实验的结果还提示可以通过操纵微生 物组来改善胰腺癌患者的预后。此外，来自美国 纽约大学的研究人员发现胰腺导管腺癌的肿瘤组 织中还存在大量源自肠道组织的真菌，该实验数 据显示，与正常的胰腺组织相比，小鼠胰腺癌模 型的肿瘤组织中肠道真菌增加了约3 000倍，而且 在胰腺癌肿瘤组织中的真菌群落中明显富集了马 拉色菌属。当用药物清除真菌后可抑制胰腺癌小 鼠模型的肿瘤生长、提高化疗效果，而定植马拉 色菌属可加速肿瘤形成与发展。进一步的研究发 现，在肠道真菌加速胰腺癌进展的过程中，甘露 糖结合凝集素（mannose-binding lectin，MBL） 与真菌细胞壁多糖结合引起的补体级联反应发挥 着关键作用，而敲除MBL、补体C3或补体C3的 受体均可减缓小鼠胰腺癌的进展［26］。这项研究 将肠道真菌与胰腺癌的发生、发展联系起来，使 我们对肠道菌群在胰腺癌的发生、发展中的作用 机制有了进一步的认识，同时也让抗真菌途径成 为胰腺癌治疗新的研究方向之一。 3 胰腺癌的临床研究进展 3.1 早期诊断 胰腺癌进展较快，早期发现和诊断对胰腺癌 患者的预后至关重要。尽管PET/CT目前已被广 泛用于肿瘤的诊断，其常规的示踪剂18F-FDG对 于发现早期的胰腺导管腺癌却效果甚微。高级别 上皮内瘤变（PanIN-3）被认为是胰腺导管腺癌 的原位癌形式，在PanIN-3中DNA损伤反应高度 激活。近期来自英国牛津大学的Knight等［27］应 用胰腺癌转基因小鼠模型通过SPECT显像剂Inanti-γH2AX-TAT与PanIN-3中DNA损伤修复标志 物γH2AX结合，以协助早期发现胰腺癌。研究结 果表明，转基因小鼠模型中γH2AX在PanIN-3部 位的表达量明显高于正常组织，而胰腺导管腺癌 组织中则不存在此现象；并且随着小鼠年龄的增 长，其对In-anti-γH2AX-TAT的摄取也显著增加， 这与其组织中PanIN-3的增多一致；而In-IgGTAT或18F-FDG的摄取则不变。此项研究表明， 抗-γH2AX-TAT成像技术可以无创地检测浸润前 PanIN组织中DNA损伤修复信号，从而有助于胰 腺癌的早期诊断和分期。 3.2 手术治疗 外科切除依然是目前胰腺癌最重要的治疗 方式，可手术切除胰腺癌患者的预后明显好于 不可切除的患者。随着腹腔镜技术的发展和推 广，目前腹腔镜下胰体尾切除术的安全性和可行 性已被证实，因此对于可行胰体尾切除的良性 或低度恶性肿瘤患者，腹腔镜下胰体尾切除术 已成为首选术式［28］。然而其对于肿瘤学预后的 影响尚无明确证据，因此对于胰腺癌是否可接 受腹腔镜下胰体尾切除术目前仍有争议。2018 年末，来自美国MD Anderson癌症中心的两项研 究结果表明，腹腔镜下根治性子宫切除术与开 放手术相比降低了早期宫颈癌患者的无病生存 率和总生存率，更为腹腔镜下恶性肿瘤的手术 治疗蒙上了一层阴影［29-30］。目前，复旦大学附 属肿瘤医院胰腺外科正在开展一项多中心随机 对照临床试验（CSPAC-2）来研究两种术式对 于胰腺癌患者预后的影响。对于需行胰十二指 肠切除术的胰腺癌患者的手术方式目前争议仍 较大。既往有多项研究表明，腹腔镜下胰十二 指肠切除术是安全可行的，并在缩短住院时间 和控制术中出血量方面存在优势［31-32］。Wang 等［33］通过对2010年1月—2016年8月来自多中心 的1 029例接受胰十二指肠切除术的患者进行分析 也进一步证实了上述结论，并表明学习曲线、胰