《医学遗传学》课程教学资源（教材讲义）第十五章 免疫缺陷

第十五章免疫缺陷 免疫系统是人体中至关重要的系统,与许多疾病的发生和疾病的 易感性有着直接或间接的关系。免疫系统的建立和完善决定于遗传物 质的组成结构和后天发育的环境。本章主要讨论免疫系统相关的基因 结构、遗传调控和遗传性免疫缺陷问题 第一节红细胞抗原遗传与新生儿溶血症 、红细胞抗原的遗传系统 1900年, Landsteiner首次发现了人类的ABO血型。迄今为止, 在人类中已经发现了23个红细胞抗原系统。表15-1列出了这23个血 型抗原系统的简况。 表15-123个红细胞血型系统 系统命名 系统符号抗原数 基因命名 染色体定位 001 ABO ABO ABO 9q341-q342 002 MNS MNS 40 GYPA, GYPB, GYPE 4q28-q31 3 P 22q11.2-qter 004Rh 45 RHD. RHCE lp36.2-p34 005 Lutheran LU 18 19q12-q13 006 Kell KEL 22 KEL 7q23 007 Lewis FUT3 19p13.3 008 Duffy FY 6 lq22-q23 009 Kidd JK JK 18q11-q12 010 Diego 9 AEI 7q12-q21 011 Yt 2 ACHE 7q22 012 013 Scianna SC lp36.2-p22.1 014 Dombrock (未知

第十五章 免疫缺陷 免疫系统是人体中至关重要的系统，与许多疾病的发生和疾病的 易感性有着直接或间接的关系。免疫系统的建立和完善决定于遗传物 质的组成结构和后天发育的环境。本章主要讨论免疫系统相关的基因 结构、遗传调控和遗传性免疫缺陷问题。 第一节 红细胞抗原遗传与新生儿溶血症 一、红细胞抗原的遗传系统 1900 年，Landsteiner 首次发现了人类的 ABO 血型。迄今为止， 在人类中已经发现了 23 个红细胞抗原系统。表 15-1 列出了这 23 个血 型抗原系统的简况。 表 15-1 23 个红细胞血型系统 编码 系统命名 系统符号 抗原数 基因命名 染色体定位 001 ABO ABO 4 ABO 9q34.1-q34.2 002 MNS MNS 40 GYPA,GYPB,GYPE 4q28-q31 003 P P1 1 P1 22q11.2-qter 004 Rh Rh 45 RHD, RHCE 1p36.2-p34 005 Lutheran LU 18 LU 19q12-q13 006 Kell KEL 22 KEL 7q23 007 Lewis LE 3 FUT3 19p13.3 008 Duffy FY 6 FY 1q22-q23 009 Kidd JK 3 JK 18q11-q12 010 Diego DI 9 AEI 17q12-q21 011 Yt YT 2 ACHE 7q22 012 Xg XG 1 XG Xp22.32 013 Scianna SC 3 SC 1p36.2-p22.1 014 Dombrock DO 5 DO （未知）

015 Colton 016 Landsteiner -Wiener LW 19p13.2-cen 017 Chido/ Rodge CH/RG 9 C4A C4B 6p21.3 018Hh H FUTI 019Kx KX Xp21.1 020 Gerbich 7 GYPC 021 Cromer CROM 10 DAF 1q32 022 Kno KN CRI Ig32 2 CD44 lpg 血型系统的抗原物质可以使用血清学方法予以检测。这些抗原由 一个或数个紧密连锁基因位点所编码。与临床关系最紧密的红细胞血 型系统是ABO和Rh系统 (一)ABO血型系统 ABO血型系统是正常人血清中已知惟一存在天然抗体的血型系 统。除红细胞外,许多其他组织细胞中(如淋巴细胞、血小板、内皮 细胞和上皮细胞等)也存在该系统的抗原,因此红细胞外的ABO系 统又称为组织血型( histo- blood group)抗原,它是输血和器官移植中 重要的血型系统。此外,80%的汉族个体的体液中(脑脊液除外)也 存在ABO抗原物质,为分泌型ABO抗原;血清中的ABO天然抗体 是如何产生的,目前还不清楚。 ABO抗原物质由三组基因(IA-Bi、Hh和Sese)所编码,这三 组基因各有自己的座位,其中PBi位于9g341-q342,与胸苷激酶 连锁,Hh与Se-se紧密连锁,位于19号染色体上。 ⅠA基因的编码产物为N-乙酰半乳糖胺转移酶,该酶的作用是将 N-乙酰半乳糖胺转移到H抗原上形成A抗原;P基因的编码产物为 D-半乳糖转移酶,该酶的作用是将D-半乳糖转移到H抗原上形成B 抗原。Ⅳ、P均为显性基因,而i基因则为隐性基因(无编码产物)。 IAB基因型的个体表现出共显性,既有A抗原,也有B抗原,形成 AB型血型。诉基因型的个体既无A抗原,也无B抗原,形成O型血 型。Ⅳ/ⅣA和IAi形成A型血型;/B和IBi形成B型血型 H基因的编码产物为L-岩藻糖转移酶,该酶的作用是将L岩藻糖

