第二章药物代谢动力学 7 第二节药物的体内过程 一、吸收 药物自用药部位进入血液循环的过程称为吸收(absorption)。血管外给药途径均存在吸收 过程。不同给药途径具有不同的吸收过程和特点。 (-)口服 口服是最常用的给药途径，给药方便，大多数药物能充分吸收。胃肠道的吸收面积大、内容 物的拌和作用以及小肠内适中的酸碱性（山5.0-8.0）对药物解离影响小等因素均有利于药物的 吸收。 大多数药物在胃肠道内以简单扩散方式被吸收。影响胃肠道对药物吸收的因素包括：服药 时饮水量，是否空腹，胃肠蠕动度、胃肠道H药物颗粒大小，药物与胃肠道内容物的理化性相 互作用（如钙与四环素形成不可溶的路合物引起吸收障碍）等。此外，胃肠道分泌的酸和酶以及 肠道内菌群的生化作用均可影响药物的口服吸收，如一些青霉素类抗生素因被胃酸迅速灭活而 口服无效，多肽类激素如胰岛素在肠内被水解而必须采用非胃肠道途径给药。 从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血液循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代 谢能力很强，或由胆汁排泄的量大，则进入全身血液循环内的有效药物量明显减少，这种作用 称为首关消除((first passeliminion)。首关消除也称首关代谢(first pass metabolism)或首关效应 (first pass effeet。有的药物可被吸收进入肠壁细胞内而被代谢一部分也属首过消除。胃肠道外 途径给药时，在到达作用部位或靶器官前，可在肺内排泄或代谢一部分药物，这也是一种首过消 除，肺也因而成为一首过消除器官。首过消除高时，机体可利用的有效药物量少，要达到治疗浓 度，必须加大用药剂量。但因剂量加大，代谢产物也会明显增多，可能出现代谢产物的毒性反应。 因此，在应用首过消除高的药物而决定采用大剂量口服时，应先了解其代谢产物的毒性作用利 消除过程。 二)吸入 除了气态麻醉药和其他一些治疗性气体经吸人给药外，容易气化的药物，也可采用吸入途 径给药，如沙丁胺醇。有的药物难溶于一般溶剂，水溶液又不稳定，如色甘酸的，可制成直径约 5μm的极微细粉末以特制的吸人剂气雾吸入。由于肺泡表面积很大，肺血流量丰富，因此只要 具有一定溶解度的气态药物即能经肺迅速吸收。气道本身是抗哮喘药的靶器官，以气雾剂解除 支气管痉李是一种局部用药。 (三)局部用药 局部用药的目的是在皮肤，眼，及，咽喉和阴道等部位产生局部作用。有时也在直肠给药以 产生局部抗炎作用，但大部分直肠给药是为了产生吸收作用。直肠给药可在一定程度上避免首 过消除。直肠中，下段的毛细血管血液流入下痔静脉和中痔静脉，然后进人下腔静脉其向不经 过肝脏。若以栓剂塞入上段直肠，则吸收后经上痔静脉进入门静脉系统，而且上痔静脉和中痔 静脉间有广泛的侧支循环，因此.直肠给药的剂量仅约50%可以绕过肝脏。为了使某些药物血 浆浓度维持较长时间，也可采用经皮肤途径给药，如硝酸甘油软膏，但这是一种全身给药方式。 (四)舌下给药 舌下给药可在很大程度上避免首过消除。如口服硝酸甘油首过消除可达90%以上，舌下给 药时由血流丰富的颊黏膜吸收，直接进入全身循环。 (五)注射给药 血管注射避开了吸收屏障面直接入血，不存在吸收过程。药物肌内或皮下注射时，主要经 笔记
