第三章基因突变 一切生物细胞内的基因都能保持其相对稳定性,但在一定内外因 素的影响下,遗传物质就可能发生变化,这种遗传物质的变化及其所 引起的表型改变称为突变( mutation)。广义的突变包括染色体畸变 ( chromosome aberration)和基因突变( gene mutation)。前者将在以 后章节中介绍,本章着重讨论基因突变,它主要指基因组DNA分子 在结构上发生碱基对组成或序列的改变,它通常只涉及到某一基因的 部分变化。基因突变是生物界中所存在的普遍现象,也是生物进化发 展的根本源泉 基因突变可发生在生殖细胞,也可发生在体细胞,后者称为体细 胞突变( somatic mutation)。生殖细胞中的突变基因可通过有性生殖遗 传给后代,并存在于子代的每个细胞里,从而使后代的遗传性状发生 相应改变。体细胞突变则不会传递给子代,但可传递给由突变细胞分 裂所形成的各代子细胞,在局部形成突变细胞群而成为病变甚至癌变 的基础。 Mutation Mutations can occur in any cells, both in germline cells and in somatic cells. Only germline mutations, however, can be perpetuated from one generation to the next and are thus the ones responsible for inher ited disease. This is not to say, however, that somatic cell mutations are not medically important. Indeed, the vast majority of cell divisions that produce an adult organism of an estimated 10 3 cells from a single-cell zy gote occur in somatic lineages, and thus most mutations occur there Somatic mutations in a number of genes can give rise to a significant proportion of cancers, as a result of any of the three types of mutation (genome mutation, chromosome mutation and gene mutation ). In this sense, cancer is fundamentally a genetic" disease, and mutations are central to its etiology or progression. Moreover, somatic mutation at the level of the genome, the chromosome, or the gene, which result in somatic mosaicism, is well-documented cause of phenotypic variation
第三章 基因突变 一切生物细胞内的基因都能保持其相对稳定性，但在一定内外因 素的影响下，遗传物质就可能发生变化，这种遗传物质的变化及其所 引起的表型改变称为突变（mutation）。广义的突变包括染色体畸变 （chromosome aberration）和基因突变（gene mutation）。前者将在以 后章节中介绍，本章着重讨论基因突变，它主要指基因组 DNA 分子 在结构上发生碱基对组成或序列的改变，它通常只涉及到某一基因的 部分变化。基因突变是生物界中所存在的普遍现象，也是生物进化发 展的根本源泉。 基因突变可发生在生殖细胞，也可发生在体细胞，后者称为体细 胞突变（somatic mutation）。生殖细胞中的突变基因可通过有性生殖遗 传给后代，并存在于子代的每个细胞里，从而使后代的遗传性状发生 相应改变。体细胞突变则不会传递给子代，但可传递给由突变细胞分 裂所形成的各代子细胞，在局部形成突变细胞群而成为病变甚至癌变 的基础。 