第一章绪论 随着医学科学的发展,医学家们都已经认识到医学实践中所遇到的 一些问题(例如某些疾病的病因、发病机制、病变过程、预防和诊治等) 需要用遗传学的理论和方法才能得以解决。比如为什么有高血压家族史 的人更易患高血压病?为什么同一药物对患有同一疾病的不同患者的 疗效不同(有人显效、有人无效、有人表现出严重的副作用)?第一胎 生了一个有先天缺陷的婴儿,第二胎也为先天缺陷患儿的(再发)危险 有多大,是否可能出生健康的第二胎?唐氏综合征(即Down综合征或 先天愚型,一种由于染色体异常而引起的痴呆症)是如何发生的,它在 新生儿中出现的机会为什么随母亲年龄的增大而增加?这类疾病能不 能得到有效的根治?怎样才能预防这类疾病的发生而达到健康生殖 ( healthy birth)的目的?…等等。随着人口的不断增加,不少国家 都采取了控制人口的措施,使人们在少生的同时更渴望得到健康生殖; 另一方面,由于人们对疾病发生、发展本质的认识有了进一步提高,因 此认为绝大多数疾病的发生、发展和转归都是内在(遗传)的和外在(环 境)的因素综合作用的结果;同时在疾病的发展过程中,机体与致病因 素交互作用,或者致病因素对机体细胞产生损害作用,或者机体细胞对 致病因素产生适应性反应(在多数情况下,这一反应是保护机体细胞并 去有害的致病因素),这些交互作用的结果决定着机体细胞未来的发展 方向,或恢复细胞的正常生理功能,或细胞产生异常损害,继而发生组 织、器官的损害,导致疾病的形成,并在临床上表现为一定的特征。所 以,与环境一样,遗传已成为现代医学中的重要领域,临床医生在临床 工作中正在遇到越来越多的遗传学问题,与此同时,医学与遗传学的结 合即形成了医学遗传学( medical genetics)这一介于基础与临床之间的 桥梁学科 第一节医学遗传学的任务和范畴
第一章 绪 论 随着医学科学的发展，医学家们都已经认识到医学实践中所遇到的 一些问题（例如某些疾病的病因、发病机制、病变过程、预防和诊治等） 需要用遗传学的理论和方法才能得以解决。比如为什么有高血压家族史 的人更易患高血压病？为什么同一药物对患有同一疾病的不同患者的 疗效不同（有人显效、有人无效、有人表现出严重的副作用）？第一胎 生了一个有先天缺陷的婴儿，第二胎也为先天缺陷患儿的（再发）危险 有多大，是否可能出生健康的第二胎？唐氏综合征（即 Down 综合征或 先天愚型，一种由于染色体异常而引起的痴呆症）是如何发生的，它在 新生儿中出现的机会为什么随母亲年龄的增大而增加？这类疾病能不 能得到有效的根治？怎样才能预防这类疾病的发生而达到健康生殖 （healthy birth）的目的？……等等。随着人口的不断增加，不少国家 都采取了控制人口的措施，使人们在少生的同时更渴望得到健康生殖； 另一方面，由于人们对疾病发生、发展本质的认识有了进一步提高，因 此认为绝大多数疾病的发生、发展和转归都是内在（遗传）的和外在（环 境）的因素综合作用的结果；同时在疾病的发展过程中，机体与致病因 素交互作用，或者致病因素对机体细胞产生损害作用，或者机体细胞对 致病因素产生适应性反应（在多数情况下，这一反应是保护机体细胞并 去有害的致病因素），这些交互作用的结果决定着机体细胞未来的发展 方向，或恢复细胞的正常生理功能，或细胞产生异常损害，继而发生组 织、器官的损害，导致疾病的形成，并在临床上表现为一定的特征。所 以，与环境一样，遗传已成为现代医学中的重要领域，临床医生在临床 工作中正在遇到越来越多的遗传学问题，与此同时，医学与遗传学的结 合即形成了医学遗传学（medical genetics）这一介于基础与临床之间的 桥梁学科。 第一节 医学遗传学的任务和范畴
