第十章染色体畸变 染色体畸变( chromosome aberration)是体细胞或生殖细胞内染 色体发生的异常改变。畸变的类型和可能引起的后果在细胞不同周期 和个体发育不同阶段不尽相同。 染色体畸变可分为数目畸变和结构畸变两大类,其中染色体的数 目畸变又可分为整倍性改变和非整倍性改变两种。结构畸变主要有缺 失、重复、插入、易位和倒位等;当一个个体细胞有两种或两种以上 的不同核型的细胞系时,这个个体就被称为嵌合体;无论数目畸变, 还是结构畸变,其实质是涉及染色体或染色体节段上基因群的增减或 位置的转移,使遗传物质发生了改变,都可以导致染色体异常综合征, 或染色体病。据调查,出生活婴的0.7%和自发流产胎儿的50%以上均 与染色体畸变有关 General Concepts ofchromosome aberration Abnormalities of chromosomes may be either numerical or structural and may involve one or more autosomes, sex chromosomes, or both simultaneously. By far the most common type of clinically significant chromosome abnormality is aneup loidy, an abnormal chromosome number due to an extra or missing chromosome, which is alway associated with physical or mental maldevelopment, or both. Reciprocal translocations (exchange of segments between nonhomologous hromosomes )are also relatively common but usually have no phenotypic effect, although as explained later there may be an associated increased risk ofabnormal offspring 第一节染色体畸变发生的原因
1 第十章 染色体畸变 染色体畸变（chromosome aberration）是体细胞或生殖细胞内染 色体发生的异常改变。畸变的类型和可能引起的后果在细胞不同周期 和个体发育不同阶段不尽相同。 染色体畸变可分为数目畸变和结构畸变两大类，其中染色体的数 目畸变又可分为整倍性改变和非整倍性改变两种。结构畸变主要有缺 失、重复、插入、易位和倒位等；当一个个体细胞有两种或两种以上 的不同核型的细胞系时，这个个体就被称为嵌合体；无论数目畸变， 还是结构畸变，其实质是涉及染色体或染色体节段上基因群的增减或 位置的转移，使遗传物质发生了改变，都可以导致染色体异常综合征， 或染色体病。据调查，出生活婴的 0.7%和自发流产胎儿的 50%以上均 与染色体畸变有关。 General Concepts of Chromosome Aberration Abnormalities of chromosomes may be either numerical or structural and may involve one or more autosomes, sex chromosomes, or both simultaneously. By far the most common type of clinically significant chromosome abnormality is aneuploidy, an abnormal chromosome number due to an extra or missing chromosome, which is always associated with physical or mental maldevelopment, or both. Reciprocal translocations (exchange of segments between nonhomologous chromosomes) are also relatively common but usually have no phenotypic effect, although as explained later there may be an associated increased risk of abnormal offspring. 第一节 染色体畸变发生的原因
