代表性药物--芳香氮芥CC苯丁酸氮芥(瘤可宁)治疗慢性淋巴性白血病的首选药物临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较好
代表性药物-芳香氮芥 苯丁酸氮芥(瘤可宁) • 治疗慢性淋巴性白血病的首选药物 • 临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较 好
代表性药物--氨基酸氮芥设想：肿瘤细胞在增殖过程中需要蛋白质和氨基酸，那么氨基酸氮芥可以使药物在肿瘤部位聚集，提高组织选择性，从而降低毒副作用HOHONHH、NH2O新溶肉瘤素(美法仑)甲酰溶肉瘤素(氮甲)注射给药口服给药，对卵巢癌、乳腺癌、对精原细胞瘤有显著疗淋巴肉瘤等疗效较好效，选择性高，毒性低
代表性药物-氨基酸氮芥 • 设想：肿瘤细胞在增殖过程中需要蛋白质和氨基酸，那 么氨基酸氮芥可以使药物在肿瘤部位聚集，提高组织选 择性，从而降低毒副作用 溶肉瘤素(美法仑) 注射给药 对卵巢癌、乳腺癌、 淋巴肉瘤等疗效较好 甲酰溶肉瘤素(氮甲) 口服给药， 对精原细胞瘤有显著疗 效，选择性高，毒性低
氮芥的结构改造氮芥·先导化合物目的：降低毒性一减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性-同时，也降低了氮芥的抗瘤活性福CIL在氮芥的氮原子上连有一·H20CI个吸电子的环状磷酰胺内酯H
氮芥的结构改造 • 先导化合物——氮芥 • 目的：降低毒性 –减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥 的反应性 -同时，也降低了氮芥的抗瘤活性 •在氮芥的氮原子上连有一 个吸电子的环状磷酰胺内酯
环磷酰胺-一增加选择性的前药在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织研究设想：一含磷酰氨基的前体药物，在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用一吸电子的磷酰基降低了烷基化能力，降低毒性一在体外对肿瘤细胞无效，体内有效购CH20CIH
环磷酰胺-增加选择性的前药 • 在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织 • 研究设想： – 含磷酰氨基的前体药物，在肿瘤组织中被磷 酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用 – 吸电子的磷酰基降低了烷基化能力，降低毒 性 – 在体外对肿瘤细胞无效，体内有效
实际的代谢途径无活性物质O=8肝脏O=正常组织CCP9酶酶HOZCICIC4-hydroxycyclophosphamide4-ketocyclophophamidePro-prodrugOHO正常组织11COP福AH2NH2N酶CICIaldophosphamideHO磷酰胺氮芥H2NCCIphosphamidemustardnormustard+CH2=CHCHO去甲氮芥acrolein丙烯醛较强的烷化剂
实际的代谢途径 正常组织 酶 肝脏 酶 酶 正常组织 磷酰胺氮芥 丙烯醛 去甲氮芥 较强的烷化剂 Pro-prodrug 无活性物质