在传统的观念上,遗传因素与环境因素在疾病发生、发展中的交互 作用考虑得较少,所以比较局限。一般把遗传因素作为惟一或主要病因 的疾病称为遗传病( genetic disease);相应地,医学遗传学就是用人类 遗传学( human genetics)的理论和方法来研究这些“遗传病”从亲代 传至子代的特点和规律、起源和发生、病理机制、病变过程及其与临床 关系(包括诊断、治疗和预防)的一门综合性学科。也有人将侧重于遗 传病的预防、诊断和治疗等内容划归临床遗传学( clinical genetics)或 遗传医学( genetic medicine)的范畴,而医学遗传学则侧重于遗传病的 病因学、病理生理学的研究。然而,现代医学中的医学遗传学概念比传 统医学中的医学遗传学概念有一定的扩充,它首先认为疾病是一个涉及 内在(遗传)因素与外在(环境)因素的复杂事件,因此现代医学遗传 学更侧重于从综合的角度比较全面地探讨和分析遗传因素在疾病发生 发展、转归过程中的作用。 前已述及,医学遗传学是以人类遗传学为基础的,它们都是以人为 研究对象,这是它们的共同点。不同的是,人类遗传学主要从人种和人 类发展史的角度来已研究人的遗传性状,例如人体形态的测量以及人种 的特征,同时广泛地研究形态结构、生理功能上的变异,例如毛发的颜 色、耳的形状等。在临床上,这些变异并不干扰或破坏正常的生命活动, 其临床意义不大。而医学遗传学往往是从医学角度来研究人类疾病与遗 传的关系。因此,医学遗传学也可以说是一门由遗传病这一纽带把遗传 学和医学结合起来的边缘学科。 Genetic diseases to medicine Queried at the turn of the millennium about the relevance of genet ic diseases to medicine, a primary care physician might well have replie not in my practice. After all, for most of its history, medical genetics has been devoted largely to the study of relatively rare single-gene or chromosomal disorders. Patients with these disorders were mostly cared for in tertiary care medical centers by specialists. But all that is changing genetics is invading the mainstream of medical practice
在传统的观念上，遗传因素与环境因素在疾病发生、发展中的交互 作用考虑得较少，所以比较局限。一般把遗传因素作为惟一或主要病因 的疾病称为遗传病（genetic disease）；相应地，医学遗传学就是用人类 遗传学（human genetics）的理论和方法来研究这些“遗传病”从亲代 传至子代的特点和规律、起源和发生、病理机制、病变过程及其与临床 关系（包括诊断、治疗和预防）的一门综合性学科。也有人将侧重于遗 传病的预防、诊断和治疗等内容划归临床遗传学（clinical genetics）或 遗传医学（genetic medicine）的范畴，而医学遗传学则侧重于遗传病的 病因学、病理生理学的研究。然而，现代医学中的医学遗传学概念比传 统医学中的医学遗传学概念有一定的扩充，它首先认为疾病是一个涉及 内在（遗传）因素与外在（环境）因素的复杂事件，因此现代医学遗传 学更侧重于从综合的角度比较全面地探讨和分析遗传因素在疾病发生、 发展、转归过程中的作用。 前已述及，医学遗传学是以人类遗传学为基础的，它们都是以人为 研究对象，这是它们的共同点。不同的是，人类遗传学主要从人种和人 类发展史的角度来已研究人的遗传性状，例如人体形态的测量以及人种 的特征，同时广泛地研究形态结构、生理功能上的变异，例如毛发的颜 色、耳的形状等。在临床上，这些变异并不干扰或破坏正常的生命活动， 其临床意义不大。而医学遗传学往往是从医学角度来研究人类疾病与遗 传的关系。因此，医学遗传学也可以说是一门由遗传病这一纽带把遗传 学和医学结合起来的边缘学科。 