第十四章染色体畸变引起的疾病 染色体数目或结构异常引起的疾病称为染色体病( chromosomal disorder)。这类疾病的实质是染色体上的基因或基因群的增减或变位 影响了众多基因的表达和作用,严重地破坏了基因的平衡状态,因而 妨碍了人体相关器官的分化发育,造成机体形态和功能的异常。严重 者在胚胎早期夭折并引起自发流产,故染色体异常易见于自发流产胎 儿。少数即使能存活到出生,也往往表现有生长、智力或性发育异常 和先天性多发畸形。因此,染色体病对人类危害甚大,且又无治疗良 策,目前主要通过遗传咨询和产前诊断予以预防。染色体病表型的轻 重程度主要取决于染色体上所累及基因的数量和功能。 染色体病按染色体种类和表型可分为三种:常染色体病、性染色 体病和染色体异常的携带者。染色体病在临床上和遗传上一般有如下 特点:①染色体病患者均有先天性多发畸形(包括特殊面容)、生长 智力或性发育落后、特殊肤纹;②绝大多数染色体病患者呈散发性, 即双亲染色体正常,畸变染色体来自双亲生殖细胞或受精卵早期卵裂 新发生的染色体畸变,这类患者往往无家族史;③少数染色体结构畸 变的患者是由表型正常的双亲遗传而得,其双亲之一为平衡的染色体 结构重排携带者,可将畸变的染色体遗传给子代,引起子代的染色体 不平衡而致病,这类患者常伴有家族史。 第一节染色体病发病概况 染色体病的发生率 染色体异常常见于自发流产胎儿、高龄孕妇的胎儿、先天畸形或 发育异常患者、不育或流产夫妇。综合已报道资料,各类染色体畸变 的频率如表14-1。其中以染色体数目异常为主,特别是非整倍体中的 三体型
1 第十四章 染色体畸变引起的疾病 染色体数目或结构异常引起的疾病称为染色体病（chromosomal disorder）。这类疾病的实质是染色体上的基因或基因群的增减或变位 影响了众多基因的表达和作用，严重地破坏了基因的平衡状态，因而 妨碍了人体相关器官的分化发育，造成机体形态和功能的异常。严重 者在胚胎早期夭折并引起自发流产，故染色体异常易见于自发流产胎 儿。少数即使能存活到出生，也往往表现有生长、智力或性发育异常 和先天性多发畸形。因此，染色体病对人类危害甚大，且又无治疗良 策，目前主要通过遗传咨询和产前诊断予以预防。染色体病表型的轻 重程度主要取决于染色体上所累及基因的数量和功能。 染色体病按染色体种类和表型可分为三种：常染色体病、性染色 体病和染色体异常的携带者。染色体病在临床上和遗传上一般有如下 特点：①染色体病患者均有先天性多发畸形（包括特殊面容）、生长、 智力或性发育落后、特殊肤纹；②绝大多数染色体病患者呈散发性， 即双亲染色体正常，畸变染色体来自双亲生殖细胞或受精卵早期卵裂 新发生的染色体畸变，这类患者往往无家族史；③少数染色体结构畸 变的患者是由表型正常的双亲遗传而得，其双亲之一为平衡的染色体 结构重排携带者，可将畸变的染色体遗传给子代，引起子代的染色体 不平衡而致病，这类患者常伴有家族史。 第一节 染色体病发病概况 一、染色体病的发生率 染色体异常常见于自发流产胎儿、高龄孕妇的胎儿、先天畸形或 发育异常患者、不育或流产夫妇。综合已报道资料，各类染色体畸变 的频率如表14-1。其中以染色体数目异常为主，特别是非整倍体中的 三体型
表14-1染色体异常发生率 怀孕3个月以内流产母龄>35岁的胎儿活产儿 异常核型(总) 50% 2% 0.625% 数目异常 85% 60% 结构异常平衡 10% 结构异常不平衡 )新生儿染色体异常发生率 新生儿染色体异常发生率波动于4.7‰~84‰,平均0.625%,综合 普查结果列于表14-2,以数目异常为多。常见的常染色体数目异常有3 种:21三体、18三体及13三体;常见的性染色体数目异常有:45,X 47,XXX、47,XXY和47,XYY。常染色体非整倍体及不平衡的染色 体结构重排患者在新生儿期即有明显或严重的临床表现,所以出生时 一般容易检出、诊断。但性染色体非整倍体中,除45,Ⅹ外,XXX、 XXY和XYY三体患者在出生和年幼时大多无明显异常,要到青春期因 第二性征发育障碍才会就诊。对平衡的染色体结构重排携带者,若无 家族史,则要到成年后因不育或流产时才会被检出,否则不易被发现。 