第一章药理学总论—绪言 俄、拉丁等7种文本，传播到世界各地，已成为世界重要的药物学文献之 药理学的建立和发展与现代科学技术的发展紧密相关。19世纪初，在化学和实验生理学 发展的基础上，建立了实验药理学整体动物水平的研究方法。19世纪20年代开始了器官药 理学研究，如」.N.Langley(英)于1878年根据阿托品与毛果芸香碱对猫睡液分泌的拮抗作用 研究，提出了受体概念，为受体学说的建立奠定了基础。有机化学和实验医学的发展又使药物 研究和开发进入了一个崭新的阶段。从具有治疗作用的植物中分离得到有效成分是这一阶段 的突出成就。进人20世纪后，药学工作者利用人工合成的化合物及改造天然有效成分的分子 结构作为新的药物来源，以开发新的，更有效的药物。20世纪30年代到50年代是新药发展 的黄金时代。现在临床上常用的药物，如磺胺类药物，抗生素、合成的抗疟药，抗组胶药，镇痛 药、抗高血压药、抗精神失常药，抗癌药，激素类药物以及维生素类中许多药物均是在这一时期 研制开发的。 随着自然科学技术及生理学生物化学，细胞生物学，分子生物学等学科，特别是单克隆、基 因重组及基因敲除等技术的发展，药理学与时俱进，已由过去只与生理学有联系的单一学科发 展成为与生物物理学生物化学以及分子生物学等多学科密切联系的一门综合学科，药理学也 出现了许多新的分支，如生化药理学，分子药理学，免疫药理学，遗传药理学，临床药理学等。其 中，生化药理学和分子药理学的发展把药物作用机制的研究从宏观引入到微观，从原来的系统 器官水平进人到分子水平。受体及其亚基的克隆通道蛋白的克隆等加深了我们对生命本质 的认识及药物分子与生物大分子之间相互作用规律的认识，推动了药理学及其他生命科学的 发展。 三、新药开发与研究 新药是指化学结构、药品组分或药理作用不同于现有药品的药物。我国《药品管理法》中规 定：新药指我国未生产过的药品：已生产过的药品改变剂型，改变给药途径，增加新的适应证或 制成新的复方制剂，亦属新药范围。 新药开发是非常严格而复杂的过程，且各药不尽相同，因而药理学研究是必不可少的关键 步骤。 新药研究过程大致可分为临床前研究，临床研究和上市后药物监测(post-marketing urveillance)三个阶段。 临床前研究主要由药物化学和药理学两部分内容组成，前者包括药物制备工艺路线、理化 性质及质量控制标准等，后者包括以符合《实验动物管理条例》的实验动物为研究对象的药效 学，药代动力学及毒理学研究。临床前研究是新药从实验研究过渡到临床应用必不可少的阶段。 但由于人和动物对药物的反应性存在若明显的种属差异，目前检测手段亦存在局限性，药物不 良反应难以或无法在动物实验中准确观察，加之临床有效的药物虽都具有相应的药理效应，但 具有肯定药理效应的药物却不一定都是临床有效的药物，因此最终仍必须依靠以人为研究对象 的临床药理研究才能对药物作出准确的评估。 新药的临床研究一般分为四期。【期临床试验是在20-30例正常成年志愿者身上进行的 药理学及人体安全性试验，是新药人体试验的起始阶段。Ⅱ期临床试验为随机双育对照临床试 验，观察病例不少于100例，主要是对新药的有效性及安全性作出初步评价，并推荐临床给药剂 量。Ⅲ期临床试验是新药批准上市前，试生产期间，扩大的多中心临床试验，目的是对新药的有 效性.安全性进行社会性考察，观察例数一般不应少于30例。新药通过临床试验后，方能被批 准生产、上市。Ⅳ期临床试验是上市后在社会人群大范围内继续进行的新药安全性和有效性计 价，是在广泛长期使用的条件下考察疗效和不良反应，也叫售后调研，该期对最终确定新药的临 床价值有重要意义。目前研发领域又提出0期临床试验的概念。0期临床试验是一种先于传统
第一章药理学总论一绪言 3 的1期临床试验开展的研究，旨在评价受试药物的药效动力学和药代动力学特征。特点是：小剂 量，短周期、少量受试者、不以药物疗效评价为目的，其目的是对作用于靶点指标和（或）生物标 记物的抗肿瘤候选药物的药效学和药动学进行评价 (杨宝峰) 笔记