Mutation Mutations can occur in any cells, both in germline cells and in somatic cells. Only germline mutations, however, can be perpetuated from one generation to the next and are thus the ones responsible for inherited disease. This is not to say, however, that somatic cell mutations are not medically important. Indeed, the vast majority of cell divisions that produce an adult organism of an estimated 1013 cells from a single-cell zygote occur in somatic lineages, and thus most mutations occur there. Somatic mutations in a number of genes can give rise to a significant proportion of cancers, as a result of any of the three types of mutation (genome mutation, chromosome mutation and gene mutation). In this sense, cancer is fundamentally a “genetic” disease, and mutations are central to its etiology or progression. Moreover, somatic mutation at the level of the genome, the chromosome, or the gene, which result in somatic mosaicism, is well-documented cause of phenotypic variation
第一节诱发基因突变的因素 根据基因突变发生的原因,将突变分为自发突变和诱发突变。自 发突变( spontaneous mutation)也称自然突变,即在自然条件下,未 经人工处理而发生的突变。诱发突变( induced mutaion)是经人工处 理而发生的突变。能诱发基因突变的各种内外环境因素统称为诱变剂 ( mutagen)。不同诱变剂可以诱发相同性质的突变,也可诱发不同类 型的突变。自发突变的原因可能归因于环境中的辐射本底及其他致突 变物,或者机体代谢过程中产生的一些有致突变作用的中间代谢产物, 以及各种复制误差等。尽管原因不很明确,但其DNA变化的特点常 与诱发突变相似。因此,人工诱变过程是研究突变发生机制的重要途 径。很多物理、化学和生物因素都可诱发基因突变。许多诱变剂除可 以诱发基因突变之外,也可以导致染色体畸变,许多诱变剂也具有致 癌或致畸作用,由此提示肿瘤和畸胎(胎儿畸形)的发生可能与遗传 物质的某种变化有关。 物理因素 (一)紫外线 紫外线是引起基因突变的重要诱变剂。在紫外线的照射下,细胞 内DNA的结构发生损伤,通常是DNA顺序中相邻的嘧啶类碱基结合 成嘧啶二聚体,最常见的为胸腺嘧啶二聚体(T)(图3-1)。嘧啶」 聚体的形成,使DNA的局部结构变形,当复制或转录进行到这一部 位时,碱基配对发生错误,从而引起新合成的DNA或RNA链的碱基 改变。 图3-1紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体 (二)电离辐射