表14-256952例新生儿染色体异常发生率 染色体异常类型 异常数 近似发病率 性染色体异常 37790例男性 1/385(男) 47, XXY l/1080 l/1080 其它 85389 l/1350 19173例女性 1/660(女) 45,Ⅹ 2 47, XXX 1/960 其它 7 1/2740 常染色体异常 56952例 1/695 三体 71 1/800 18三体 7 1/8140 13三体 倍体 l/57000 结构异常 144 1/395 平衡的罗氏易位 l/l120 其它平衡易位 不平衡易位 l/1675 353 l/160 (二)自发流产胎儿
2 表14-1 染色体异常发生率 怀孕3个月以内流产 母龄＞35岁的胎儿 活 产 儿 异常核型(总) 数目异常 结构异常平衡 结构异常不平衡 50% 96％ — 4％ 2% 85％ 10％ 5％ 0.625% 60％ 30％ 10％ （一）新生儿染色体异常发生率 新生儿染色体异常发生率波动于4.7‰～8.4‰，平均0.625%，综合 普查结果列于表14-2，以数目异常为多。常见的常染色体数目异常有3 种：21三体、18三体及13三体；常见的性染色体数目异常有：45，X、 47，XXX、47，XXY和47，XYY。常染色体非整倍体及不平衡的染色 体结构重排患者在新生儿期即有明显或严重的临床表现，所以出生时 一般容易检出、诊断。但性染色体非整倍体中，除45，X外，XXX、 XXY和XYY三体患者在出生和年幼时大多无明显异常，要到青春期因 第二性征发育障碍才会就诊。对平衡的染色体结构重排携带者，若无 家族史，则要到成年后因不育或流产时才会被检出，否则不易被发现。 表14-2 56952例新生儿染色体异常发生率 染色体异常类型 异 常 数 近 似 发 病 率 性染色体异常 37779例男性 98 1/385（男） 47，XXY 35 1/1080 47，XYY 35 1/1080 其它 28 1/1350 19173例女性 29 1/660（女） 45，X 2 1/9600 47，XXX 20 1/960 其它 7 1/2740 常染色体异常 56952例 82 1/695 21三体 71 1/800 18三体 7 1/8140 13三体 3 1/19000 三倍体 1 1/57000 结构异常 144 1/395 平衡的罗氏易位 51 1/1120 其它平衡易位 59 1/965 不平衡易位 34 1/1675 总 计 353 1/160 （二）自发流产胎儿
自发流产胎儿中约有一半为染色体异常所致,其各类染色体异常 的频率与活产新生儿不同(表14-2、14-3、14-4)。自发流产胎儿中三 倍体和四倍体占20%,并不少见;但在新生儿中极其罕见,5万余例新 生儿中仅见1例三倍体,未见四倍体。流产胎儿中以45,X最为常见, 约占18%~20%,但在新生儿中仅占06%;其它性染色体异常(三体 型)在新生儿中相当常见,16三体在流产胎儿中最常见,但尚未见于 新生儿中 表14-3自发流产胎儿染色体异常发生率 近似% 非整倍体 常染色体单体 常染色体三体(总计) 16三体 18三体 21三体 0<26355 22三体 其它三体 23 三倍体 16 四倍体 结构重排 表14410000例怀孕胎儿的染色体结果 类型 怀孕胎儿 自发流产 数 数目 活产儿 % 总计 10000 1500 15 8500 正常染色体 异常染色体 三倍体、四倍体 45.X 140 139 16三体 18三体 20 95 21三体 其它三体 209 ⅹXY,Xx,XYY 15 不平衡重排 27 平衡重排 19 39 37 95 (三)产前诊断胎儿 在产前诊断中,约有80%为高龄孕妇(大于35岁),这是因为染色 体异常中最常见三体型,尤其是Down综合征(21三体),其发生频率
