第十九章遗传病的治疗 医学遗传学的发展使临床诊断和临床检测技术迅速提高,人们对 人类遗传病的研究已经取得了许多重要成果。特别是重组DNA技术 在医学中的广泛应用,遗传病的治疗有了突破性的进展,已从传统的 手术治疗,饮食疗法,药物疗法等跨入了基因治疗,为遗传病根治开 辟了广阔的前景。 第一节遗传病治疗的原则 遗传病治疗效果的评估 由于不同类型的遗传病的发病基础和机制不同,故所采用的治疗 方法也不一样。对于单基因病特别是先天性代谢病的治疗按禁其所 忌,去其所余和补其所缺的原则进行,即主要采用内科疗法;而多基 因病往往是一些较常见的多发病及某些先天畸形,在其发病中环境因 素起一定的作用,故利用药物治疗或外科手术治疗可以收到较好的效 果。染色体病则是令人棘手的一类遗传病,目前不仅无法根治,改善 症状也很困难。只有少数性染色体病如 Klinefelter综合征在发育早期 如使用睾丸酮进行治疗,可改善患者的第二特征;对于真两性畸形则 可进行外科手术等。总体而言,遗传缺陷清楚的遗传病治疗效果好。 有近80%的遗传病因或发病机制尚不完全清楚。即使像苯丙酮尿症这 种疾病,经过多年的研究,人们已经知道了它的遗传缺陷所在,也知 道了苯丙酮酸在体内堆积而对脑的发育和功能产生不良反应,但究竟 是如何产生不良反应的,所知还是很少,所以对苯丙酮尿症的彻底治 疗还是会产生不利的影响。统计分析表明:遗传缺陷明朗的遗传病比 遗传缺陷不明了的遗传病的治疗效果好
1 第十九章 遗传病的治疗 医学遗传学的发展使临床诊断和临床检测技术迅速提高，人们对 人类遗传病的研究已经取得了许多重要成果。特别是重组 DNA 技术 在医学中的广泛应用，遗传病的治疗有了突破性的进展，已从传统的 手术治疗，饮食疗法，药物疗法等跨入了基因治疗，为遗传病根治开 辟了广阔的前景。 第一节 遗传病治疗的原则 一、遗传病治疗效果的评估 由于不同类型的遗传病的发病基础和机制不同，故所采用的治疗 方法也不一样。对于单基因病特别是先天性代谢病的治疗按禁其所 忌，去其所余和补其所缺的原则进行，即主要采用内科疗法；而多基 因病往往是一些较常见的多发病及某些先天畸形，在其发病中环境因 素起一定的作用，故利用药物治疗或外科手术治疗可以收到较好的效 果。染色体病则是令人棘手的一类遗传病，目前不仅无法根治，改善 症状也很困难。只有少数性染色体病如 Klinefelter 综合征在发育早期 如使用睾丸酮进行治疗，可改善患者的第二特征；对于真两性畸形则 可进行外科手术等。总体而言，遗传缺陷清楚的遗传病治疗效果好。 有近 80%的遗传病因或发病机制尚不完全清楚。即使像苯丙酮尿症这 种疾病，经过多年的研究，人们已经知道了它的遗传缺陷所在，也知 道了苯丙酮酸在体内堆积而对脑的发育和功能产生不良反应，但究竟 是如何产生不良反应的，所知还是很少，所以对苯丙酮尿症的彻底治 疗还是会产生不利的影响。统计分析表明：遗传缺陷明朗的遗传病比 遗传缺陷不明了的遗传病的治疗效果好