第二章药物代谢动力学 药物代谢动力学研究药物的体内过程（包括吸收，分布，代谢和排泄），并运用数学原理和方 法闸释药物在机体内的动态规律。确定给药剂量和间隔时间的依据是药物在作用部位能否达 到安全有效的浓度。药物在作用部位的浓度受药物体内过程的影响而动态变化（图2-1）。 要 结合 游离 结合 体循环 吸收 排泄 结合型药物 代谢物 生物转化 图21药物的体内过程与作用部位药物浓度的关系 第一节药物分子的跨膜转运 药物吸收分布，代谢和排泄过程中，药物分子要通过各种单层（如小肠上皮细胞）或多层（如 皮肤)细胞膜。尽管各种细胞结构不尽相同，但其细胞膜是药物在体内转运的基本屏障，药物的 通过方式和影响因素相似。 一、药物通过细胞膜的方式 药物分子通过细胞膜的方式有滤过（水溶性扩散）入、简单扩散（脂溶性扩散）、载体转运（包括 主动转运和易化扩散)和膜动转运（包括入胞和出胞）。 (一）滤过(tration) 过是指水溶性的极性或非极性药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水 性通道而进行的跨膜转运，又称水溶性扩微(aeus,)为被动转运(assive transp0t)方式。 体内大多数细胞，如结膜、肠道，淡尿道等上皮细胞膜的水性通道很小，直径仅约4-81A=I0"m), 只允许分子量小于100D的物质通过，如锂离子(L),甲醇，尿素等；大多数毛细血管内皮细胞问 的孔隙较大，直径可达40A以上(60-120A),分子量大到20000-30000Da者也能通过，故绝大多数 药物均可经毛细血管内皮细胞间的孔隙滤过。但是除了垂体，松果体、正中隆起、极后区、脉络丛 外，脑内大都分毛细血管壁无孔隙，药物不能以滤过方式通过这些毛细血管进入脑组织内。 虽然大多数无机离子分子量小，足以通过细胞膜的水性通道，但其跨膜转运由跨膜电位差 4
第二章药物代谢动力学 (如CI)或主动转运机制（如N阳，k')控制 (二)简单扩数(simple diffusion) 简单扩散是指脂溶性药物溶解干细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜，又脂溶性扩歌 (lipid diffusion),也是一种被动转运方式。绝大多数药物按此种方式通过生物膜。简单扩散的速 度主要取决于药物的油水分配系数(lipid/aqueous partition coefficient))和膜两侧药物浓度差。油 水分配系数（脂溶性）和浓度差越大，扩敬就越快。但是，因为药物必须先溶于体液才能抵达细 胞膜，水溶性太低同样不利于通过细胞膜，故药物在具备脂溶性的同时，仍需具有一定的水溶性 才能讯德场时细胞膜 ()载体转运(carrier-mediated transport) 许多细胞膜上具有持殊的跨膜蛋白(imms-membrane prolein),控制体内一些重要的内源 性生理物质（如槽、氨基酸，神经递烦、金属离子）和药物进出细胞。这些跨熊蛋白称为转运体 (ansporter)。以药物转运体分为两类：一类是主要将药物由细胞外转运至细胞内，如有机阴离子 多肽转运体(organic anion transporting polypeptide)、有机阳离子转运体(organic cation tran3 porter), 一类是主要将药物由细胞内转运至细胞外，如P糟蛋 白(P-ypi、孔腺墙时药蛋白(ra poein).肺时药蛋白（(ung resistance protein)以多药时药蛋白(multidrug res protein)等。 载体转运是指转运体在细胞膜的一与药物或生理性物质结合后，发生构型改变，在细 胞膜的另一侧将结合的内源性物质或药物释出。载体转运的特点：①对转运物质有选择性 (iviy②载体转运能力有限，故具有饱和性(saturation)片③结构相似的药物或内潭性物质 可竞争同一我体而具有竞争性(compelifion).并可发生竞争性抑制()。载体 转运主要发生在肾小管，胆道、血脑屏障和胃肠道的药物转运」 载体转运主要有主动转运和易化扩散两种方式 1.主动转运(active transpor)主动转运需要耗能，能量可直接来源于ATP的水解，或是问 接来源于其他离子如N的电化学梯度。主动转运可逆电化学差转运药物。这种转运对体内 代谢物质和神经递质的转运，以及通过干扰这些物质而产生药理作用的药物有重要意义。有的 药物通过神经元细胞，脉络丛、餐小管细胞和肝细胞时是以主动转运方式进行的 2.易化扩散(facilitated difun)易化扩散与主动转运不同的是不需要能量，不能逆电化 学差转运，所以实际上是一种被动转运。