染色体畸变可以自发地产生,称为自发畸变( spontaneous aberration);也可通过物理的、化学的和生物的诱变作用而产生,称 为诱发畸变( induced a berration);还可由亲代遗传而来。造成染色体 畸变的原因是多方面的,主要包括化学因素、物理因素和生物因素, 这些因素与导致基因突变的因素基本相同。但一般而言,引起染色体 畸变的剂量或能量要大大超过引起基因突变的剂量或能量 化学因素 许多化学物质,如一些化学药品、农药、毒物和抗代谢药等,都 可以引起染色体畸变。据调査,某些化工厂的工人由于长期接触苯、 甲苯等,出现染色体数目异常和发生染色体断裂的频率远高于一般人 群。农药中的除草剂和杀虫的砷制剂等都是一些染色体畸变的诱变 剂 (一)药物 某些药物特别是一些抗肿瘤药物、保胎及预防妊娠反映的药物, 均可引起人类染色体畸变或产生畸胎。已有研究证实,环磷酰胺、氮 芥、白硝安(马利兰)、甲氨喋呤、阿糖胞苷等抗癌药物可导致染色 体畸变;抗痉挛药物苯妥英钠可引起人淋巴细胞多倍体细胞数増髙 (二)农药 许多化学合成的农药可以引起人类细胞染色体畸变。某些有机磷 农药也可使染色体畸变率増髙,如敌百虫类农药。 (三)工业毒物 工业毒物如苯、甲苯、铝、砷、二硫化碳、氯丁二稀、氯乙烯单 体等,都可以导致染色体畸变。长期接触这些有害毒物的工人,其染 色体的畸变率增高。 (四)食品添加剂 某些食品的防腐剂和色素等添加剂中所含的化学物质也可以使 人类染色体发生畸变,如硝基呋喃基糖酰胺AF-2、环已基糖精等
2 染色体畸变可以自发地产生，称为自发畸变（spontaneous aberration）；也可通过物理的、化学的和生物的诱变作用而产生，称 为诱发畸变（induced aberration）；还可由亲代遗传而来。造成染色体 畸变的原因是多方面的，主要包括化学因素、物理因素和生物因素， 这些因素与导致基因突变的因素基本相同。但一般而言，引起染色体 畸变的剂量或能量要大大超过引起基因突变的剂量或能量。 一、化学因素 许多化学物质，如一些化学药品、农药、毒物和抗代谢药等，都 可以引起染色体畸变。据调查，某些化工厂的工人由于长期接触苯、 甲苯等，出现染色体数目异常和发生染色体断裂的频率远高于一般人 群。农药中的除草剂和杀虫的砷制剂等都是一些染色体畸变的诱变 剂。 （一）药物 某些药物特别是一些抗肿瘤药物、保胎及预防妊娠反映的药物， 均可引起人类染色体畸变或产生畸胎。已有研究证实，环磷酰胺、氮 芥、白硝安（马利兰）、甲氨喋呤、阿糖胞苷等抗癌药物可导致染色 体畸变；抗痉挛药物苯妥英钠可引起人淋巴细胞多倍体细胞数增高。 （二）农药 许多化学合成的农药可以引起人类细胞染色体畸变。某些有机磷 农药也可使染色体畸变率增高，如敌百虫类农药。 （三）工业毒物 工业毒物如苯、甲苯、铝、砷、二硫化碳、氯丁二稀、氯乙烯单 体等，都可以导致染色体畸变。长期接触这些有害毒物的工人，其染 色体的畸变率增高。 （四）食品添加剂 某些食品的防腐剂和色素等添加剂中所含的化学物质也可以使 人类染色体发生畸变，如硝基呋喃基糖酰胺 AF-2、环己基糖精等
物理因素 在自然空间存在的各种各样的射线可对人体产生一定的影响,但 其剂量极微,因此影响不大。但大量的电离辐射对人类具有极大的潜 在危险。例如放射线物质爆炸后散落的放射性尘埃、医疗上所用的放 射线等,对人体都有一定的损害。工业放射性物质的污染也可引起细 胞染色体的改变。细胞受到电离辐射后,可引起细胞内染色体发生异 常。畸变率随射线剂量的增高而增高;最常见的畸变类型有断裂、缺 失、双着丝粒染色体、易位、核内复制、不分离等,这些畸变都可使 个体的性状出现异常。射线的作用包括对体细胞和生殖细胞两方面, 如果一次照射大剂量的射线,可在短期内引起造血障碍而死亡。长期 接受射线治疗或从事放射工业的人员,由于微小剂量的射线不断积 累,会引起体细胞或生殖细胞染色体畸变。有实验证明,受照射卵细 胞中染色体不分离的频率明显高于未受照射组。同时还发现,这一现 象在年龄较大的小鼠中更为明显。还有人报道,受到过电离辐射的母 亲生育Down综合征患儿的风险明显增高。 、生物因素 导致染色体畸变的生物因素包括两个方面。一是由生物体产生的 生物类毒素所致;另一是某些生物体如病毒本身可引起染色体畸变。 霉菌毒素具有一定的致癌作用,同时也可引起细胞内染色体畸变,如 杂色曲霉素、黄米霉素、棒曲霉素等;病毒也可引起宿主细胞染色体 畸变,尤其是那些致癌病毒,其原因主要是由于影响DNA代谢;当 人体感染某些病毒,如风疹病毒、乙肝病毒、麻疹病毒和巨细胞病毒 时,就有可能引发染色体的畸变。如果用病毒感染离体培养细胞将会 出现各种类型的染色体异常。 四、母亲年龄