第二章药物代谢动力学 毛细血管以简单扩散和滤过方式吸收，吸收速率受注射部位血流量和药物剂型影响。肌肉组织 的血流量比皮下组织丰富，故药物肌内注射一般比皮下注射吸收快。水溶液吸收迅速，油剂、混 悬剂或植入片可在局部滞留，吸收慢，故作用持久。 二、分 行 药物吸收后从血液循环到达机体各个器官和组织的过程称为分布(distribution)。药物在体 内的分布受很多因素影响，包括药物的脂溶度、毛细血管通透性、器官和组织的血流量、与血浆 蛋白和组织蛋白结合能力，药物的pK,和局部的pH、药物载体转运蛋白的数量和功能状态、特殊 组织膜的屏障作用等。 (一)血浆蛋白的结合率 大多数药物在血浆中均可与血浆蛋白不同程度地结合而形成结合型药物(bound drug),与游 离型药物(ree drug)同时存在于血液中。白蛋白主要结合弱酸性药物，r酸性糖蛋白(a1aci lycoprotein)主要结合弱碱性药物，脂蛋白结合脂溶性强的药物。药物和血浆蛋白的结合符合下 列公式： D+PD D为游离型药物，DP为结合型药物。 [DP] 设P,为血浆蛋白总量，则上式可转换成： [DP] [D [P:]Kpt [D] 上式表明决定血浆蛋白结合常的因素为游离型药物浓度、血浆蛋白量和药物与血浆蛋白的 亲和力，即解离常数K,值的大小。 结合型药物不能跨膜转运，是药物在血液中的一种暂时贮存形式。因此，药物与血浆蛋白 的结合影响药物在体内的分布，转运速度以及作用强度和消除速率。 药物与血浆蛋白结合的特异性低，与相同血浆蛋白结合的药物之间可发生竞争性置换的相 互作用。如抗凝血药华法林血浆蛋白结合率约99%，当与保泰松(phenymbutazone)合用时，结合 型的华法林被置换出来，使血浆内游离药物浓度明显增加，抗凝作用增强，可造成严重的出血 甚至危及生命。药物与内源性化合物也可在血浆蛋白结合部位发生竞争性置换作用，如磺胺异 噁唑可将胆红素从血浆蛋白结合部位上置换出来，因此新生儿使用该药可发生致死性核黄疽症 (ucearjadice))。但是，药物在血浆蛋白结合部位上的相互作用并非都有临宋意义。 一般认为 只有血浆蛋白结合率高，分布容积小，消除慢以及治疗指数低的药物在临床上这种相互作用才 有意义。 二)器官血流量 药物由血液向组织器官的分布速度主要决定于该组织器官的血流量和膜的通透性， 如肝、肾，脑，肺等血流丰富的器官药物分布较快，尤其是在分布的早期，随后还可再分布 (redistribution)。例如静脉注射麻醉药硫喷妥钠(thiopental sodium),首先分布到血流量大的脑组 织发挥作用，随后由于其脂溶性高又向血流量少的脂肪组织转移，以致患者迅速苏醒，这种现象 称为药物在体内的再分布 (仁)组织细胞结合 药物与组织细胞结合是由于药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，使这些组织中的 药物浓度高于血浆游离药物浓度，使药物的分布具有一定的选择性。如氯喹在肝和红细胞内分 布浓度高；庆大霉素与角质蛋白亲和力强，故易分布到皮肤、毛发和指甲。药物与某些组织亲和
第二章药物代谢动力学 力强是药物作用部位具有选择性的重要原因。多数情况下，药物和组织的结合是药物在体内的 一种存方式，如疏喷妥钠再分布到脂防组织。有的药物与组织可发生不可逆结合而引起毒性 反应如四环素与形成络合物储干丹路及牙齿中，导致小儿生长抑制与牙齿变黄或畸形 (四)体液的pH和药物的解离度 在生理情况下细胞内液州为7.0，细胞外液为7.4。由于弱酸性药物在较碱性的细胞外液 中解离增多，因而细胞外液浓度高于细胞内液，升高血液H可使弱酸性药物由细胞内向细胞外 转运，降低血液H则使弱酸性药物向细胞内转移。弱碱性药物则相反。口服碳酸氢钠碱化血 液可促进巴比妥类弱酸性药物由脑细胞向血浆转运：同时碱化尿液，可减少巴比妥类弱酸性药 物在肾小管的重吸收，促进药物从尿中排出，这是临床上抢救巴比妥类药物中毒的措施之一 (五)体内屏障 1.