第九章人类染色体 染色体( chromosome)是遗传物质(基因)的载体。它由DNA和 蛋白质等构成,具有储存和传递遗传信息的作用。真核细胞的基因大 部分存在于细胞核内的染色体上,通过细胞分裂,基因随着染色体的 传递而传递,从母细胞传给子细胞、从亲代传给子代。各种不同生物 的染色体数目、形态、大小各具特征。而在同一物种中,染色体的形 态、数目是恒定的。 Mammalian chromosomes have two biologicalfunctions To perpetuate the hereditary material during development of an individual By replicating and ensuring that duplicated equally between daughter cells during mitotic cell division, they perpetuate the dna within the cells of an individual during development, growth and cell turnover To shuffle the hereditary material between successive generations. This is achieved by meiotic mechanisms entailing independent assortment of and recombination between parental homologs. 对人类染色体的研究已有较长的历史,1888年德国解剖学家 Waldeyer根据细胞有丝分裂和生殖细胞减数分裂观察到的现象,提出 了染色体这一名词。但由于人类染色体数目较多,且由于技术和方法 的限制,使染色体的研究受到一定的限制;直到1956年,Tjio和 Leven 的实验才确证了人类体细胞的染色体数目为46。此后,染色体技术很 快被应用于临床。1959年 Lejeune对三例先天愚型或称Down综合征 患儿进行了染色体检查,发现患者比正常人多了一条第21号染色体, 从而确诊了第一例染色体病;1960年又发现了慢性粒细胞性白血病患 者的Ph小体;1968年,Q显带技术问世,并相继出现了各种染色体 显带技术,提高了染色体分析的精确性,发现了一些过去所不能发现 的染色体结构异常;1976年高分辨显带技术的出现,加速了染色体研 究的步伐。80年代末分子生物学研究迅速发展,并与细胞遗传学结合
1 第九章 人类染色体 染色体（chromosome）是遗传物质(基因)的载体。它由 DNA 和 蛋白质等构成，具有储存和传递遗传信息的作用。真核细胞的基因大 部分存在于细胞核内的染色体上，通过细胞分裂，基因随着染色体的 传递而传递，从母细胞传给子细胞、从亲代传给子代。各种不同生物 的染色体数目、形态、大小各具特征。而在同一物种中，染色体的形 态、数目是恒定的。 Mammalian chromosomes have two biological functions To perpetuate the hereditary material during development of an individual. By replicating and ensuring that duplicated equally between daughter cells during mitotic cell division, they perpetuate the DNA within the cells of an individual during development, growth and cell turnover. To shuffle the hereditary material between successive generations. This is achieved by meiotic mechanisms entailing independent assortment of and recombination between parental homologs. 对人类染色体的研究已有较长的历史，1888 年德国解剖学家 Waldeyer 根据细胞有丝分裂和生殖细胞减数分裂观察到的现象，提出 了染色体这一名词。但由于人类染色体数目较多，且由于技术和方法 的限制，使染色体的研究受到一定的限制；直到 1956 年，Tjio 和 Leven 的实验才确证了人类体细胞的染色体数目为 46。此后，染色体技术很 快被应用于临床。1959 年 Lejeune 对三例先天愚型或称 Down 综合征 患儿进行了染色体检查，发现患者比正常人多了一条第 21 号染色体， 从而确诊了第一例染色体病；1960 年又发现了慢性粒细胞性白血病患 者的 Ph 小体；1968 年，Q 显带技术问世，并相继出现了各种染色体 显带技术，提高了染色体分析的精确性，发现了一些过去所不能发现 的染色体结构异常；1976 年高分辨显带技术的出现，加速了染色体研 究的步伐。80 年代末分子生物学研究迅速发展，并与细胞遗传学结合