3 二、物理因素 在自然空间存在的各种各样的射线可对人体产生一定的影响，但 其剂量极微，因此影响不大。但大量的电离辐射对人类具有极大的潜 在危险。例如放射线物质爆炸后散落的放射性尘埃、医疗上所用的放 射线等，对人体都有一定的损害。工业放射性物质的污染也可引起细 胞染色体的改变。细胞受到电离辐射后，可引起细胞内染色体发生异 常。畸变率随射线剂量的增高而增高；最常见的畸变类型有断裂、缺 失、双着丝粒染色体、易位、核内复制、不分离等，这些畸变都可使 个体的性状出现异常。射线的作用包括对体细胞和生殖细胞两方面， 如果一次照射大剂量的射线，可在短期内引起造血障碍而死亡。长期 接受射线治疗或从事放射工业的人员，由于微小剂量的射线不断积 累，会引起体细胞或生殖细胞染色体畸变。有实验证明，受照射卵细 胞中染色体不分离的频率明显高于未受照射组。同时还发现，这一现 象在年龄较大的小鼠中更为明显。还有人报道，受到过电离辐射的母 亲生育 Down 综合征患儿的风险明显增高。 三、生物因素 导致染色体畸变的生物因素包括两个方面。一是由生物体产生的 生物类毒素所致；另一是某些生物体如病毒本身可引起染色体畸变。 霉菌毒素具有一定的致癌作用，同时也可引起细胞内染色体畸变，如 杂色曲霉素、黄米霉素、棒曲霉素等；病毒也可引起宿主细胞染色体 畸变，尤其是那些致癌病毒，其原因主要是由于影响 DNA 代谢；当 人体感染某些病毒，如风疹病毒、乙肝病毒、麻疹病毒和巨细胞病毒 时，就有可能引发染色体的畸变。如果用病毒感染离体培养细胞将会 出现各种类型的染色体异常。 四、母亲年龄
当母亲年龄增大时,所生子女的体细胞中某一序号染色体有三条 的情况要多于一般人群。母亲年龄越大(大于35岁),生育Down综 合征患儿的危险性就越高。但母亲生育年龄只是环境因子在体内累积 作用的表现形式,这与生殖细胞老化及合子早期所处的宫内环境有 关。一般认为,生殖细胞在母体内停留的时间越长,受到各种因素影 响的机会越多,在以后的减数分裂过程中,容易产生染色体不分离而 导致染色体数目异常 第二节染色体数目异常及其产生机制 人体正常生殖细胞精子和卵子所包含的全部染色体称为一个染 色体组( chromosome set)。因此,精子和卵子为单倍体( hap loid), 以n表示,分别含有22条常染色体和1条性染色体。受精卵则为二 倍体( diploid,以2n表示,包括22对常染色体和1对性染色体。以 人二倍体数目为标准,如果体细胞的染色体数目(整组或整条)的增 加或减少,称为染色体数目畸变。包括整倍体改变和非整倍体改变两 种形式 、整倍体改变 如果染色体的数目变化是单倍体(n)的整倍数,即以n为基数, 整倍地增加或减少,则称为整倍体( euploid),超过二倍体的整倍体 被称为多倍体( polyploid) 在2n的基础上,如果增加一个染色体组(n),则染色体数为3n, 即三倍体( triploid);若在2n的基础上增加两个n,则为4n,即四倍 体( tetraploid);以此类推。三倍体以上的又统称为多倍体。如果在 2n的基础上减少一个染色体组,则称为单倍体( haploid)。 在人类中已知有三倍体和四倍体的个体,但只有极少数三倍体的 个体能存活到出生,存活者多为2n/3n的嵌合体。有调查资料表明
4 当母亲年龄增大时，所生子女的体细胞中某一序号染色体有三条 的情况要多于一般人群。母亲年龄越大（大于 35 岁），生育 Down 综 合征患儿的危险性就越高。但母亲生育年龄只是环境因子在体内累积 作用的表现形式，这与生殖细胞老化及合子早期所处的宫内环境有 关。一般认为，生殖细胞在母体内停留的时间越长，受到各种因素影 响的机会越多，在以后的减数分裂过程中，容易产生染色体不分离而 导致染色体数目异常。 第二节 染色体数目异常及其产生机制 人体正常生殖细胞精子和卵子所包含的全部染色体称为一个染 色体组（chromosome set）。因此，精子和卵子为单倍体（haploid）， 以 n 表示，分别含有 22 条常染色体和 1 条性染色体。