血脑屏障(blood-brain barrier)脑组织内的毛细血管内皮细胞紧密相连，内皮细胞之间 无问隙，且毛细血管外表面几乎均为星形胶质细胞包围，这种特殊结构形成了血浆与脑脊液之 间的屏障。此屏障能阻碍许多大分子，水溶性或解离型药物通过，只有脂溶性高的药物才能以 简单扩散的方式通过血脑屏障。血脑屏障的通透性也并非一成不变，如炎症可改变其通透性， 在脑膜炎患者，血脑屏障对青霉素的通透性增高，使青霉素在脑脊液中达到有效治疗浓度，而在 健康人即使注射大剂量青霉素也难以进入脑脊液。 2.胎盘屏障(placental barrier)胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障称为胎盘屏障。事实上胎 盘对药物的转运并无屏障作用，因为胎盘对药物的通透性与一般的毛细血管无明显差别，几乎 所有的药物都能穿透胎盘进入胎儿体内。药物进入胎盘后，即在胎儿体内循环，并很快在胎盘 和胎儿之间达到平衡，此时胎儿血液和组织内的药物浓度通常和母亲的血浆药物浓度相似。因 此，孕妇应禁用可引起畸胎或对胎儿有毒性的药物，对其他药物也应十分审慎， 3.血眼屏障(blood-eye harrier)吸收入血的药物在房水，品状体和玻璃体中的浓度远低于 血液，此现象是由血眼屏障所致。故作用于眼的药物多以局部应用为宜。与血脑屏障相似，脂 溶性或小分子药物比水溶性或大分子药物容易通过血眼屏障。 Drug absorption,distribution and eliminatior .Most drugs are well absorbed from the gastrointestinal tract.The rate of absorption depends on the unionized fraction of drug in solution Lipid soluble drugs reach all compartments,and may accumulate in fat. .The amount of a drug that is bound to plasma protein depends on three factors the free of the binding sites and the protein .Most drugsare metabolized before being eliminated from the body. .There are three basic processes that account for the renal excretion of drugs and drug metabolites:glomerular filtration,active tubular secretion or reabsorption and passive diffusion across tubular epithelium 三.代 谢 药物作为外源性物质(xenobintics))在体内经酶或其他作用使药物的化学结构发生改变。 这一过程称为代谢(metabolism)或生物转化(biotransformation)。代谢是药物在体内消除的重 要途径。肝脏是最主要的药物代谢器官。此外，胃肠道、肺、皮肤、肾等也可产生有意义的药物 代谢作用。 笔记
