教案首页 课程名称药剂学年级200级专业,层次 药学,高职 教师 专业技术职务 授课方式 班学时 2+2学时 (大,小班) 授课题目(章,节)第十三章药物制剂的稳定性 基本教材基本教材:胡兴娥、刘素兰主编,药剂学,高等教育出版社,200,第1版 参考书目 参考书:药剂学,中国医药科技出版社,1999 教学目的和要求 1.掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 2.理解药物稳定性试验方法 3.理解研究药物制剂稳定性的目的 4.了解制剂中化学降解的途径 大体内容和时间安排、教学方法 第一节药物制剂稳定性的影响因素及稳定化方法 1学时 讲授 第二节药物稳定性的实验方法 1学时 讲授和示教 讨论及作业 2学时 单元练习 教学重点,难点 重点:影响药物制剂降解的因素 难点:药物制剂稳定化方法 学员学习方法 课堂学习、作业和练习 参考书刊 1.2005年《中国药典》 2.陈明非主编.药剂学基础.2002年出版
教 案 首 页 课程名称 药剂学 年级 2004 级 专业，层次 药学，高职 教 师 专业技术职务 授课方式 （大，小班） 大班 学时 2+2 学时 授课题目（章，节） 第十三章 药物制剂的稳定性 基本教材 参考书目 基本教材：胡兴娥、刘素兰主编，药剂学，高等教育出版社，2006，第 1 版。 参考书：药剂学，中国医药科技出版社，1999 教学目的和要求 1． 掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 2． 理解药物稳定性试验方法 3． 理解研究药物制剂稳定性的目的 4． 了解制剂中化学降解的途径 大体内容和时间安排、教学方法 第一节 药物制剂稳定性的影响因素及稳定化方法 1 学时 讲授 第二节 药物稳定性的实验方法 1 学时 讲授和示教 讨论及作业 2 学时 单元练习 教学重点，难点 重点： 影响药物制剂降解的因素 难点： 药物制剂稳定化方法 学员学习方法： 课堂学习、作业和练习 参考书刊 ： 1．2005 年《中国药典》 2．陈明非主编.药剂学基础.2002 年出版
教具及时间 第一节药物制剂稳定性的影响因素及稳定化方法 教具:幻灯; 药物制剂稳定性( stability)是指药物制剂从制备到使用的整个过程中,保持其稳定图片 以及疗效和体内安全性的能力。药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。药物制剂如不方法:讲授 稳定,则会分解变质,导致药效下降,甚至产生毒副作用,还可能带来极大的经济损失 板书、归纳、 比较、讨论 药物制剂稳定性通常有物理、化学、生物学三个方面 物理稳定性是指由于温度、湿度等的影响,药物制剂的物理性能发生改变,如混悬 液的颗粒结块、结晶生长,乳浊液的转相、破裂,胶体溶液的老化,片剂的崩解度、溶出 速度降低,散剂的结块变色等。 化学稳定性是指由于温度、湿度、光线、pH等的影响,药物制剂产生氧化、水解 等降解反应,使药物含量、效价、色泽等发生变化,从而影响制剂外观、破坏药品的内在 质量,甚至增大药品的毒性等。 微生物学稳定性是指药物制剂由于微生物污染而导致药品的变质、腐败 【相关链接】制剂中药物的化学降解途径 制剂中药物的化学降解途径主要是水解、氧化、聚合、脱羧、异构化等反应,有时 几种反应也可能同时发生,水解和氧化受热、光、微量金属离子等影响较大。酯类、酰胺 类等易发生水解反应;酚类、芳胺类、烯醇类、噻嗪类、吡唑酮类以及含不饱和键等的药 物容易被氧化;硝苯吡啶类、喹诺酮类等药物在光的作用下可发生光解反应;四环素、毛 果芸昋碱等因发生异构化反应而致生理活性下降或失去活性;氨苄青霉素水溶液在贮存 中,生成的聚合物可诱发氨苄青霉素过敏反应;对氨基水杨酸钠会因水、光、热的影响而 脱羧生成间氨基酚 、影响药物制剂稳定性的处方因素及解决方法 处方的组成可直接影响药物制剂的稳定性,pH、广义的酸碱催化、溶剂、表面活 性剂、赋形剂或附加剂、离子强度等都应加以考虑。 许多药物的降解受H或OH催化,降解速度很大程度上受pH的影响。pH较低时 主要是H催化,pH较高时主要是OH催化,pH中等时为H与OH共同催化或与pH无 酯类和酰胺类等药物常受H与OH催化水解,这种催化作用又称专属酸碱催化 ( specific acid- base catalysis)或特殊酸碱催化,该类药物的水解速度主要取决于pHl如 盐酸普鲁卡因不稳定性主要因其水解作用,当pH3.5左右时最稳定 药物的氧化反应也受溶液的pH影响,通常pH较低的溶液较稳定,pH增大有利于