015 Colton CO 3 AQP1 7p14 016 Landsteiner-Wiener LW 3 LW 19p13.2-cen 017 Chido/Rodgers CH/RG 9 C4A, C4B 6p21.3 018 Hh H 1 FUT1 19q13 019 Kx KX 1 KX Xp21.1 020 Gerbich GE 7 GYPC 2q14-q21 021 Cromer CROM 10 DAF 1q32 022 Knops KN 5 CR1 1q32 023 Indian IN 2 CD44 11p13 血型系统的抗原物质可以使用血清学方法予以检测。这些抗原由 一个或数个紧密连锁基因位点所编码。与临床关系最紧密的红细胞血 型系统是 ABO 和 Rh 系统。 （一）ABO 血型系统 ABO 血型系统是正常人血清中已知惟一存在天然抗体的血型系 统。除红细胞外，许多其他组织细胞中（如淋巴细胞、血小板、内皮 细胞和上皮细胞等）也存在该系统的抗原，因此红细胞外的 ABO 系 统又称为组织血型（histo-blood group）抗原，它是输血和器官移植中 重要的血型系统。此外，80%的汉族个体的体液中（脑脊液除外）也 存在 ABO 抗原物质，为分泌型 ABO 抗原；血清中的 ABO 天然抗体 是如何产生的，目前还不清楚。 ABO 抗原物质由三组基因（I A-I B-i、H-h 和 Se-se）所编码，这三 组基因各有自己的座位，其中 I A-I B-i 位于 9q34.1-q34.2，与胸苷激酶 连锁，H-h 与 Se-se 紧密连锁，位于 19 号染色体上。 I A 基因的编码产物为 N-乙酰半乳糖胺转移酶，该酶的作用是将 N-乙酰半乳糖胺转移到 H 抗原上形成 A 抗原；I B基因的编码产物为 D-半乳糖转移酶，该酶的作用是将 D-半乳糖转移到 H 抗原上形成 B 抗原。I A、I B均为显性基因，而 i 基因则为隐性基因（无编码产物）。 I A/IB 基因型的个体表现出共显性，既有 A 抗原，也有 B 抗原，形成 AB 型血型。i/i 基因型的个体既无 A 抗原，也无 B 抗原，形成 O 型血 型。I A/ IA 和 I A/i 形成 A 型血型；I B/IB和 I B/i 形成 B 型血型。 H 基因的编码产物为 L-岩藻糖转移酶，该酶的作用是将 L-岩藻糖