Genetic Diseases to Medicine Queried at the turn of the millennium about the relevance of genetic diseases to medicine, a primary care physician might well have replied “not in my practice.” After all, for most of its history, medical genetics has been devoted largely to the study of relatively rare single -gene or chromosomal disorders. Patients with these disorders were mostly cared for in tertiary care medical centers by specialists. But all that is changing genetics is invading the mainstream of medical practice
第二节医学遗传学发展简史 Mendel于1865年发表的《植物杂交实验》一文揭示了生物遗传性 状的分离和自由组合规律,这是科学意义上的遗传学诞生的标志,但 Mendel这项工作的重要价值直到1900年才被发现;随即,该学说就被 应用于解释一些人类疾病的遗传现象。 Garrod(1901)描述了4个黑尿 症家系,首次提出了先天性代谢病的概念,并认为这种疾病的性状属于 隐性遗传性状; Farabee(1903)指出短指(趾)为显性遗传性状; Hardy 和 Weinberg(1908)研究人群中基因频率的变化,提出遗传平衡定律, 奠定了群体遗传学的基础; Nilsson(1909)研究数量性状的遗传,用 多对基因的加性效应和环境因素的共同作用阐述数量性状的遗传规律。 这个阶段,遗传学的理论研究得到充分的发展,但是限于当时的技术水 平,这些理论的实验验证及遗传物质的微观研究还无法深入开展。 20世纪的20年代到40年代, Griffith和 Avery用肺炎双球菌转化 实验证明了DNA是遗传物质,1953年 Watson和 Crick研究了DNA的 分子结构,提出了DNA的双螺旋模型,使人们认识了遗传物质的化学 本质。随着生物化学实验技术的发展,对一些先天性代谢缺陷疾病的生 化机制逐步阐明,先后发现糖原贮积症Ⅰ型是由于缺乏葡萄糖-6-磷酸 酶,苯丙酮尿症是由于缺乏苯丙氨酸羟化酶,并提出了一种基因一种酶 的学说。 1952年,由于低渗制片技术的建立(徐道觉等)和使用秋水仙碱 获得了更多中期细胞分裂像(蒋有兴等)后,才证实人体细胞染色数目 为46。标志着细胞遗传学的建立,并相继发现Down综合征为21三体 ( Lejeune等)、 Klinefelter综合征为47,XXY( Jacob和 Strong)等。 在染色体显带技术出现后,更多的染色体畸变引起的疾病不断被发现和 报道 20世纪70年代,限制性内切酶的使用使研究者首次能够对DNA 进行可控的操作。1978年 Y WAn(简悦威)运用这两种技术实现了 对镰状细胞贫血的产前基因诊断。80年代出现的聚合酶链反应(PCR)
第二节 医学遗传学发展简史 Mendel 于 1865 年发表的《植物杂交实验》一文揭示了生物遗传性 状的分离和自由组合规律，这是科学意义上的遗传学诞生的标志，但 Mendel 这项工作的重要价值直到 1900 年才被发现；随即，该学说就被 应用于解释一些人类疾病的遗传现象。Garrod（1901）描述了 4 个黑尿 症家系，首次提出了先天性代谢病的概念，并认为这种疾病的性状属于 隐性遗传性状；Farabee（1903）指出短指（趾）为显性遗传性状；Hardy 和 Weinberg（1908）研究人群中基因频率的变化，提出遗传平衡定律， 奠定了群体遗传学的基础；Nilsson（1909）研究数量性状的遗传，用 多对基因的加性效应和环境因素的共同作用阐述数量性状的遗传规律。 这个阶段，遗传学的理论研究得到充分的发展，但是限于当时的技术水 平，这些理论的实验验证及遗传物质的微观研究还无法深入开展。 