内 容 教具及时间 分 配 第一节 药物制剂稳定性的影响因素及稳定化方法 药物制剂稳定性（stability）是指药物制剂从制备到使用的整个过程中，保持其稳定 以及疗效和体内安全性的能力。药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。药物制剂如不 稳定，则会分解变质，导致药效下降，甚至产生毒副作用，还可能带来极大的经济损失。 药物制剂稳定性通常有物理、化学、生物学三个方面。 物理稳定性是指由于温度、湿度等的影响，药物制剂的物理性能发生改变，如混悬 液的颗粒结块、结晶生长，乳浊液的转相、破裂，胶体溶液的老化，片剂的崩解度、溶出 速度降低，散剂的结块变色等。 化学稳定性是指由于温度、湿度、光线、pH 等的影响，药物制剂产生氧化、水解 等降解反应，使药物含量、效价、色泽等发生变化，从而影响制剂外观、破坏药品的内在 质量，甚至增大药品的毒性等。 微生物学稳定性是指药物制剂由于微生物污染而导致药品的变质、腐败。 【相关链接】制剂中药物的化学降解途径 制剂中药物的化学降解途径主要是水解、氧化、聚合、脱羧、异构化等反应，有时 几种反应也可能同时发生，水解和氧化受热、光、微量金属离子等影响较大。酯类、酰胺 类等易发生水解反应；酚类、芳胺类、烯醇类、噻嗪类、吡唑酮类以及含不饱和键等的药 物容易被氧化；硝苯吡啶类、喹诺酮类等药物在光的作用下可发生光解反应；四环素、毛 果芸香碱等因发生异构化反应而致生理活性下降或失去活性；氨苄青霉素水溶液在贮存 中，生成的聚合物可诱发氨苄青霉素过敏反应；对氨基水杨酸钠会因水、光、热的影响而 脱羧生成间氨基酚。 一、影响药物制剂稳定性的处方因素及解决方法 处方的组成可直接影响药物制剂的稳定性，pH、广义的酸碱催化、溶剂、表面活 性剂、赋形剂或附加剂、离子强度等都应加以考虑。 1．pH 许多药物的降解受 H +或 OH－催化，降解速度很大程度上受 pH 的影响。pH 较低时 主要是 H +催化，pH 较高时主要是 OH－催化，pH 中等时为 H +与 OH－共同催化或与 pH 无 关。 酯类和酰胺类等药物常受 H +与 OH－催化水解，这种催化作用又称专属酸碱催化 （specific acid-base catalysis）或特殊酸碱催化，该类药物的水解速度主要取决于 pH。如 盐酸普鲁卡因不稳定性主要因其水解作用，当 pH3.5 左右时最稳定。 药物的氧化反应也受溶液的 pH 影响，通常 pH 较低的溶液较稳定，pH 增大有利于 45min 教具：幻灯； 图片 方法：讲授、 板书、归纳、 比较、讨论
氧化反应进行。如维生素B1于120℃热压灭菌30min,在pH3.5时几乎无变化,在pH53 时分解20%,在pH63时分解50%。 调节pH应注意综合考虑稳定性、溶解度和药效三个方面的因素。pH调节剂一般 是盐酸和氢氧化钠,也常用与药物本身相同的酸或碱,如硫酸卡那霉素用硫酸、氨茶碱用 乙二胺等。如需维持药物溶液的pH,则可用磷酸、醋酸、枸櫞酸及其盐类组成的缓冲系 统来调节。 2.溶剂 根据溶剂和药物的性质,溶剂可能由于溶剂化、解离、改变反应活化能等而对药物 制剂的稳定性产生显著的影响。对于易水解的药物,有时可用乙醇、丙二醇、甘油等非水 溶剂以提高其稳定性,如非水溶剂苯巴比妥注射液就避免了苯巴比妥水溶液受OH催化 水解。 3.表面活性剂 表面活性剂可增加某些易水解药物制剂的稳定性,如苯佐卡因易受OH催化水解, 但在溶液中加入十二烷基硫酸钠,则稳定性明显增加,这是由于胶束阻止了OH对酯键 的攻击。表面活性剂也会加快某些药物的分解,降低药物制剂的稳定性,如吐温80可降 低维生素D的稳定性。