易化扩散可加快药物的转运速率。维生素B:经胃肠 道吸收、葡萄糖进入红细胞内，甲氨蝶吟进入白细胞等均以易化扩散方式进行 (四)膜动转运(membrane moving transport) 膜动转运是指大分子物质通过膜的运动而转运，包括胞饮和胞吐 1.胞饮(pinocy1sis)又称吞代或入胞，是指某些液态蛋白质或大分子物质通过细胞膜的 内陷形成吞饮小泡而进入细隐内。如脑垂体后叶粉剂可从彝黏膜给药以胞饮方式吸收。 2胞吐()又称胞裂外排或出跑，是指胞质内的大分子物质以外泌囊泡的形式排 出细胞的过程。如腺体分泌及递质的释放。 二、影响药物通透细胞膜的因素 (一)药物的解离度和体液的酸碱度 绝大多数药物属于弱酸性或弱碱性有机化合物.在体液中均不同程度地解离。分子型（非 解离型，unionized form)药物疏水而亲脂.易通过细胞膜：离子型((form)药物极性高，不易 通过细胞膜脂质层，这种现象称为离子障(ion trapping)。药物解离程度取决于体液pH和药物解 离常数(K。解离常数的负对数值为以，表示药物的解离度，是指药物解离50%时所在体液的 pl。各药都有固定的试，依据Hadeo-Hasalc公式计算向得： 笔记
6 第二章药物代谢动力学 弱酸性药物 弱碱性药物 HA、→H+A BH、H+B K-[]A] [H][B] [HA] K= BH'] nK.-pH-loA A- pK.-pH-logB] [B] pH-pK.-lo8HA [A° pk.-pH-log-[B] BH" 「离子型1 「A”1 「离子型1 =10k, 上述公式也提示，改变体液H可明显影响弱酸或弱碱性药物的解离程度。药物的解离程 度在H变化较大的体液内对药物跨膜转运的影响更为重要。胃液H变化范围为15~7.0，尿 液为5.5-8.0。如此大的H变化范围对那些脂溶性适中的药物会产生显著的临床意义。如苯 巴比妥的清除在碱性尿内比在酸性尿内快7倍。抗高血压药美卡拉明(mecamylamine)为弱 碱性，在酸性尿内的请除谏率约为碱性尿的80倍 (仁)药物浓度差以及细胞膜通透性、面积和厚度 药物以简单扩散方式通过细胞膜时，除了受药物解离度和体液H影响外，药物分子跨膜 转运的速率（单位时间通过的药物分子数）还与膜两侧药物浓度差(C,-C,)膜面积，膜通透系数 (permeability coeficn)和膜厚度等因素有关。膜表面大的器官，如肺，小肠，药物通过其细胞膜 脂层的速度远比膜表面小的器官（如胃）快。这些因素的综合影响符合ik定律(Fik'slaw): 通透量（单位时间分子数）=(C,-C,)×面积×通透系数 厚度 三)血流量 血流量的改变可影响细胞膜两侧药物浓度差，药物被血流带走的速度影响膜一侧的药物浓 度，血流量丰富，流速快时，不含药物的血液能迅速取代含有较高药物浓度的血液，从而得以维 持很大的浓度差，加快药物跨膜转运速率。 (四)细胞膜转运蛋白的量和功能 营养状况和蛋白质的摄入影响细胞膜转运蛋白的数量，从而影响药物的跨膜转运。转运蛋 白的功能受基因型控制，如多药耐药基因(multidrug resistance gene)是编码P糖蛋白的基因，其 基因多态性引起的不同基因型具有编码不同的P糖蛋白功能，从而影响药物的跨膜转运。 Movement of drugs across cellular barriers Drugs cross cellular barriers mainly by filtration(aqueous diffusion),simple n(por(and facilitated diffusion). .The main factor that determines the rate of passive diffusional transfer across membranes is a drug's lipid solubility. Carrier-mediated transport(e.g.in the renal tubule,blood-brain barrier, gastrointestinal epithelium is important for some drugs that are chemically related to endogenous substances