第二章药物代谢动力学 (一)药物代谢意义 药物经过代谢后其药理活性或毒性发生改变。大多数药物被灭活(inactivation),巧理作用 降低或完全消失，但也有少数药物被活化(activation)而产生药理作用或毒性。需经活化才产生 药理效应的药物称为前药(pm-dnmg,如可的松()须在肝脏转化为氧化可的松而生效 药物的代谢产物与药物毒性作用有密切关系。如对乙酰氨基酚在治疗剂量(12)时，95%的 药物经葡萄糖醛酸化和硫酸化而生成相应结合物，然后由尿排世：另5%则在细胞色给P,单加 氧酶系催化下与谷胱甘肽(glutathion)发生反应，生成巯基尿酸盐而被排泄，因此对乙酰红基酚 在治疗量时是很安全的。但如长期或大剂量使用，葡萄糖醛酸化和硫酸化途径被饱和，较多药 物经细胞色素P单加氧酶催化反应途径代谢，因为肝脏谷胱甘肽消耗量超过再生量，毒性代 谢产物N乙酰对位苯醌亚胺(N acetyl-p-benzoquinoneimine)便可蓄积，与细胞内大分子（蛋白质） 上的亲核基团发生反应，引起肝细胞坏死。 (一)药物代射时相 药物代谢通常涉及I相(phaseI)和Ⅱ相(phaseⅡ)反应。【相反应过程中通过氧化、还原 水解，在药物分子结构中引入或脱去功能基团（如OH一NH。一H)而生成极性增高的代射 产物。Ⅱ相反应是结合(conjugation)反应，药物分子的极性基因通过与内源性物质（如葡萄糖醛酸 疏酸、酸、甘氯酸等)经共价键结合，生成极性大、水溶性高的结合物而经尿排泄。多数药物的 代谢是经【、Ⅱ两相反应先后连续进行。但也有例外，如异细肼代谢时，是先由其结构中的酰肼 部分经Ⅱ相反应（乙酰化）生成氨位乙酰基结合物(N乙酰异烟)后再进行I相反应（水解），生 成肝脏毒性代谢产物乙酰肼和乙酸， (三)药物代谢酶 药物的生物转化必须在晦的催化下才能进行，这些催化药物代谢的酶统称为药物代谢酶 (drug metabolizing enzyme),简称药酶。肝脏中药晦种类多而含量丰富，因此是药物代谢的主 要器官。校照药酶在细胞内的存在部位分为微粒体酶系(microsomal enzymes)和非微粒体酶 系(non-microsomal enzymes),其中比较重要的是前者。肝药酶主要包括细胞色素Pn单加氧酶 系(cytochrome P4 monooxygenases或CYPn,简称CYP)、含黄素单加氧。系(flavin-ontaining monooxygenases,FMO)、环氧化物水解晦系(poxide hydrolases,EH)、结合系(conjugating enzyme )和脱氢酶系(dehydrogenases) 1.细胞色素Pso单加氧酶系CYP为一类亚铁血红素-疏醇盐蛋白(hm 的超家族，参与内源性物质和药物，环境化合物外源性物质的代谢。哺乳动物的CYP主要存 在于微粒体和线粒体中，根据氨基酸序列的同一性分为家族，亚家族和酶个体。氨基酸序列有 40%以上相同者划为同一家族，以阿拉伯数字表示；同一家族内相同达55%以上者为一亚家族 在代表家族的问拉伯数字之后标以英文字母表示：而同一亚家族的单个同工酶则再以阿拉伯数 字表示。如CYP2D6中的CYP是细胞色素Pm的缩写，2是家族，D是亚家族，6是单个酶。在 人类中已发现CYP共18个家族，42个亚家族，64个酶。CYP1,CYP2和CYP3家族中各有8-10 个同工酶，介导人体内绝大多数药物的代谢，其中CYP3A代谢50%以上的药物。其他家族在类 围醇激素、脂肪酸、维生素和其他内源性物质的合成和降解中起重要作用。 CYP参与药物代谢的总反应式可用下式表达： DH+NADPH+H'+O2-DOH+H,O+NADP DH为未经代谢的原形药物，DOH为代谢产物。CYP的基本作用是从辅晦Ⅱ及细胞色素b5 获得两个H,另外接受一个氧分子，其中一个氧原子使药物羟化，另一个氧原子与两个「结合 成水 2.含黄素单加氧酶系下M0是参与I相药物氧化反应的另一个药酶超家族，与CYP共存 笔记 于肝脏内质网，主要参与水溶性药物的代谢。该酶系包括6个超家族，其中MO3含量丰富，主