对具体药物制剂应通过实验来选用表面活性剂。 轴料 对于栓剂、软膏、霜剂等,药物制剂稳定性可受制剂处方中基质的影响。聚乙二醇 如用作阿司匹林栓剂基质则可致阿司匹林分解,如用作氢化可的松软膏基质则可促进氢化 可的松分解。片剂中,如使用硬酯酸钙或硬酯酸镁为阿司匹林片的润滑剂,则可致乙酰水 杨酸溶解度增加、分解加速 在制剂中由于抗氧剂、等渗调节剂等附加剂以及盐的加入均可能对稳定性造成影 5.广义酸碱催化的影响 磷酸盐、枸櫞酸盐、醋酸盐、硼酸盐等常用的缓冲液都是广义的酸碱,因此要注意 它们对药物的催化作用,应尽量选用没有催化作用的缓冲系统或低浓度缓冲液。可给出质 子的物质即为广义的酸,可接受质子的物质即为广义的碱。一些药物能被广义的酸碱催化 水解,可称为广义的酸碱催化或一般酸碱催化 6,高子强度的影响 药物制剂处方中离子强度( ionic strength)的影响主要来源于用于调节pH、调节等 渗、防止氧化等的附加剂。相同离子间的反应,对于带负电荷的药物离子而言,如是受 OH催化,则由于盐的加入会增大离子强度,从而使分解反应的速度加快:如是受H催 化,则分解反应的速度随着离子强度的增大而减慢。对于中性分子的药物而言,分解速度 与离子强度无关
氧化反应进行。如维生素 B1于 120℃热压灭菌 30min，在 pH3.5 时几乎无变化，在 pH5.3 时分解 20%，在 pH6.3 时分解 50%。 调节 pH 应注意综合考虑稳定性、溶解度和药效三个方面的因素。pH 调节剂一般 是盐酸和氢氧化钠，也常用与药物本身相同的酸或碱，如硫酸卡那霉素用硫酸、氨茶碱用 乙二胺等。如需维持药物溶液的 pH，则可用磷酸、醋酸、枸橼酸及其盐类组成的缓冲系 统来调节。 2．溶剂 根据溶剂和药物的性质，溶剂可能由于溶剂化、解离、改变反应活化能等而对药物 制剂的稳定性产生显著的影响。对于易水解的药物，有时可用乙醇、丙二醇、甘油等非水 溶剂以提高其稳定性，如非水溶剂苯巴比妥注射液就避免了苯巴比妥水溶液受 OH－催化 水解。 3．表面活性剂 表面活性剂可增加某些易水解药物制剂的稳定性，如苯佐卡因易受 OH－催化水解， 但在溶液中加入十二烷基硫酸钠，则稳定性明显增加，这是由于胶束阻止了 OH－对酯键 的攻击。表面活性剂也会加快某些药物的分解，降低药物制剂的稳定性，如吐温 80 可降 低维生素 D 的稳定性。对具体药物制剂应通过实验来选用表面活性剂。 4．辅料 对于栓剂、软膏、霜剂等，药物制剂稳定性可受制剂处方中基质的影响。聚乙二醇 如用作阿司匹林栓剂基质则可致阿司匹林分解，如用作氢化可的松软膏基质则可促进氢化 可的松分解。片剂中，如使用硬酯酸钙或硬酯酸镁为阿司匹林片的润滑剂，则可致乙酰水 杨酸溶解度增加、分解加速。 在制剂中由于抗氧剂、等渗调节剂等附加剂以及盐的加入均可能对稳定性造成影 响。 5．广义酸碱催化的影响 磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、硼酸盐等常用的缓冲液都是广义的酸碱，因此要注意 它们对药物的催化作用，应尽量选用没有催化作用的缓冲系统或低浓度缓冲液。可给出质 子的物质即为广义的酸，可接受质子的物质即为广义的碱。一些药物能被广义的酸碱催化 水解，可称为广义的酸碱催化或一般酸碱催化。 6．离子强度的影响 药物制剂处方中离子强度（ionic strength）的影响主要来源于用于调节 pH、调节等 渗、防止氧化等的附加剂。相同离子间的反应，对于带负电荷的药物离子而言，如是受 OH－催化，则由于盐的加入会增大离子强度，从而使分解反应的速度加快；如是受 H +催 化，则分解反应的速度随着离子强度的增大而减慢。对于中性分子的药物而言，分解速度 与离子强度无关