出现了分子细胞遗传学这一新的研究领域。分子细胞遗传学是综合利 用细胞遗传学和分子遗传学技术或结合其它某种技术以解决单独应 用细胞遗传学技术无法解决的染色体异常或变异。目前可以从检测单 个碱基突变至10 kb dna的缺失,扩大到检测更大的DNA缺失,细 胞遗传学高分辨显带技术则可以鉴别亚带、次亚带甚至更小的带纹缺 失 第一节人类染色体的基本特征 、染色质和染色体 染色质( chromatin)和染色体实质上是同一物质在不同细胞周期、 执行不同生理功能时不同的存在形式。在细胞从间期到分裂期过程 中,染色质通过螺旋化凝缩( condensation)成为染色体,而在细胞从 分裂期到间期过程中,染色体又解螺旋舒展成为染色质 (一)染色质 染色质是间期细胞核中伸展开的DNA蛋白质纤维。间期细胞核的 染色质可根据其所含核蛋白分子螺旋化程度以及功能状态的不同,分 为常染色质( euchromatin)和异染色质( heterochromatin)两类 常染色质和异染色质常染色质在细胞间期螺旋化程度低, 呈松散状,染色较浅而均匀,含有单一或重复序列的DNA,具有转 录活性,常位于间期细胞核的中央部位。异染色质在细胞间期螺旋化 程度较高,呈凝集状态,而且染色较深,多分布在核膜内表面,其 DNA复制较晚,含有重复DNA序列,很少进行转录或无转录活性, 为间期核中不活跃的染色质。异染色质通常具有三个特点:①在细胞 间期处于凝缩状态;②是遗传惰性区,只含有不表达的基因;③复制 时间晚于其它染色质区域。异染色质又分为两种:一种称为专性异染 色质或称结构异染色质( constitutive heterochromatin),结构异染色质 是异染色质的主要类型,这类异染色质在各种细胞中总是处于凝缩状
2 出现了分子细胞遗传学这一新的研究领域。分子细胞遗传学是综合利 用细胞遗传学和分子遗传学技术或结合其它某种技术以解决单独应 用细胞遗传学技术无法解决的染色体异常或变异。目前可以从检测单 个碱基突变至 10kb DNA 的缺失，扩大到检测更大的 DNA 缺失，细 胞遗传学高分辨显带技术则可以鉴别亚带、次亚带甚至更小的带纹缺 失。 第一节 人类染色体的基本特征 一、染色质和染色体 染色质（chromatin）和染色体实质上是同一物质在不同细胞周期、 执行不同生理功能时不同的存在形式。在细胞从间期到分裂期过程 中，染色质通过螺旋化凝缩（condensation）成为染色体，而在细胞从 分裂期到间期过程中，染色体又解螺旋舒展成为染色质。 （一）染色质 染色质是间期细胞核中伸展开的DNA蛋白质纤维。间期细胞核的 染色质可根据其所含核蛋白分子螺旋化程度以及功能状态的不同，分 为常染色质（euchromatin）和异染色质（heterochromatin）两类。 1．常染色质和异染色质 常染色质在细胞间期螺旋化程度低， 呈松散状，染色较浅而均匀，含有单一或重复序列的 DNA，具有转 录活性，常位于间期细胞核的中央部位。异染色质在细胞间期螺旋化 程度较高，呈凝集状态，而且染色较深，多分布在核膜内表面，其 DNA 复制较晚，含有重复 DNA 序列，很少进行转录或无转录活性， 为间期核中不活跃的染色质。异染色质通常具有三个特点：①在细胞 间期处于凝缩状态；②是遗传惰性区，只含有不表达的基因；③复制 时间晚于其它染色质区域。异染色质又分为两种：一种称为专性异染 色质或称结构异染色质（constitutive heterochromatin），结构异染色质 是异染色质的主要类型，这类异染色质在各种细胞中总是处于凝缩状
态,一般为高度重复的DNA序列,没有转录活性,常见于染色体的着 丝粒区、端粒区、次溢痕,以及Y染色体长臂远端2β3区段等;另 种叫兼性异染色质( facultative heterochromatin),也叫功能异染色质, 这类染色质是在特定细胞或在一定发育阶段由常染色质凝缩转变而 形成的。在浓缩时,基因失去了活性,无转录功能;当其处于松散状 态时,又能够转变为常染色质,恢复其转录活性。如ⅹ染色质就是一 种兼性异染色质(表9-1)。 表9-1常染色质与异染色质的特性比较 特征 常染色质 异染色质 数量和分布 一般占染色体的极大部分 般占染色体的少部分,位于着丝粒 区、端粒、核仁形成区,染色体的中 间、末端及整个染色体臂 染色反应 正常染色反应 特有染色反应 DNA复制 正常复制 晚复制 凝缩程度 折叠疏松 折叠紧密 固缩行为 间期解螺旋,分裂时形成螺旋,分异固缩(正、负异固缩) 裂中期达到高峰 组成特性 含单一和重复序列,能进行转录结构异染色质含重复和非重复DNA, 不能转录:功能异染色质含有活动基 因,有转录活性 化学性质 无差别 无差别 2.性染色质性染色质( sex chromatin)是X和Y(染色体)在 间期细胞核中的显示出来的一种特殊结构。包括Ⅹ染色质(X chromatin)和Y染色质( Chromatin)。 (1)X染色质:1949年Bar等人在雌猫神经元细胞核中发现 种浓缩小体,在雄猫中则见不到这一结构。进一步研究发现,除猫以 外,其它雌性哺乳类动物(包括人类)也同样有这种显示性别差异的 结构。而且不仅是神经元细胞,在其它细胞的间期核中也可以见到这 结构。称之为性染色质,也称X染色质(图9-1)