、遗传病疗效的长期评估 遗传病的治疗与一般的疾病治疗的疗效不同,遗传病治疗的初期 效果明显,但长期观察则达不到预期的目的。例如:前述的苯丙酮尿 症可以在发病的早期(或症状前)通过饮食控制而进行预防性治疗, 患者可以因此不会发生严重的智能落后,并具有正常或接近正常的智 商,从近期疗效看,治疗是成功的;但随着年龄的增长,这类患者还 是会表现或轻或重的学习障碍,行为紊乱,故从远期疗效来看,这种 治疗又是不成功的,至少不十分成功。再如,女性半乳糖血症患者在 早期的“成功”治疗后,到青春期则发现其卵巢功能早已丧失(半乳 糖毒性作用);胱氨酸病也是一样,由于胱氨酸从溶酶体排岀缺陷, 使胱氨酸在溶酶体内堆积,使肾功能衰竭。肾移植可以使胱氨酸病达 到治疗的目的,但长期观察的结果,患者还是常因为脑组织中甲状腺 组织中溶酶体内胱氨酸堆积导致功能衰竭而死亡;再如,一些遗传病 的短期治疗是有效的,长期治疗则会产生一些不良反应。珠蛋白生成 障碍性贫血患者经输血治疗后会使患者铁过量( iron overload);用凝 血因子治疗血友病时,患者会因此产生针对输入的凝血因子的抗体; 青霉胺是一种重金属螯合剂,可用来治疗肝豆状变性这类铜中毒性遗 传病,但长期用药,可能会对患者的生殖系统产生不良反应。总之, 由于遗传病的特殊性,其治疗的效果需要有一个十分谨慎而长期的评 价 此外,众多多基因遗传病的治疗应重视环境条件。对于多基因遗 传病来说,遗传因素和环境因素是发病的共同病因;因此在多基因病 的治疗中既要考虑遗传条件,也要考虑到环境条件;而在目前状态下, 环境条件的改善是多基因遗传病治疗中更为重要的一部分。如哮喘病 人,过敏病人对过敏原的去除;高血压病患者,糖尿病患者对饮食的 控制等等。 杂合子和症状前患者的治疗
2 二、遗传病疗效的长期评估 遗传病的治疗与一般的疾病治疗的疗效不同，遗传病治疗的初期 效果明显，但长期观察则达不到预期的目的。例如：前述的苯丙酮尿 症可以在发病的早期（或症状前）通过饮食控制而进行预防性治疗， 患者可以因此不会发生严重的智能落后，并具有正常或接近正常的智 商，从近期疗效看，治疗是成功的；但随着年龄的增长，这类患者还 是会表现或轻或重的学习障碍，行为紊乱，故从远期疗效来看，这种 治疗又是不成功的，至少不十分成功。再如，女性半乳糖血症患者在 早期的“成功”治疗后，到青春期则发现其卵巢功能早已丧失（半乳 糖毒性作用）；胱氨酸病也是一样，由于胱氨酸从溶酶体排出缺陷， 使胱氨酸在溶酶体内堆积，使肾功能衰竭。肾移植可以使胱氨酸病达 到治疗的目的，但长期观察的结果，患者还是常因为脑组织中甲状腺 组织中溶酶体内胱氨酸堆积导致功能衰竭而死亡；再如，一些遗传病 的短期治疗是有效的，长期治疗则会产生一些不良反应。珠蛋白生成 障碍性贫血患者经输血治疗后会使患者铁过量（iron overload）；用凝 血因子治疗血友病时，患者会因此产生针对输入的凝血因子的抗体； 青霉胺是一种重金属螯合剂，可用来治疗肝豆状变性这类铜中毒性遗 传病，但长期用药，可能会对患者的生殖系统产生不良反应。总之， 由于遗传病的特殊性，其治疗的效果需要有一个十分谨慎而长期的评 价。 此外，众多多基因遗传病的治疗应重视环境条件。对于多基因遗 传病来说，遗传因素和环境因素是发病的共同病因；因此在多基因病 的治疗中既要考虑遗传条件，也要考虑到环境条件；而在目前状态下， 环境条件的改善是多基因遗传病治疗中更为重要的一部分。如哮喘病 人，过敏病人对过敏原的去除；高血压病患者，糖尿病患者对饮食的 控制等等。 三、杂合子和症状前患者的治疗