第二章药物代谢动力学 11 要代谢烟城、西味替丁、尼替丁，氯氨平，依托必利等，产生的代谢产物基本无活性。F0不被 诱亭或抑制，未见基于下MO的药物相互作用。 3.环氧化物水解酶系EH分为两类：存在于细胞质中的可溶性环氧化物水解(sE)和 存在于细胞内质网膜上的微？体环氧化物水解酶(mEH)。该酶系的作用是将某些药物经CYP 代谢后生成的环氧化物进一步水解变成无毒或毒性很弱的代谢物。 4.结合酶系主要参与Ⅱ相药物结合反应，如葡萄德醛酸转移酶，酸转移蹲、乙酰转移 爵、甲基转移酶、谷胱甘肽、转格酶等。除葡萄籍醛酸转移晦存在于内质网外，其余均位于细 胞质中。该海系反应速度通常快千」相反应系，可讯速终止代谢物毒性。 5.脱氢系包括乙醇脱氨酶、乙醛脱氢爵、乳酸脱氢爵、二氢容啶脱氢晦，琥珀酸脱氢 葡萄糖6磷酸脱氢酶，11B-羟基类固醇脱氢酶等。主要存在于细胞质中，对许多药物和体内 活性物质进行代湖 (四)药物代鸿谢酶的诱导与抑制 参与I相反应的CYP和Ⅱ相反应的结合醇可因某些药物的反复应用而被诱导，导致酶活性 增高。药酶诱导可引起合用的底物药物代谢速率加快，因而药理作用和毒性反应发生变化。苯 巴比妥(he》的药酶诱导作用强，可加速抗凝血药双香豆素的代谢，使凝血酶原时间缩 短。如前所述，大剂量对乙胱氨基酚引起的肝脏毒性反应主要来自经CYP代谢的毒性代谢产物 N-乙酰对位苯醌亚胺，CYP的诱导将导致其毒性反应增强。药物代谢酶的被诱导程度受其表型 和基因型遗传多态性的影响，野生型纯合子的可诱导性显著高于野生型杂合子，更高于突变型 纯合子 有些药物本身就是其所诱导的药物代谢酶的底物，因此在反复应用后，药物代谢酶的活性 增高，药物自身代谢也加快，这一作用称自身诱导。可发生自身诱导的药物包括苯巴比妥，格鲁 米特(gethimide),苯妥英钠、保泰松等。自身诱导作用是药物产生耐受性的重要原因。 有些药物可抑制肝微粒体酶的活性，导致同时应用的一些药物代谢减慢。如氯霉素可抑制 甲苯磺丁脲(tolbutamide)和苯妥英钠的代谢。 四、排 泄 排泄(xeretion)是药物以原形或代谢产物的形式经不同途径排出体外的过程.是药物体内 消除的重要组成部分。药物及其代谢产物主要经肾脏从尿液排泄，其次经胆汁从粪便排泄。挥 发性药物主要经肺随呼出气体排泄。药物也可经汗液和乳汁排泄 (一)肾脏排泄 肾脏对药物的排泄方式为肾小球滤过和肾小管分泌，肾小管重吸收是对已经进入尿内药物 的回收再利用过程 1.肾小球滤过肾小球毛细血管膜孔较大.除与血浆蛋白结合的结合型药物外，游离型药 物及其代谢产物均可经肾小球滤过。滤过速度受药物分子大小，血浆内药物浓度以及肾小球滤 过率的影响 2.肾小管分泌近曲小管细胞能以主动方式将药物自血浆分泌入肾小管内。除了特异性 转运机制分泌葡萄糖，氨基酸外，肾小管细胞具有两种非特异性转运机制分别分泌有机阴离子 (酸性药物离子)和有机阳离子（碱性药物离子）。经同一机制分泌的药物可竞争转运体而发生竞 争性抑制，通常分泌速度较慢的药物能更有效地抑制分泌速度较快的药物。丙磺舒为弱酸性药， 通过酸性药物转运机制经肾小管分泌.因而可竞争性地抑制经同一机制排泄的其他酸性药，如 青霉素，两药合用后青霉索血药浓度增高，疗效增强.可用于少数重症感染。噻嗪类利尿药、水 杨酸盐，保泰松等与尿酸竞争肾小管分泌机制而引起高尿酸血症，诱发痛风。许多药物与近曲 小管主动转运载体的亲和力显菩高于和血浆蛋白的亲和力，因此药物经肾小管分泌的速度不受 笔记