影响药物制剂稳定性的外界因素及解决方法 1.温度 根据Van' t Hoff规则,每升高10℃反应速度约加快2~4倍。药物制剂的制备过程 中,常有干燥、加热溶解、灭菌等操作,应制订合理的工艺条件,减少温度对药物制剂稳 定性的影响。生物制品、抗生素等一些对热特别敏感的药物,应依其性质设计处方及生产 工艺,如采用固体剂型,使用冷冻干燥和无菌操作,产品低温贮存等,以保证质量。 2.光线 紫外线易激发化学反应。某些药物分子因受辐射而活化并发生分解,这种反应叫光 化降解( photodegradation),其速度和药物的化学结构有关,和系统的温度无关。易被光 解的物质称光敏感物质。光敏感药物有硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、叶酸、维生素A、核 黄素、氢化可的松、强的松、硝苯吡啶、辅酶Qσ等。 光敏感的药物制剂在制备及贮存中应避光,并合理设计处方工艺,如在处方中加入抗 氧剂、在包衣材料中加入遮光剂、在包装上使用棕色玻璃瓶或容器内衬垫黑纸避光等 提高稳定性。 空气 空气中的氧是药物制剂发生氧化降解的重要因素,其可溶解在水中以及存在于药物 容器空间和固体颗粒的间隙中,所以药物制剂几乎都有可能与氧接触。只要有少量的氧药 物制剂就可产生氧化反应 对易氧化的药物制剂,防止氧化的根本措施是除去氧气。生产上一般在溶液中 中通入二氧化碳或氮气等惰性气体以置换其中的氧,固体药物制剂可采用真空包装。加入 抗氧剂( antioxidants)也是经常使用的方法。酒石酸、枸櫞酸、磷酸等可明显増强抗氧剂 的效果,常称协同剂( synergists) 【相关链接】制剂中常用的抗氧剂(见教材表13-1常用的抗氧剂及浓度) 4.湿度与水分 湿度与水分是影响固体药物制剂稳定性的重要因素。固体药物吸附水分后,其表面 形成液膜,降解反应就在膜中发生,微量的水即能加快水解反应或氧化反应的进行。药物 吸湿容易与否,由其临界相对湿度CRH(%)的大小决定。应特别注意这些原料药物的 水分含量,一般应控制在1%左右 5.金属高子 微量的铜、铁、钴、镍、锌、铅等金属离子,对自动氧化反应产生显著的催化作用。 如00002mo的铜可使维生素C的氧化速度增大10000倍。药物制剂中微量金属离子一 般来源于原辅料、溶剂、容器、工具等,故可采取选用较高纯度的原辅料、制备过程中不 使用金属器具等方法予以避免,同时还可以加入依地酸盐等金属螯合剂或酒石酸、枸橼酸 磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂以提高药物制剂的稳定性
二、影响药物制剂稳定性的外界因素及解决方法 1．温度 根据 Van′t Hoff 规则，每升高 10℃反应速度约加快 2～4 倍。药物制剂的制备过程 中，常有干燥、加热溶解、灭菌等操作，应制订合理的工艺条件，减少温度对药物制剂稳 定性的影响。生物制品、抗生素等一些对热特别敏感的药物，应依其性质设计处方及生产 工艺，如采用固体剂型，使用冷冻干燥和无菌操作，产品低温贮存等，以保证质量。 2．光线 紫外线易激发化学反应。某些药物分子因受辐射而活化并发生分解，这种反应叫光 化降解（photodegradation），其速度和药物的化学结构有关，和系统的温度无关。易被光 降解的物质称光敏感物质。光敏感药物有硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、叶酸、维生素 A、核 黄素、氢化可的松、强的松、硝苯吡啶、辅酶 Q10等。 光敏感的药物制剂在制备及贮存中应避光，并合理设计处方工艺，如在处方中加入抗 氧剂、在包衣材料中加入遮光剂、在包装上使用棕色玻璃瓶或容器内衬垫黑纸避光等，以 提高稳定性。 3．空气 空气中的氧是药物制剂发生氧化降解的重要因素，其可溶解在水中以及存在于药物 容器空间和固体颗粒的间隙中，所以药物制剂几乎都有可能与氧接触。只要有少量的氧药 物制剂就可产生氧化反应。 对易氧化的药物制剂，防止氧化的根本措施是除去氧气。生产上一般在溶液中和容器 中通入二氧化碳或氮气等惰性气体以置换其中的氧，固体药物制剂可采用真空包装。加入 抗氧剂（antioxidants）也是经常使用的方法。酒石酸、枸橼酸、磷酸等可明显增强抗氧剂 的效果，常称协同剂（synergists）。 【相关链接】制剂中常用的抗氧剂（见教材表 13-1 常用的抗氧剂及浓度） 4．湿度与水分 湿度与水分是影响固体药物制剂稳定性的重要因素。