20 世纪的 20 年代到 40 年代，Griffith 和 Avery 用肺炎双球菌转化 实验证明了 DNA 是遗传物质，1953 年 Watson 和 Crick 研究了 DNA 的 分子结构，提出了 DNA 的双螺旋模型，使人们认识了遗传物质的化学 本质。随着生物化学实验技术的发展，对一些先天性代谢缺陷疾病的生 化机制逐步阐明，先后发现糖原贮积症Ⅰ型是由于缺乏葡萄糖-6-磷酸 酶，苯丙酮尿症是由于缺乏苯丙氨酸羟化酶，并提出了一种基因一种酶 的学说。 1952 年，由于低渗制片技术的建立（徐道觉等）和使用秋水仙碱 获得了更多中期细胞分裂像（蒋有兴等）后，才证实人体细胞染色数目 为 46。标志着细胞遗传学的建立，并相继发现 Down 综合征为 21 三体 （Lejeune 等）、Klinefelter 综合征为 47，XXY（Jacob 和 Strong）等。 在染色体显带技术出现后，更多的染色体畸变引起的疾病不断被发现和 报道。 20 世纪 70 年代，限制性内切酶的使用使研究者首次能够对 DNA 进行可控的操作。1978 年 Y W Kan（简悦威）运用这两种技术实现了 对镰状细胞贫血的产前基因诊断。80 年代出现的聚合酶链反应（PCR）
技术能在体外实现DNA分子的快速扩增,从而使某些疾病的DNA检 测成为临床的常规工作。 真正使医学遗传学发生革命性变化的是九十年代开始的人类基因 组计划。人类基因组计划的研究目标是从整体上阐明人类遗传信息的组 成和表达,包括遗传图绘制、物理图构建、测序、转录图绘制和基因鉴 定等方面的工作,为人类遗传多样性的研究提供基本数据,揭示上万种 人类单基因异常(有临床意义的约计5000种)和上百种严重危害人类 健康的多基因病(例如心血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤、自身免疫性疾 病等)的致病基因或疾病易感基因,建立对各种基因病新的诊治方法, 从而推动整个生命科学和医学领域发展。 第三节遗传病概述 按经典的概念,遗传病或遗传性疾病是其发生需要有一定的遗传基 础,通过这种遗传基础,按一定的方式传于后代发育形成的疾病。因此, 遗传病的传递并非是现成的疾病,而是遗传病的发病基础。而在现代医 学中,遗传病的概念有所扩大,遗传因素不仅仅是一些疾病的病因,也 与环境因素一起在疾病的发生、发展及转归中起关键性作用。因此在了 解医学遗传学时,既要把握经典的遗传病概念,也要对遗传病的新进展 有所认识。但在本教材中,主要以经典概念为线索展开讨论的。 遗传病的特点 作为一种以遗传因素为主要发病因素的遗传病,在临床上有许多特 (一)遗传病的传播方式 般而言,遗传病与传染性疾病、营养性疾病不同,它不延伸至无 亲缘关系的个体。就是说,如果某些疾病是由于环境因素致病,在群体 中应该按“水平方式”出现;如果是遗传性的,一般则以“垂直方式
技术能在体外实现 DNA 分子的快速扩增，从而使某些疾病的 DNA 检 测成为临床的常规工作。 真正使医学遗传学发生革命性变化的是九十年代开始的人类基因 组计划。人类基因组计划的研究目标是从整体上阐明人类遗传信息的组 成和表达，包括遗传图绘制、物理图构建、测序、转录图绘制和基因鉴 定等方面的工作，为人类遗传多样性的研究提供基本数据，揭示上万种 人类单基因异常（有临床意义的约计 5000 种）和上百种严重危害人类 健康的多基因病（例如心血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤、自身免疫性疾 病等）的致病基因或疾病易感基因，建立对各种基因病新的诊治方法， 从而推动整个生命科学和医学领域发展。 第三节 遗传病概述 按经典的概念，遗传病或遗传性疾病是其发生需要有一定的遗传基 础，通过这种遗传基础，按一定的方式传于后代发育形成的疾病。因此， 遗传病的传递并非是现成的疾病，而是遗传病的发病基础。而在现代医 学中，遗传病的概念有所扩大，遗传因素不仅仅是一些疾病的病因，也 与环境因素一起在疾病的发生、发展及转归中起关键性作用。因此在了 解医学遗传学时，既要把握经典的遗传病概念，也要对遗传病的新进展 有所认识。但在本教材中，主要以经典概念为线索展开讨论的。 一、遗传病的特点 作为一种以遗传因素为主要发病因素的遗传病，在临床上有许多特 点。 （一）遗传病的传播方式 一般而言，遗传病与传染性疾病、营养性疾病不同，它不延伸至无 亲缘关系的个体。就是说，如果某些疾病是由于环境因素致病，在群体 中应该按“水平方式”出现；如果是遗传性的，一般则以“垂直方式