3 自发流产胎儿中约有一半为染色体异常所致，其各类染色体异常 的频率与活产新生儿不同（表14-2、14-3、14-4）。自发流产胎儿中三 倍体和四倍体占20％，并不少见；但在新生儿中极其罕见，5万余例新 生儿中仅见1例三倍体，未见四倍体。流产胎儿中以45，X最为常见， 约占18%～20%，但在新生儿中仅占0.6%；其它性染色体异常（三体 型）在新生儿中相当常见，16三体在流产胎儿中最常见，但尚未见于 新生儿中。 表14-3 自发流产胎儿染色体异常发生率 类 型 近 似％ 非整倍体 45,X 20 常染色体单体 ＜1 常染色体三体（总计） 52 16三体 16 18三体 3 21三体 5 22三体 5 其它三体 23 三倍体 16 四倍体 6 结构重排 4 表14-4 10000例怀孕胎儿的染色体结果 类 型 怀孕胎儿 数 自发流产 活产儿 数目 ％ 总计 10000 1500 15 8500 正常染色体 9200 750 8 8450 异常染色体 800 750 94 50 三倍体、四倍体 170 170 100 ？ 45,X 140 139 99 1 16三体 112 112 100 ？ 18三体 20 19 95 1 21三体 45 35 78 10 其它三体 209 208 99.5 1 XXY, XXX, XYY 19 4 21 15 不平衡重排 27 23 85 4 平衡重排 19 3 16 16 其 它 39 37 95 2 （三）产前诊断胎儿 在产前诊断中，约有80％为高龄孕妇（大于35岁），这是因为染色 体异常中最常见三体型，尤其是Down综合征（21三体），其发生频率
有随母亲生育年龄的增加而增加的倾向,故对大于35岁的孕妇要进行 产前诊断。表14-5为活产儿及胎儿的Down综合征发生率与母亲生育年 龄的关系。从表中可以看出,Dow综合征无论在胎儿期还是出生时, 其发生率均随母亲年龄增大而增高;事实上仅有20%~25%的Dow综 合征胎儿能发育到出生。在产前诊断中,Down综合征约占染色体异常 的一半。 表14-5新生儿与胎儿中Down综合征的发生率与母龄关系 母亲年龄 出生时 羊水(16周) 绒毛(9-11周) 15~1 l/1250 20~2 l/1400 l/1100 1/900 1/750 1/625 1/500 1/325 1/350 l/250 l/225 l/150 130 38 l/175 /120 1/100 1/140 l/100 1/75 1/100 1/75 41 1/85 42 1/65 1/45 43 25 l/20 l/25 1/20 (四)染色体异常胎儿自发流产后再发风险 流产胎儿的核型如果正常,再流产的胎儿多半核型正常;而当母 亲有过1例染色体异常的自发流产胎儿后,再发风险增高。在年龄较大 的母亲中,对母龄作校正后,其再发风险未显示出有意义的增高;但 在较年轻的母亲中却显示出较高的再发风险率(表14-6)。 表14-6自发流产胎儿染色体异常的再发风险 第一次流产 第二次流产胎儿染色体 胎儿染色体—总计 常 体 其它异常 总计 273 173(63%) 61(22%) 39(14% 正常 157(58%) 122(78%) l8(11%) 17(11%) 体 72(26%) 33(46%) 30(42% 9(13% 其它异常 13(30%
4 有随母亲生育年龄的增加而增加的倾向，故对大于35岁的孕妇要进行 产前诊断。表14-5为活产儿及胎儿的Down综合征发生率与母亲生育年 龄的关系。从表中可以看出，Down综合征无论在胎儿期还是出生时， 其发生率均随母亲年龄增大而增高；事实上仅有20%～25%的Down综 合征胎儿能发育到出生。在产前诊断中，Down综合征约占染色体异常 的一半。 表14-5 新生儿与胎儿中Down综合征的发生率与母龄关系 母亲年龄 发 生 率 出 生 时 羊水(16周) 绒毛(9-11周) 15~19 1/1250 20~24 1/1400 25~29 1/1100 30 1/900 31 1/900 32 1/750 33 1/625 1/420 34 1/500 1/325 35 1/350 1/250 1/240 36 1/275 1/200 1/175 37 1/225 1/150 1/130 38 1/175 1/120 1/100 39 1/140 1/100 1/75 40 1/100 1/75 1/60 41 1/85 1/60 1/40 42 1/65 1/45 1/30 43 1/50 1/35 1/25 44 1/40 1/30 1/20 ≥ 45 1/25 1/20 1/10 （四）染色体异常胎儿自发流产后再发风险 流产胎儿的核型如果正常，再流产的胎儿多半核型正常；而当母 亲有过1例染色体异常的自发流产胎儿后，再发风险增高。