转移到前体物质( precussor substances,PS)上形成H抗原(图15-1)。 图151ABO血型系统抗原合成途径示意图 1952年 Blende在印度孟买发现了一个特殊的血型家系,O型个 体中的血清含有抗A抗体,与A型血的人婚配后生有AB型子女。研 究发现,这种O型个体中H抗原是阴性的,H基因突变为无效的h 基因,不能产生H抗原。尽管这样的个体可能含有或/和PB基因, 但不能产生A抗原或和B抗原,但其I或/和P基因可以遗传给下 代。这种特殊的O型称为孟买型( Bombay phenotype),用Oh表示 Se基因的产物也是L岩藻糖转移酶,功能与H基因相同,但其 主要在分泌腺中发挥作用,它决定了个体是否为分泌型个体。Se/Se、 Se/se基因型的个体为分泌型;se/se基因型的个体为非分泌型 常规ABO血型的检测主要应用血清学方法,即利用已知抗体检 测抗原或已知抗原检测抗体。近年来利用分子生物学技术进行ABO 精细分型已经在一些实验室中开展,取得了良好的验证和效果 (二)Rh血型系统 1940年 Landsteiner和 Wiener发现,以恒河猴( macaque)红细 胞免疫家兔,家兔的抗血清能够凝集约85%的白种人红细胞。由此可 将人群划分为Rh阳性(凝集者)和Rh阴性(不凝集者)两大类。与 此相关的血型系统称为Rh血型系统。Rh阳性者红细胞表面含有Rh 抗原,Rh阴性者红细胞表面不含有Rh抗原,但体内也不含Rh天然 抗体。Rh阴性个体经Rh阳性红细胞致敏后可产生抗体。我国Rh阴 性者比例不到1% Rh血型遗传机制曾有不同学说,直到20世纪80年代分子生物学 技术的应用才统一起来。编码Rh抗原的基因位于1p362p34,由两 个相关的结构基因RHD和RHCE组成。RHD编码Dld抗原,RHCE 编码C/c和E/e抗原,两个基因紧密连锁,单倍型排列有8种形式, 即Dce、dce、DCe、dCe、DcE、dcE、DCE和dCE,均为共显性基因。 理论上在人群中应该有6种抗原,但d抗原始终未被发现。有研宄报

转移到前体物质（precussor substances，PS）上形成 H 抗原（图 15-1）。 图 15-1 ABO 血型系统抗原合成途径示意图 1952 年 Bhende 在印度孟买发现了一个特殊的血型家系，O 型个 体中的血清含有抗 A 抗体，与 A 型血的人婚配后生有 AB 型子女。研 究发现，这种 O 型个体中 H 抗原是阴性的，H 基因突变为无效的 h 基因，不能产生 H 抗原。尽管这样的个体可能含有 I A 或/和 I B基因， 但不能产生 A 抗原或/和 B 抗原，但其 I A或/和 I B基因可以遗传给下一 代。这种特殊的 O 型称为孟买型（Bombay phenotype），用 Oh 表示。 Se 基因的产物也是 L-岩藻糖转移酶，功能与 H 基因相同，但其 主要在分泌腺中发挥作用，它决定了个体是否为分泌型个体。Se/Se、 Se/se 基因型的个体为分泌型；se/se 基因型的个体为非分泌型。 常规 ABO 血型的检测主要应用血清学方法，即利用已知抗体检 测抗原或已知抗原检测抗体。近年来利用分子生物学技术进行 ABO 精细分型已经在一些实验室中开展，取得了良好的验证和效果。 （二）Rh 血型系统 1940 年 Landsteiner 和 Wiener 发现，以恒河猴（macaque）红细 胞免疫家兔，家兔的抗血清能够凝集约 85%的白种人红细胞。由此可 将人群划分为 Rh 阳性（凝集者）和 Rh 阴性（不凝集者）两大类。与 此相关的血型系统称为 Rh 血型系统。Rh 阳性者红细胞表面含有 Rh 抗原，Rh 阴性者红细胞表面不含有 Rh 抗原，但体内也不含 Rh 天然 抗体。Rh 阴性个体经 Rh 阳性红细胞致敏后可产生抗体。我国 Rh 阴 性者比例不到 1%。 Rh 血型遗传机制曾有不同学说，直到 20 世纪 80 年代分子生物学 技术的应用才统一起来。编码 Rh 抗原的基因位于 1p36.2-p34，由两 个相关的结构基因 RHD 和 RHCE 组成。RHD 编码 D/d 抗原，RHCE 编码 C/c 和 E/e 抗原，两个基因紧密连锁，单倍型排列有 8 种形式， 即 Dce、dce、DCe、dCe、DcE、dcE、DCE 和 dCE，均为共显性基因。 理论上在人群中应该有 6 种抗原，但 d 抗原始终未被发现。有研究报