受精卵则为二 倍体（diploid），以 2n 表示，包括 22 对常染色体和 1 对性染色体。以 人二倍体数目为标准，如果体细胞的染色体数目（整组或整条）的增 加或减少，称为染色体数目畸变。包括整倍体改变和非整倍体改变两 种形式。 一、整倍体改变 如果染色体的数目变化是单倍体（n）的整倍数，即以 n 为基数， 整倍地增加或减少，则称为整倍体（euploid），超过二倍体的整倍体 被称为多倍体（polyploid）。 在 2n 的基础上，如果增加一个染色体组（n），则染色体数为 3n， 即三倍体（triploid）；若在 2n 的基础上增加两个 n，则为 4n，即四倍 体（tetraploid）；以此类推。三倍体以上的又统称为多倍体。如果在 2n 的基础上减少一个染色体组，则称为单倍体（haploid）。 在人类中已知有三倍体和四倍体的个体，但只有极少数三倍体的 个体能存活到出生，存活者多为 2n/3n 的嵌合体。有调查资料表明
在自发流产的胎儿中,有染色体畸变的占42%其中,三倍体占189%, 四倍体占5%,可见在流产的胎儿中三倍体是常见的类型。一般认为, 三倍体胎儿易于流产的原因是在胚胎发育过程的细胞有丝分裂中,形 成三极纺锤体,因而造成染色体在细胞分裂中期、后期时的分布和分 配紊乱,最终导致子细胞中染色体数目异常,从而严重干扰了胚胎的 正常发育而导致流产。四倍体比三倍体更为罕见,往往是四倍体和二 倍体(4n/2n)的嵌合体,或在流产的胚胎中发现。 整倍体改变的机制主要有双雌受精、双雄受精、核内复制和核内 有丝分裂等。 (一)双雄受精 个正常的卵子同时与两个正常的精子发生受精称为双雄受精 ( diandry)。由于每个精子带有一个染色体组,所以当两个精子同时 进入一个卵细胞时,就将两个染色体组同时带入了这一卵细胞,所形 成的合子内则含有三个染色体组(三倍体),可形成69,XXX、69, XXY和69,XYY三种类型的受精卵(图10-1)。 (二)双雌受精 个二倍体的异常卵子与一个正常的精子发生受精,从而产生 个三倍体的合子,称为双雌受精( digny)。在卵细胞发生的第二次减 数分裂过程中,次级卵母细胞由于某种原因未形成第二极体,因此应 分给第二极体的染色体组仍留在卵细胞中,使该卵细胞成为异常卵细 胞。当它与一个正常的精子结合后,就将形成含有三个染色体组的合 子(三倍体),可形成69,ⅩXX或69,XXY两种核型的受精卵(图 10-1) 图10-1双雄受精和双雌受精 (三)核内复制 核内复制( endoreduplication)是在一次细胞分裂时,DNA不是 复制一次,而是复制了两次,而细胞只分裂了一次。这样形成的两个 子细胞都是四倍体,这是肿瘤细胞常见的染色体异常特征之
5 在自发流产的胎儿中，有染色体畸变的占 42%。其中，三倍体占 18%， 四倍体占 5%，可见在流产的胎儿中三倍体是常见的类型。一般认为， 三倍体胎儿易于流产的原因是在胚胎发育过程的细胞有丝分裂中，形 成三极纺锤体，因而造成染色体在细胞分裂中期、后期时的分布和分 配紊乱，最终导致子细胞中染色体数目异常，从而严重干扰了胚胎的 正常发育而导致流产。四倍体比三倍体更为罕见，往往是四倍体和二 倍体（4n/2n）的嵌合体，或在流产的胚胎中发现。 整倍体改变的机制主要有双雌受精、双雄受精、核内复制和核内 有丝分裂等。 （一）双雄受精 一个正常的卵子同时与两个正常的精子发生受精称为双雄受精 （diandry）。由于每个精子带有一个染色体组，所以当两个精子同时 进入一个卵细胞时，就将两个染色体组同时带入了这一卵细胞，所形 成的合子内则含有三个染色体组（三倍体），可形成 69，XXX、69， XXY 和 69，XYY 三种类型的受精卵（图 10-1）。 （二）双雌受精 一个二倍体的异常卵子与一个正常的精子发生受精，从而产生一 个三倍体的合子，称为双雌受精（digyny）。在卵细胞发生的第二次减 数分裂过程中，次级卵母细胞由于某种原因未形成第二极体，因此应 分给第二极体的染色体组仍留在卵细胞中，使该卵细胞成为异常卵细 胞。当它与一个正常的精子结合后，就将形成含有三个染色体组的合 子（三倍体），可形成 69，XXX 或 69，XXY 两种核型的受精卵（图 10-1）。 图 10-1 双雄受精和双雌受精 （三）核内复制 核内复制（endoreduplication）是在一次细胞分裂时，DNA 不是 复制一次，而是复制了两次，而细胞只分裂了一次。这样形成的两个 子细胞都是四倍体，这是肿瘤细胞常见的染色体异常特征之一