在年龄较大 的母亲中，对母龄作校正后，其再发风险未显示出有意义的增高；但 在较年轻的母亲中却显示出较高的再发风险率（表14-6）。 表14-6 自发流产胎儿染色体异常的再发风险 第一次流产 胎儿染色体 第 二 次 流 产 胎 儿 染 色 体 总 计 正 常 三 体 其它异常 总计 273 173(63％) 61(22％) 39(14％) 正常 157(58％) 122(78％) 18(11％) 17(11％) 三体 72(26％) 33(46％) 30(42％) 9(13％) 其它异常 44(16％) 18(41％) 13(30％) 13(30％)
(五)生殖细胞的染色体异常 虽然人类卵细胞还不能作细胞遗传学分析,但可通过精子与仓鼠 卵细胞融合技术分析人精子中期染色体。还可采用分子细胞遗传学技 术直接检测人类精子的非整倍体,即测定间期细胞标本的特定染色体 的拷贝数。据报道,在核型正常的男性精子中出现1%~5%的非整倍 体;相互易位的男性携带者产生正常和平衡的染色体重排的精子近似 相等,另有约半数是不平衡核型的精子,但在男性易位携带者的活产 子代中不平衡的染色体重排者较少见 、染色体分析的临床指征 染色体核型分析是确定患者染色体十分正常的主要方法,但由于 染色体核型分析的工作量较大,故通常限于一些特殊面容、发育异常 或有致染色体畸变因素接触史者等特殊临床指征的患者,详细内容见 第十八章。 第二节常染色体病 常染色体病( autosomal disease)是由常染色体数目或结构异常引 起的疾病。常染色体病约占染色体病的2β3。包括三体综合征、单体综 合征、部分三体综合征、部分单体综合征和嵌合体等。常见的主要有 Down综合征,其次为18三体综合征,偶见13三体及5p-综合征等。患 者一般均有较严重或明显的先天性多发畸形、智力和生长发育落后, 常伴特殊肤纹,即所谓的“三联征”。 、Down综合征 Down综合征也称21三体综合征或先天愚型,是发现最早、最常见、 因而也是最重要的染色体病(表14-7)。1866年英国医生 J Down首先描 述,故命名为Down综合征( Down Syndrome,Ds,OMM#190685)
5 （五）生殖细胞的染色体异常 虽然人类卵细胞还不能作细胞遗传学分析，但可通过精子与仓鼠 卵细胞融合技术分析人精子中期染色体。还可采用分子细胞遗传学技 术直接检测人类精子的非整倍体，即测定间期细胞标本的特定染色体 的拷贝数。据报道，在核型正常的男性精子中出现1％～5％的非整倍 体；相互易位的男性携带者产生正常和平衡的染色体重排的精子近似 相等，另有约半数是不平衡核型的精子，但在男性易位携带者的活产 子代中不平衡的染色体重排者较少见。 二、染色体分析的临床指征 染色体核型分析是确定患者染色体十分正常的主要方法，但由于 染色体核型分析的工作量较大，故通常限于一些特殊面容、发育异常 或有致染色体畸变因素接触史者等特殊临床指征的患者，详细内容见 第十八章。 第二节 常染色体病 常染色体病（autosomal disease）是由常染色体数目或结构异常引 起的疾病。常染色体病约占染色体病的2/3。包括三体综合征、单体综 合征、部分三体综合征、部分单体综合征和嵌合体等。常见的主要有 Down综合征，其次为18三体综合征，偶见13三体及5p-综合征等。患 者一般均有较严重或明显的先天性多发畸形、智力和生长发育落后， 常伴特殊肤纹，即所谓的“三联征”。 一、Down综合征 Down综合征也称21三体综合征或先天愚型，是发现最早、最常见、 因而也是最重要的染色体病（表14-7）。1866年英国医生J Down首先描 述，故命名为Down综合征(Down Syndrome，DS，OMIM #190685)