对尚未出现临床表现的杂合子,症状前患者是否应该实施预防性 的治疗措施不能一概而论。不少遗传病的杂合子也会表现出临床症 状,严重者可致死;症状前患者则是在一定条件下会发病者,对他们 治疗既取决于这类疾病的严重程度,治疗的近期、远期效果,药物不 良反应大小,也取决于人们对这种问题的道德取向,不必一概而论, 需要做认真细致的考虑再作决定。 四、遗传病治疗的策略 从基因突变到临床表现的出现,这其间涉及到许多过程,每一过 程都可能成为遗传病治疗的着眼点。遗传病治疗包括:①针对突变基 因的体细胞基因的修饰与改善;②针对突变基因转录的基因表达调 控;③蛋白质功能的改善;④在代谢水平上对代谢底物或产物的控制; ⑤临床水平的内、外科治疗以及心理治疗等 第二节传统的遗传病的治疗方法 手术治疗 当遗传病发展到已出现各种临床症状尤其是器官组织已出现了 损伤,应用外科手术的方法对病损器官进行切除、修补或替换。可有 效地减轻或改善症状。手术疗法主要包括手术矫正和器官移植两方 面 (一)手术矫正 外科手术矫正是手术治疗中的主要手段。对遗传病所造成的畸形 可用手术进行矫正或修补,例如修补和缝合唇裂、腭裂,矫正先天性 心脏畸形及两性畸形等。对某些先天性代谢病可以手术的方法调整体 内某物质的生化水平。例如高脂蛋白血症Ia型患者进行回肠空肠旁 路手术后,肠道中胆固醇吸收减少,使患者体内胆固醇水平下降
3 对尚未出现临床表现的杂合子，症状前患者是否应该实施预防性 的治疗措施不能一概而论。不少遗传病的杂合子也会表现出临床症 状，严重者可致死；症状前患者则是在一定条件下会发病者，对他们 治疗既取决于这类疾病的严重程度，治疗的近期、远期效果，药物不 良反应大小，也取决于人们对这种问题的道德取向，不必一概而论， 需要做认真细致的考虑再作决定。 四、遗传病治疗的策略 从基因突变到临床表现的出现，这其间涉及到许多过程，每一过 程都可能成为遗传病治疗的着眼点。遗传病治疗包括：①针对突变基 因的体细胞基因的修饰与改善；②针对突变基因转录的基因表达调 控；③蛋白质功能的改善；④在代谢水平上对代谢底物或产物的控制； ⑤临床水平的内、外科治疗以及心理治疗等。 第二节 传统的遗传病的治疗方法 一、手术治疗 当遗传病发展到已出现各种临床症状尤其是器官组织已出现了 损伤，应用外科手术的方法对病损器官进行切除、修补或替换。可有 效地减轻或改善症状。手术疗法主要包括手术矫正和器官移植两方 面。 （一）手术矫正 外科手术矫正是手术治疗中的主要手段。对遗传病所造成的畸形 可用手术进行矫正或修补，例如修补和缝合唇裂、腭裂，矫正先天性 心脏畸形及两性畸形等。对某些先天性代谢病可以手术的方法调整体 内某物质的生化水平。例如高脂蛋白血症Ⅱa 型患者进行回肠-空肠旁 路手术后，肠道中胆固醇吸收减少，使患者体内胆固醇水平下降
(二)器官和组织移植 根据遗传病患者受累器官或组织的不同情况,结合免疫学研究与 技术的不断深入,免疫排斥问题得到控制,有针对性地进行组织或器 官的移植是治疗某些遗传病的有效方法。例如,对家族性多囊肾,遗 传性肾炎等进行肾移植,肾移植也是迄今最成功的器官移植;对重型 β地中海贫血和某些遗传性免疫缺陷患者施行骨髓移植术;对胰岛素 依赖性糖尿病进行胰岛细胞移植术;对遗传性角膜萎缩症患者施行角 膜移植术以及对粘多糖代谢障碍所致的粘多糖病患者实施白细胞或 成纤维细胞移植等都可以收到一定的治疗效果 由于成功的同种异体移植可以持续提供所缺乏的酶或蛋白质,因 此,对于某些先天性代谢病进行器官移植而达到治疗目的越来越受到 重视。