第一节 诱发基因突变的因素 根据基因突变发生的原因，将突变分为自发突变和诱发突变。自 发突变（spontaneous mutation）也称自然突变，即在自然条件下，未 经人工处理而发生的突变。诱发突变（induced mutaion）是经人工处 理而发生的突变。能诱发基因突变的各种内外环境因素统称为诱变剂 （mutagen）。不同诱变剂可以诱发相同性质的突变，也可诱发不同类 型的突变。自发突变的原因可能归因于环境中的辐射本底及其他致突 变物，或者机体代谢过程中产生的一些有致突变作用的中间代谢产物， 以及各种复制误差等。尽管原因不很明确，但其 DNA 变化的特点常 与诱发突变相似。因此，人工诱变过程是研究突变发生机制的重要途 径。很多物理、化学和生物因素都可诱发基因突变。许多诱变剂除可 以诱发基因突变之外，也可以导致染色体畸变，许多诱变剂也具有致 癌或致畸作用，由此提示肿瘤和畸胎（胎儿畸形）的发生可能与遗传 物质的某种变化有关。 一、物理因素 （一）紫外线 紫外线是引起基因突变的重要诱变剂。在紫外线的照射下，细胞 内 DNA 的结构发生损伤，通常是 DNA 顺序中相邻的嘧啶类碱基结合 成嘧啶二聚体，最常见的为胸腺嘧啶二聚体（TT）（图 3-1）。嘧啶二 聚体的形成，使 DNA 的局部结构变形，当复制或转录进行到这一部 位时，碱基配对发生错误，从而引起新合成的 DNA 或 RNA 链的碱基 改变。 图 3-1 紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体 （二）电离辐射
电离辐射的诱变作用是射线(X-射线、γ-射线和快中子等)直接 击中DNA链,能量被DNA分子吸收,引起染色体内部的辐射化学反 应,导致DNA链和染色体的断裂,其片断发生重排,引起染色体结 构畸变。除电离辐射外,电磁波辐射也是引起基因突变的物理诱变剂 二、化学因素 (一)羟胺 羟胺( hydroxylamine,HA)可使胞嘧啶(C)的化学成分发生改 变,而不能正常地与鸟嘌呤(G)配对,而改为与腺嘌呤(A)互补 经两次复制后,CG碱基对就变换成TA碱基对(图3-2) 图3-2羟胺起的DNA碱基对的改变 (二)亚硝酸或含亚硝基化合物 这类物质可以使碱基脱去氨基(NH2),而产生结构改变。例如A 被其脱去氨基后可变成次黄嘌呤(H),H不能再与T配对,而变为与 C配对,经DNA复制后,可形成TA→CG的转换(图3-3)。 3-3亚硝酸引起DNA碱基对的改 (三)烷化剂 甲醛、氯乙烯、氮芥等这一类具有高度诱变活性的烷化剂,可将 烷基(CH3-、CHξ-等)引入多核苷酸链上的任何位置,被其烷基化的 核苷酸将产生错误配对而引起突变。例如烷化鸟嘌呤可与T配对,形 成G-C→A-T的转换(图3-4 国34烷化剂引起的DNA被基对的改
电离辐射的诱变作用是射线（X-射线、γ-射线和快中子等）直接 击中 DNA 链，能量被 DNA 分子吸收，引起染色体内部的辐射化学反 应，导致 DNA 链和染色体的断裂，其片断发生重排，引起染色体结 构畸变。除电离辐射外，电磁波辐射也是引起基因突变的物理诱变剂。 二、化学因素 （一）羟胺 羟胺（hydroxylamine，HA）可使胞嘧啶（C）的化学成分发生改 变，而不能正常地与鸟嘌呤（G）配对，而改为与腺嘌呤（A）互补。 经两次复制后，C-G 碱基对就变换成 T-A 碱基对（图 3-2）。 图 3-2 羟胺起的 DNA 碱基对的改变 （二）亚硝酸或含亚硝基化合物 这类物质可以使碱基脱去氨基（-NH2），而产生结构改变。例如 A 被其脱去氨基后可变成次黄嘌呤（H），H 不能再与 T 配对，而变为与 C 配对，经 DNA 复制后，可形成 T-A→C-G 的转换（图 3-3）。 图 3-3 亚硝酸引起 DNA 碱基对的改变 （三）烷化剂 甲醛、氯乙烯、氮芥等这一类具有高度诱变活性的烷化剂，可将 烷基（CH3-、C2H5-等）引入多核苷酸链上的任何位置，被其烷基化的 核苷酸将产生错误配对而引起突变。例如烷化鸟嘌呤可与 T 配对，形 成 G-C→A-T 的转换（图 3-4）。 图 3-4 烷化剂引起的 DNA 碱基对的改变
(四)碱基类似物 5-溴尿嘧啶(5-BU)、2-氨基嘌呤(2-AP)等碱基类似物可以取代 某些碱基而插入DNA分子引起突变,5-BU的化学结构与胸腺嘧啶(T) 类似,它既可以与腺嘌呤(A)配对,也可以与鸟嘌呤(G)配对。如 果5-BU取代T以后,一直保持与A配对,所产生的影响并不大;如 果它以后又转成与G配对,经一次复制后,就可以使原来的AT对变 换成GC对(图3-5)。 图3-55-BU引起的DNA碱基对的改变 (五)芳香族化合物 吖啶类和焦宁类等扁平分子构型的芳香族化合物可以嵌入DNA 的核苷酸序列中,导致碱基插入或丢失的移码突变 生物因素 (一)病毒 在生物因素中,病毒如麻疹、风疹、流感、疱疹病毒等是诱发突 变的明显因素。但关于病毒引起突变的机制,目前还不很清楚。RNA 病毒有可能是通过反转录酶合成病毒DNA,再插入到宿主细胞的DNA 序列中,而引起突变发生的。 (二)真菌和细菌 真菌和细菌所产生的毒素或代谢产物也能诱发基因突变,例如生 活于花生、玉米等上的黄曲霉菌所产生的黄曲霉素具有致突变作用 并被认为也是引起肝癌的一种致癌物质 第二节基因突变的一般特性 无论是自发突变,还是诱发突变,基因突变都有其一定的特性