道d基因实际上是D基因的突变或缺失,为无效基因。在发现的5种 抗原中,D的抗原性最强,其次为E、C、c、e。Rh阳性个体既有RHD 基因,也有RHCE基因,而Rh阴性个体仅有RHCE基因。从结构上 来说,C、c、E、ε都是一条跨膜12次的肽链,由于某些位点氨基酸 的变化而表达出不同的抗原表位(但不含D抗原表位),因而可被不 同的抗体所识别,这些抗原均由RHCE基因编码。D抗原也是一条跨 膜12次的肽链,也有抗原表位变化(但不含C、c、E、e抗原表位), 由RHD基因编码 、新生儿溶血症 新生儿溶血症( hemolytic disease of the newborn)或称胎儿有核 细胞增多症( erythroblastosis fetalis),系由胎母红细胞抗原不相容所 致。在妊娠2个月时,5%~10%妇外周血中可以找到胎儿红细胞 妊娠7~9个月时,有10%~20%的胎儿血液进入母体循环,其数量在 0.1~30ml不等。进入母体的胎儿细胞有可能作为异物引起免疫应答 反应,使母体产生免疫性不完全抗体lgM,并可通过胎盘屏障进入胎 儿循环,导致对胎儿红细胞的大量破坏,引起胎儿或新生儿的免疫性 溶血。新生儿溶血症的症状大多数比较轻,并且出生时无明显贫血, 几天后出现贫血和黄疸,少数病例可导致死胎、流产或早产;或出生 后即表现出贫血、水肿、肝脾肿大、腹水、心脏扩大,死亡率较高, 幸存者常有神经系统发育障碍和运动能力障碍。 在所有红细胞血型系统中,ABO血型不和所导致的新生儿溶血症 最为常见,约占85%;其次为Rh血型系统,约占145%,其他血型 系统则极少。 (一)ABO血型不相容溶血症 理论上,任何母婴ABO血型不和均可引起溶血,但实际上,ABO 溶血病好发于O型母亲所生的A型婴儿,B型婴儿次之。之所以好发 于A型婴儿是由于A抗原的抗原性大于B抗原。虽然母体中抗A和 抗B抗体均为lgM,一般不能通过胎盘屏障进入胎儿体内,但也有人

道 d 基因实际上是 D 基因的突变或缺失，为无效基因。在发现的 5 种 抗原中，D 的抗原性最强，其次为 E、C、c、e。Rh 阳性个体既有 RHD 基因，也有 RHCE 基因，而 Rh 阴性个体仅有 RHCE 基因。从结构上 来说，C、c、E、e 都是一条跨膜 12 次的肽链，由于某些位点氨基酸 的变化而表达出不同的抗原表位（但不含 D 抗原表位），因而可被不 同的抗体所识别，这些抗原均由 RHCE 基因编码。D 抗原也是一条跨 膜 12 次的肽链，也有抗原表位变化（但不含 C、c、E、e 抗原表位）， 由 RHD 基因编码。 二、新生儿溶血症 新生儿溶血症（hemolytic disease of the newborn）或称胎儿有核 细胞增多症（erythroblastosis fetalis），系由胎母红细胞抗原不相容所 致。在妊娠 2 个月时，5%～10%孕妇外周血中可以找到胎儿红细胞； 妊娠 7～9 个月时，有 10%～20%的胎儿血液进入母体循环，其数量在 0.1～30ml 不等。进入母体的胎儿细胞有可能作为异物引起免疫应答 反应，使母体产生免疫性不完全抗体 IgM，并可通过胎盘屏障进入胎 儿循环，导致对胎儿红细胞的大量破坏，引起胎儿或新生儿的免疫性 溶血。新生儿溶血症的症状大多数比较轻，并且出生时无明显贫血， 几天后出现贫血和黄疸，少数病例可导致死胎、流产或早产；或出生 后即表现出贫血、水肿、肝脾肿大、腹水、心脏扩大，死亡率较高， 幸存者常有神经系统发育障碍和运动能力障碍。 在所有红细胞血型系统中，ABO 血型不和所导致的新生儿溶血症 最为常见，约占 85%；其次为 Rh 血型系统，约占 14.5%，其他血型 系统则极少。 （一）ABO 血型不相容溶血症 理论上，任何母婴 ABO 血型不和均可引起溶血，但实际上，ABO 溶血病好发于 O 型母亲所生的 A 型婴儿，B 型婴儿次之。之所以好发 于 A 型婴儿是由于 A 抗原的抗原性大于 B 抗原。虽然母体中抗 A 和 抗 B 抗体均为 IgM，一般不能通过胎盘屏障进入胎儿体内，但也有人