例如,αμ-抗胰蛋白酶缺乏症患者在进行肝移植治疗后,可使 血中的α-抗胰蛋白酶达到正常水平;通过肾移植可以治疗胱氨酸尿 症由于移植物能提供正常的酶原,所以这种移植又称酶移植( enzyme transplantation 对患者有某些遗传病的胎儿进行宫内的手术治疗是遗传病治疗 领域的一种有意义的实践。例如对常导致智力障碍的脑积水症胎儿实 施子宫内脑室引流术,将过多的脑积液通过塑料导管引至羊膜腔,可 防止胎儿的脑组织萎缩:对于先天性尿道狭窄或尿道梗阻的胎儿可将 孕妇的子宫切开,取出胎儿进行尿道修复手术,然后再放回子宫继续 发育,这样可防止胎儿出现肾功能不全以及因胎尿不足,羊水量少, 胎儿吞入的羊水不够所致的肺发育不全。如果在胎儿出生后再进行这 类手术则患儿肾、肺等脏器将已经出现严重的功能障碍 二、药物治疗 药物治疗可以在胎儿出生前进行,这时可以大幅度地减轻胎儿出 生后的遗传病症状。例如,产前诊断如确诊羊水中甲基丙二酸尿症, 该病会造成新生儿发育迟缓和酸中毒,在出生前和出生后给母体和患 儿注射大量的维生素B12,能使胎儿或婴儿得到正常发育。此外,对
4 （二）器官和组织移植 根据遗传病患者受累器官或组织的不同情况，结合免疫学研究与 技术的不断深入，免疫排斥问题得到控制，有针对性地进行组织或器 官的移植是治疗某些遗传病的有效方法。例如，对家族性多囊肾，遗 传性肾炎等进行肾移植，肾移植也是迄今最成功的器官移植；对重型 β地中海贫血和某些遗传性免疫缺陷患者施行骨髓移植术；对胰岛素 依赖性糖尿病进行胰岛细胞移植术；对遗传性角膜萎缩症患者施行角 膜移植术以及对粘多糖代谢障碍所致的粘多糖病患者实施白细胞或 成纤维细胞移植等都可以收到一定的治疗效果。 由于成功的同种异体移植可以持续提供所缺乏的酶或蛋白质，因 此，对于某些先天性代谢病进行器官移植而达到治疗目的越来越受到 重视。例如，α1-抗胰蛋白酶缺乏症患者在进行肝移植治疗后，可使 血中的α1-抗胰蛋白酶达到正常水平；通过肾移植可以治疗胱氨酸尿 症。由于移植物能提供正常的酶原，所以这种移植又称酶移植（enzyme transplantation）。 对患者有某些遗传病的胎儿进行宫内的手术治疗是遗传病治疗 领域的一种有意义的实践。例如对常导致智力障碍的脑积水症胎儿实 施子宫内脑室引流术，将过多的脑积液通过塑料导管引至羊膜腔，可 防止胎儿的脑组织萎缩；对于先天性尿道狭窄或尿道梗阻的胎儿可将 孕妇的子宫切开，取出胎儿进行尿道修复手术，然后再放回子宫继续 发育，这样可防止胎儿出现肾功能不全以及因胎尿不足，羊水量少， 胎儿吞入的羊水不够所致的肺发育不全。如果在胎儿出生后再进行这 类手术则患儿肾、肺等脏器将已经出现严重的功能障碍。 二、药物治疗 药物治疗可以在胎儿出生前进行，这时可以大幅度地减轻胎儿出 生后的遗传病症状。例如，产前诊断如确诊羊水中甲基丙二酸尿症， 该病会造成新生儿发育迟缓和酸中毒，在出生前和出生后给母体和患 儿注射大量的维生素 B12，能使胎儿或婴儿得到正常发育。此外，对