（四）碱基类似物 5-溴尿嘧啶（5-BU）、2-氨基嘌呤（2-AP）等碱基类似物可以取代 某些碱基而插入DNA 分子引起突变，5-BU 的化学结构与胸腺嘧啶（T） 类似，它既可以与腺嘌呤（A）配对，也可以与鸟嘌呤（G）配对。如 果 5-BU 取代 T 以后，一直保持与 A 配对，所产生的影响并不大；如 果它以后又转成与 G 配对，经一次复制后，就可以使原来的 A-T 对变 换成 G-C 对（图 3-5）。 图 3-5 5-BU 引起的 DNA 碱基对的改变 （五）芳香族化合物 吖啶类和焦宁类等扁平分子构型的芳香族化合物可以嵌入 DNA 的核苷酸序列中，导致碱基插入或丢失的移码突变。 三、生物因素 （一）病毒 在生物因素中，病毒如麻疹、风疹、流感、疱疹病毒等是诱发突 变的明显因素。但关于病毒引起突变的机制，目前还不很清楚。RNA 病毒有可能是通过反转录酶合成病毒DNA，再插入到宿主细胞的DNA 序列中，而引起突变发生的。 （二）真菌和细菌 真菌和细菌所产生的毒素或代谢产物也能诱发基因突变，例如生 活于花生、玉米等上的黄曲霉菌所产生的黄曲霉素具有致突变作用， 并被认为也是引起肝癌的一种致癌物质。 第二节 基因突变的一般特性 无论是自发突变，还是诱发突变，基因突变都有其一定的特性
一般包括多向性、可逆性、有害性、稀有性、随机性及可重复性等。 多向性 多向性是同一基因座上的基因可独立发生多次不同的突变而形成 复等位基因( multiple alleles),后者是指在某一群体中,同一基因座 ( locus)上存在的3个或3个以上的等位基因。例如在染色体的某 基因座上存在有基因A,在一定条件下,它既可以突变为al,也可以 突变为a2,a3,……,an,从而形成一组复等位基因。例如,人们所 熟悉的人类ABO血型是由Ⅳ、邗、i三种基因构成的一组复等位基因 所决定的。 、可逆性 基因发生突变的方向是可逆的,即基因A可以突变为其等位基因 a,反过来,基因a也可以突变成等位基因A。前者称为正突变( forward mutation),后者称回复突变( back mutation),一般正突变率远远超过 回复突变率。 三、有害性 基因突变会导致人类许多疾病的发生,人类绝大多数遗传病是由 基因突变引起的。生殖细胞或受精卵的基因突变是绝大多数遗传病发 生的原因;体细胞突变则常常是肿瘤发生的基础。但基因突变并不都 是有害的,有些突变并不影响核酸和蛋白质的功能,如同义突变和非 功能性DNA序列改变等 四、稀有性 基因突变在自然界是稀有的,各种基因在一定群体中都有一定的 自发突变率(或称突变率)。自发突变率是指在自然状态下,某一基因
一般包括多向性、可逆性、有害性、稀有性、随机性及可重复性等。 一、多向性 多向性是同一基因座上的基因可独立发生多次不同的突变而形成 复等位基因（multiple alleles），后者是指在某一群体中，同一基因座 （locus）上存在的 3 个或 3 个以上的等位基因。例如在染色体的某一 基因座上存在有基因 A，在一定条件下，它既可以突变为 a1，也可以 突变为 a2，a3，……，an，从而形成一组复等位基因。例如，人们所 熟悉的人类 ABO 血型是由 I A、I B、i 三种基因构成的一组复等位基因 所决定的。 二、可逆性 基因发生突变的方向是可逆的，即基因 A 可以突变为其等位基因 a，反过来，基因 a 也可以突变成等位基因 A。前者称为正突变（forward mutation），后者称回复突变（back mutation），一般正突变率远远超过 回复突变率。 三、有害性 基因突变会导致人类许多疾病的发生，人类绝大多数遗传病是由 基因突变引起的。生殖细胞或受精卵的基因突变是绝大多数遗传病发 生的原因；体细胞突变则常常是肿瘤发生的基础。但基因突变并不都 是有害的，有些突变并不影响核酸和蛋白质的功能，如同义突变和非 功能性 DNA 序列改变等。 四、稀有性 基因突变在自然界是稀有的，各种基因在一定群体中都有一定的 自发突变率（或称突变率）。自发突变率是指在自然状态下，某一基因