3 态, 一般为高度重复的 DNA 序列，没有转录活性，常见于染色体的着 丝粒区、端粒区、次溢痕，以及 Y 染色体长臂远端 2/3 区段等；另一 种叫兼性异染色质（facultative heterochromatin），也叫功能异染色质， 这类染色质是在特定细胞或在一定发育阶段由常染色质凝缩转变而 形成的。在浓缩时，基因失去了活性，无转录功能；当其处于松散状 态时，又能够转变为常染色质，恢复其转录活性。如 X 染色质就是一 种兼性异染色质（表 9-1）。 表 9-1 常染色质与异染色质的特性比较 特征 常染色质 异染色质 数量和分布 一般占染色体的极大部分 一般占染色体的少部分,位于着丝粒 区、端粒、核仁形成区，染色体的中 间、末端及整个染色体臂 染色反应 正常染色反应 特有染色反应 DNA 复制 正常复制 晚复制 凝缩程度 折叠疏松 折叠紧密 固缩行为 间期解螺旋，分裂时形成螺旋，分 裂中期达到高峰 异固缩（正、负异固缩） 组成特性 含单一和重复序列，能进行转录 结构异染色质含重复和非重复 DNA， 不能转录；功能异染色质含有活动基 因，有转录活性 化学性质 无差别 无差别 2．性染色质 性染色质（sex chromatin）是 X 和 Y（染色体）在 间期细胞核中的显示出来的一种特殊结构。包括 X 染色质（X chromatin）和 Y 染色质（Y chromatin）。 （1）X 染色质：1949 年 Barr 等人在雌猫神经元细胞核中发现一 种浓缩小体，在雄猫中则见不到这一结构。进一步研究发现，除猫以 外，其它雌性哺乳类动物（包括人类）也同样有这种显示性别差异的 结构。而且不仅是神经元细胞，在其它细胞的间期核中也可以见到这 一结构。称之为性染色质，也称 X 染色质（图 9-1）
图91Ⅹ染色质A、B、C、D、E:分别为含0、1、2、3、4、5个X染色圆 正常女性的间期细胞核中紧贴核膜内缘有一个染色较深,大小约 为1μm的椭圆形小体,即X染色质。正常男性则没有X染色质。为 什么正常男女性之间的Ⅹ染色质存在差异?女性两个Ⅹ染色体上的 每个基因的两个等位基因所形成的产物,为什么不比只有一个X染色 体半合子的男性的相应基因产物多?为什么某一X连锁的突变基因 纯合女性的病情并不比半合子的男性严重?1961年, Mary lyon提出 了ⅹ染色体失活的假说(Iyon假说)对这些问题进行了解释。Iyon 同时也注意到间期核内Ⅹ染色质数目总是比Ⅹ染色体数目少1,即 XX者有1个X染色质,XXX者有2个X染色质。因此,两个X染 色体中有1个X染色体是异固缩的,并且是迟复制的。在细胞代谢中 异固缩的X染色体没有活性,只有1个X染色体有活性。在异常细 胞中具有的额外ⅹ染色体也无活性。对于正常男性,单个的Ⅹ染色 体不发生异固缩,而且任何时候都是有活性的,故无X染色质 Iyon假说的要点如下:①失活发生在胚胎发育早期(人类晚期囊 胚期);②X染色体的失活是随机的,异固缩的X染色体可以来自父 亲也可以来自母亲;③失活是完全的,雌性哺乳动物体细胞内仅有 条X染色体是有活性的。另一条X染色体在遗传上是失活的;④失 活是永久的和克隆式繁殖的。一旦某一特定的细胞内的X染色体失 活,那么由此细胞而增殖的所有子代细胞也总是这一个X染色体失 活。如果是父源的Ⅹ染色体失活,则其子细胞中失活的X染色体也 是父源的,所有这个细胞的子代细胞中都将表达有活性的母源X染色 体。因此,失活是随机的,但却是恒定的 Lyon hypothesis 1. X inactivation occurs early in embryonic life(late blastocyst stage in human) 2. the inactivation is random
4 图 9-1 X 染色质 A、B、C、D、E：分别为含 0、1、2、3、4、5 个 X 染色质 正常女性的间期细胞核中紧贴核膜内缘有一个染色较深，大小约 为 1m 的椭圆形小体，即 X 染色质。正常男性则没有 X 染色质。为 什么正常男女性之间的 X 染色质存在差异？女性两个 X 染色体上的 每个基因的两个等位基因所形成的产物，为什么不比只有一个 X 染色 体半合子的男性的相应基因产物多？为什么某一 X 连锁的突变基因 纯合女性的病情并不比半合子的男性严重？1961 年，Mary Lyon 提出 了 X 染色体失活的假说（Lyon 假说）对这些问题进行了解释。Lyon 同时也注意到间期核内 X 染色质数目总是比 X 染色体数目少 1，即 XX 者有 1 个 X 染色质，XXX 者有 2 个 X 染色质。因此，两个 X 染 色体中有 1 个 X 染色体是异固缩的，并且是迟复制的。在细胞代谢中， 异固缩的 X 染色体没有活性，只有 1 个 X 染色体有活性。在异常细 胞中具有的额外 X 染色体也无活性。对于正常男性，单个的 X 染色 体不发生异固缩，而且任何时候都是有活性的，故无 X 染色质。 Lyon 假说的要点如下：①失活发生在胚胎发育早期（人类晚期囊 胚期）；②X 染色体的失活是随机的，异固缩的 X 染色体可以来自父 亲也可以来自母亲；③失活是完全的，雌性哺乳动物体细胞内仅有一 条 X 染色体是有活性的。另一条 X 染色体在遗传上是失活的；④失 活是永久的和克隆式繁殖的。一旦某一特定的细胞内的 X 染色体失 活，那么由此细胞而增殖的所有子代细胞也总是这一个 X 染色体失 活。如果是父源的 X 染色体失活，则其子细胞中失活的 X 染色体也 是父源的，所有这个细胞的子代细胞中都将表达有活性的母源 X 染色 体。因此，失活是随机的，但却是恒定的。 Lyon hypothesis 1.X inactivation occurs early in embryonic life(late blastocyst stage in human); 2.the inactivation is random;