确诊为维生素B2依赖型癫痫的胎儿,给孕妇服用维生素B2,胎儿出 生后可不出现癫痫。 对于某些遗传病,采用症状前药物治疗也可以预防遗传病的病症 发生而达到治疗的效果。如发现新生儿甲状腺功能低下,可给予甲状 腺素制剂终生服用,以防止其发生智能和体格发育障碍。对于苯丙酮 尿症、枫糖尿症、同型胱氨酸尿症或半乳糖血症等遗传病,如能通过 筛査在症状出现前做出诊断,及时给予治疗,可获得最佳效果。 若在出生后,当遗传病发展到各种症状已经出现,机体器官已经 受到损害,这时治疗的作用就仅限于对症。药物治疗的原则可以概括 为“去其所余,补其所缺”。 (一)去其所余 对于一些因酶促反应障碍,导致体内贮积过多的代谢产物,可使 用各种理化方法将过多的毒物排除或抑制其生成,使患者的症状得到 明显的改善,称为去余。主要方法包括 1.应用螯合剂肝豆状核变性( Wilson病)是一种铜代谢障碍 性疾病,应用青霉胺与铜离子能形成螯合物的原理,给患者服用青霉 胺,可除去患者体内细胞中堆积的铜离子。地中海贫血患者因长期输 血,易发生含铁血黄素沉积症,使用去铁胺B与铁蛋白形成螯合物可 去除多余的铁 2.应用促排泄剂对于家族性高胆固醇血症患者可口服消胆胺 ( cholestyramine)治疗。消胆胺是一种不被肠道吸收的阴离子交换树 脂,可结合肠道中的胆酸排出体外,从而阻止了胆酸的再吸收,并可 促使胆固醇更多地转化为胆酸排出体外,使患者血中胆固醇水平降 低。 3.利用代谢抑制剂由于酶活性过高所造成的生产过剩病,可 用代谢抑制剂抑制酶活性,以降低代谢率。例如,用别嘌呤醇 ( allopurinol)抑制黄嘌呤氧化酶,可减少体内尿酸的形成,可用于治 疗原发性痛风和自毁容貌综合症( Lesch Nyhan综合症)。 4.血浆置换或血浆过滤血浆置换( plasmapheresis)可除去大 量含有毒物的血液,此法已成功应用于重型高胆固醇血症的治疗。溶
5 确诊为维生素 B2 依赖型癫痫的胎儿，给孕妇服用维生素 B2，胎儿出 生后可不出现癫痫。 对于某些遗传病，采用症状前药物治疗也可以预防遗传病的病症 发生而达到治疗的效果。如发现新生儿甲状腺功能低下，可给予甲状 腺素制剂终生服用，以防止其发生智能和体格发育障碍。对于苯丙酮 尿症、枫糖尿症、同型胱氨酸尿症或半乳糖血症等遗传病，如能通过 筛查在症状出现前做出诊断，及时给予治疗，可获得最佳效果。 若在出生后，当遗传病发展到各种症状已经出现，机体器官已经 受到损害，这时治疗的作用就仅限于对症。药物治疗的原则可以概括 为“去其所余，补其所缺”。 （一）去其所余 对于一些因酶促反应障碍，导致体内贮积过多的代谢产物，可使 用各种理化方法将过多的毒物排除或抑制其生成，使患者的症状得到 明显的改善，称为去余。主要方法包括： 1．应用螯合剂 肝豆状核变性（Wilson 病）是一种铜代谢障碍 性疾病，应用青霉胺与铜离子能形成螯合物的原理，给患者服用青霉 胺，可除去患者体内细胞中堆积的铜离子。地中海贫血患者因长期输 血，易发生含铁血黄素沉积症，使用去铁胺 B 与铁蛋白形成螯合物可 去除多余的铁。 2．应用促排泄剂 对于家族性高胆固醇血症患者可口服消胆胺 （cholestyramine）治疗。消胆胺是一种不被肠道吸收的阴离子交换树 脂，可结合肠道中的胆酸排出体外，从而阻止了胆酸的再吸收，并可 促使胆固醇更多地转化为胆酸排出体外，使患者血中胆固醇水平降 低。 3．利用代谢抑制剂 由于酶活性过高所造成的生产过剩病，可 用代谢抑制剂抑制酶活性，以降低代谢率。例如，用别嘌呤醇 （allopurinol）抑制黄嘌呤氧化酶，可减少体内尿酸的形成，可用于治 疗原发性痛风和自毁容貌综合症（Lesch Nyhan 综合症）。 4．血浆置换或血浆过滤 血浆置换（plasmapheresis）可除去大 量含有毒物的血液，此法已成功应用于重型高胆固醇血症的治疗。溶