能够产生IsG型抗A和抗B抗体,它们能够进入胎儿体内。具有lgG 型抗A和抗B抗体的O型母亲比A型或B型母亲明显为多,而且抗 体平均效价也较高,所以O型母亲好发。胎儿体内的血清和组织中A 抗原和B抗原对进入体内的抗体有一定的吸收作用,在一定程度上降 低了溶血病的发生。 (二)Rh血型不相容溶血症 Rh溶血病好发于母亲是Rh阴性而新生儿是Rh阳性的新生儿中, 由于我国Rh阴性个体很少,所以发病比例并不高,但病症较ABO新 生儿溶血重。Rh溶血病很少发生于第一胎,因为进入母体的胎儿细胞 数量少,产生的抗体也少,不至于引起胎儿或新生儿溶血。在第一次 分娩时(或自然流产、人工流产、剖腹产等),由于胎盘损伤、渗血, 可有一定数量的胎儿细胞进入母体,使其致敏。当再次妊娠时,再次 进入母体的胎儿细胞虽然数量不多,但由于是“再次免疫”,几天之 内就可以产生足够的抗体,并且是容易穿透胎盘的IgG型抗体,因而 造成胎儿溶血 如果母亲在妊娠第一胎前接受过Rh阳性血液的输血,或当年母 亲本人出生时,有其母亲Rh阳性血液进入,使其已经致敏,这种情 况就有可能导致第一胎胎儿溶血。生过Rh溶血病患儿的母亲,再次 妊娠时是否会再发,取决于胎儿父亲是否为Rh阳性纯合子,如是纯 合子则以后每胎都不能幸免;如是杂合子则有1/2再发风险。 Rh溶血病的病症较重,常导致胎儿宫内死亡或新生儿黄疸。为了 防止Rh溶血病的发生,可在第一胎出生后72小时内给予母亲抗D血 清制剂注射,以破坏母体内的胎儿细胞,再次妊娠到29周时,再次 注射抗D血清制剂,可有效地防止Rh溶血病。对Rh阴性个体的各 种原因流产、宫外孕以及输过Rh阳性血液者,也应该注射抗D血清 制剂。 第二节HLA系统与医学

能够产生 IgG 型抗 A 和抗 B 抗体，它们能够进入胎儿体内。具有 IgG 型抗 A 和抗 B 抗体的 O 型母亲比 A 型或 B 型母亲明显为多，而且抗 体平均效价也较高，所以 O 型母亲好发。胎儿体内的血清和组织中 A 抗原和 B 抗原对进入体内的抗体有一定的吸收作用，在一定程度上降 低了溶血病的发生。 （二）Rh 血型不相容溶血症 Rh 溶血病好发于母亲是Rh 阴性而新生儿是Rh 阳性的新生儿中， 由于我国 Rh 阴性个体很少，所以发病比例并不高，但病症较 ABO 新 生儿溶血重。Rh 溶血病很少发生于第一胎，因为进入母体的胎儿细胞 数量少，产生的抗体也少，不至于引起胎儿或新生儿溶血。在第一次 分娩时（或自然流产、人工流产、剖腹产等），由于胎盘损伤、渗血， 可有一定数量的胎儿细胞进入母体，使其致敏。当再次妊娠时，再次 进入母体的胎儿细胞虽然数量不多，但由于是“再次免疫”，几天之 内就可以产生足够的抗体，并且是容易穿透胎盘的 IgG 型抗体，因而 造成胎儿溶血。 如果母亲在妊娠第一胎前接受过 Rh 阳性血液的输血，或当年母 亲本人出生时，有其母亲 Rh 阳性血液进入，使其已经致敏，这种情 况就有可能导致第一胎胎儿溶血。生过 Rh 溶血病患儿的母亲，再次 妊娠时是否会再发，取决于胎儿父亲是否为 Rh 阳性纯合子，如是纯 合子则以后每胎都不能幸免；如是杂合子则有 1/2 再发风险。 Rh 溶血病的病症较重，常导致胎儿宫内死亡或新生儿黄疸。为了 防止 Rh 溶血病的发生，可在第一胎出生后 72 小时内给予母亲抗 D 血 清制剂注射，以破坏母体内的胎儿细胞，再次妊娠到 29 周时，再次 注射抗 D 血清制剂，可有效地防止 Rh 溶血病。对 Rh 阴性个体的各 种原因流产、宫外孕以及输过 Rh 阳性血液者，也应该注射抗 D 血清 制剂。 第二节 HLA 系统与医学