3. X inactivation is complete. in that virtually all of the x inactivationis inactivated 4. X-chromosome inactivation is permanent and clonally propagated; that is, if the paternally derived X chromosome is inactivated in a given cell all of the progeny of that cell will express an active maternally derived X whereas the paternally derived X remains inactive. The result of lyouization is that the female is a mosaic of cells. Each functionally hemizy gous for one or the other X chromosome 需要指出的是,虽然Ⅹ染色体失活通常是随机的,但结构异常的 X染色体,如有缺失的Ⅹ染色体是优先失活的;另一方面,在X染 色体平衡易位携带者个体中,通常是正常的X染色体优先失活。另外 值得注意的是,虽然ⅹ失活是广泛的,但并不是完全的,失活的X 染色体上基因并非都失去了活性,有一部分基因仍保持一定活性。据 估计,人类X染色体上约有1/3的基因可能逃避完全失活(图9-2) 因此Ⅹ染色体数目异常的个体在表型上有别于正常个体,出现多种异 常临床症状。如47,XXY的个体不同于46,XY的个体;47,XXX 的个体不同于46,XX的个体,而且X染色体越多时,表型的异常更 重 92逃避失活基因 (2)Y染色质:正常男性的间期细胞用荧光染料染色后,在细 胞核内可出现一强荧光小体,直径为03μm左右,称为Y染色质(图 9-3)。Y染色体长臂远端部分为异染色质,可被荧光染料染色后发出 荧光。这是男性细胞中特有的,女性细胞中不存在。细胞中Y染色质 的数目与Y染色体的数目相同。如核型为47,XYY的个体,细胞核 中有两个Y染色质。 9-3Y染色质
5 3.X inactivation is complete, in that virtually all of the X inactivationis inactivated; 4.X-chromosome inactivation is permanent and clonally propagated; that is, if the paternally derived X chromosome is inactivated in a given cell, all of the progeny of that cell will express an active maternally derived X whereas the paternally derived X remains inactive. The result of lyouization is that the female is a mosaic of cells. Each functionally hemizygous for one or the other X chromosome. 需要指出的是，虽然 X 染色体失活通常是随机的，但结构异常的 X 染色体，如有缺失的 X 染色体是优先失活的；另一方面，在 X 染 色体平衡易位携带者个体中，通常是正常的 X 染色体优先失活。另外 值得注意的是，虽然 X 失活是广泛的，但并不是完全的，失活的 X 染色体上基因并非都失去了活性，有一部分基因仍保持一定活性。据 估计，人类 X 染色体上约有 1/3 的基因可能逃避完全失活（图 9-2）。 因此 X 染色体数目异常的个体在表型上有别于正常个体，出现多种异 常临床症状。如 47，XXY 的个体不同于 46，XY 的个体；47，XXX 的个体不同于 46，XX 的个体，而且 X 染色体越多时，表型的异常更 严重。 图 9-2 逃避失活基因 （2）Y 染色质：正常男性的间期细胞用荧光染料染色后，在细 胞核内可出现一强荧光小体，直径为 0.3m 左右，称为 Y 染色质（图 9-3）。Y 染色体长臂远端部分为异染色质，可被荧光染料染色后发出 荧光。这是男性细胞中特有的，女性细胞中不存在。细胞中 Y 染色质 的数目与 Y 染色体的数目相同。如核型为 47，XYY 的个体，细胞核 中有两个 Y 染色质。 图 9-3 Y 染色质