出现,不延伸至无亲缘关系的个体,这在显性遗传方式的病例中特别突 出 (二)遗传病的数量分布 患者在亲祖代和子孙中是以一定数量比例出现的,即患者与正常成 员间有一定的数量关系,通过特定的数量关系,可以了解疾病的遗传特 点和发病规律,并预期再发风险等 (三)遗传病的先天性 遗传病往往有先天性特点。所谓先天性是生来就有的特性,如白化 病是一种常染色体隐性遗传病,婴儿刚出生时就表现有“白化”症状。 但不是所有的遗传病都是先天性的,如 Huntington舞蹈病是一种典型 的常染色体显性遗传病,但它往往在35岁以后才发病。反过来,先天 性疾病也有两种可能性,即有些先天性疾病是遗传性的,如白化病;有 些则是获得性的,如妇女妊娠时因风疹病毒感染,致胎儿患有先天性心 脏病,出生时虽然具有心脏病,但传统概念来说它是不遗传的。 (四)遗传病的家族性 遗传病往往有家族性等特点。所谓家族性是疾病的发生所具有的家 族聚集性。遗传病常常表现为家族性,如上述的 Hunt in gton舞蹈病常 表现为亲代与子代间代代相传;但不是所有的遗传病都表现为家族性, 如白化病在家系中很可能仅仅是偶发的,患儿父母亲均为正常。反过来, 家族性疾病可能是遗传的,如 Huntin gton舞蹈病;但不是所有的家族 性疾病都是遗传的。例如有一种夜盲症(即当光线比较弱时,视力极度 低下的一种疾病)是由于饮食中长期缺乏维生素A引起的。如果同 家庭饮食中长期缺乏维生素A,则这个家庭中的若干成员就有可能出现 夜盲症。这一类家族性疾病是由共同环境条件的影响,而不是出自遗传 原因,如果在饮食中补充足够的维生素A后,全家病员的病情都可以 得到改善。所以说,由于维生素A缺乏所引起的夜盲症,尽管表现有 家族性,但它不是遗传病 (五)遗传病的传染性 般的观点认为,遗传病是没有传染性的。因此在传播方式上,它 是垂直传递,而不是水平传递的。但在目前已知的疾病中,人类朊蛋白
出现，不延伸至无亲缘关系的个体，这在显性遗传方式的病例中特别突 出。 （二）遗传病的数量分布 患者在亲祖代和子孙中是以一定数量比例出现的，即患者与正常成 员间有一定的数量关系，通过特定的数量关系，可以了解疾病的遗传特 点和发病规律，并预期再发风险等。 （三）遗传病的先天性 遗传病往往有先天性特点。所谓先天性是生来就有的特性，如白化 病是一种常染色体隐性遗传病，婴儿刚出生时就表现有“白化”症状。 但不是所有的遗传病都是先天性的，如 Huntington 舞蹈病是一种典型 的常染色体显性遗传病，但它往往在 35 岁以后才发病。反过来，先天 性疾病也有两种可能性，即有些先天性疾病是遗传性的，如白化病；有 些则是获得性的，如妇女妊娠时因风疹病毒感染，致胎儿患有先天性心 脏病，出生时虽然具有心脏病，但传统概念来说它是不遗传的。 （四）遗传病的家族性 遗传病往往有家族性等特点。所谓家族性是疾病的发生所具有的家 族聚集性。遗传病常常表现为家族性，如上述的 Huntington 舞蹈病常 表现为亲代与子代间代代相传；但不是所有的遗传病都表现为家族性， 如白化病在家系中很可能仅仅是偶发的，患儿父母亲均为正常。反过来， 家族性疾病可能是遗传的，如 Huntington 舞蹈病；但不是所有的家族 性疾病都是遗传的。例如有一种夜盲症（即当光线比较弱时，视力极度 低下的一种疾病）是由于饮食中长期缺乏维生素 A 引起的。如果同一 家庭饮食中长期缺乏维生素 A，则这个家庭中的若干成员就有可能出现 夜盲症。这一类家族性疾病是由共同环境条件的影响，而不是出自遗传 原因，如果在饮食中补充足够的维生素 A 后，全家病员的病情都可以 得到改善。所以说，由于维生素 A 缺乏所引起的夜盲症，尽管表现有 家族性，但它不是遗传病。 （五）遗传病的传染性 一般的观点认为，遗传病是没有传染性的。因此在传播方式上，它 是垂直传递，而不是水平传递的。但在目前已知的疾病中，人类朊蛋白