固体药物吸附水分后，其表面 形成液膜，降解反应就在膜中发生，微量的水即能加快水解反应或氧化反应的进行。药物 吸湿容易与否，由其临界相对湿度 CRH（%）的大小决定。应特别注意这些原料药物的 水分含量，一般应控制在 1%左右。 5．金属离子 微量的铜、铁、钴、镍、锌、铅等金属离子，对自动氧化反应产生显著的催化作用。 如 0.0002mol/L 的铜可使维生素 C 的氧化速度增大 10000 倍。药物制剂中微量金属离子一 般来源于原辅料、溶剂、容器、工具等，故可采取选用较高纯度的原辅料、制备过程中不 使用金属器具等方法予以避免，同时还可以加入依地酸盐等金属螯合剂或酒石酸、枸橼酸、 磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂以提高药物制剂的稳定性
6.包装材料 药物制剂在室温下贮存,主要受光、热、水汽和空气等因素的影响。包装设计的重 要目的就是既要防止这些因素的影响又要避免包装材料与药物制剂间的相互作用。常用的 包装材料有玻璃、塑料、橡胶和某些金属。包装材料应通过“装样试验”加以选择。 【相关链接】包装材料对制剂稳定性的影响 玻璃理化性质稳定,不易和药物产生作用,气体不能透过。棕色玻璃还能阻挡波长 于47omm的光线透过,尤适包装光敏感药物。玻璃的缺点是能释放碱性物质以及脱落 不溶性碎片,这是注射剂应重视的问题。 塑料是聚氩乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类髙分子聚合 物的总称,质轻、价廉、易成型。塑料有透气性、透湿性、吸着性,塑料中常加入的增塑 剂、防老剂等附加剂,塑料中的物质能迁移进入溶液、溶液中的物质也能被塑料吸着。如 聚乙烯瓶中的硝酸甘油挥发逸失,多种抑菌剂能被尼龙吸着等. 橡胶是制备塞子、垫圈、滴头等的主要枓料,能吸附主药和抑菌剂,其成型时加入 的附加剂,如硫化剂、填充剂、防老剂等能被药物溶液浸岀而致污染,这对大输液尤应引 起重视;金属具有牢固、密封性好等优点,但易被氧化剂、酸性物质腐蚀。 三、药物制剂稳定化的其他方法 1.改进药物剂型或生产工艺 水中不稳定的药物可制成片剂、注射用无菌粉末、膜剂等固体制剂:一些药物可制 成微囊或包合物,如维生素C和硫酸亚铁制成微囊可防止氧化,陈皮挥发油制成包合物 可防止挥发:某些对湿热不稳定的药物可直接压片或干法制粒,包衣也常用于提高片剂的 稳定性。 2.制成难溶性盐 将易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物,再制成混悬液,可以增加药物 的稳定性。这是由于混悬液中药物的降解一般只受溶液中药物浓度的影响,而与产品中药 物的总浓度无关。如青霉素G钾盐制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G,其稳定性明显增 第二节药物稳定性试验方法 具:幻灯; 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变图片 方法:讲授 化的规律,为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据,通过试验建立药品的有|板书、归纳 效期 比较、讨论 、稳定性试验的基本要求 1.稳定性试验包括影响因素试验(强化试验, stress testing、加速试验( accelerated testing)与长期试验(ong- - term tes ting)。影响因素试验用一批原料药进行。加速试验与长
6．包装材料 药物制剂在室温下贮存，主要受光、热、水汽和空气等因素的影响。包装设计的重 要目的就是既要防止这些因素的影响又要避免包装材料与药物制剂间的相互作用。常用的 包装材料有玻璃、塑料、橡胶和某些金属。包装材料应通过“装样试验”加以选择。 【相关链接】包装材料对制剂稳定性的影响 玻璃理化性质稳定，不易和药物产生作用，气体不能透过。棕色玻璃还能阻挡波长 小于 470nm 的光线透过，尤适包装光敏感药物。玻璃的缺点是能释放碱性物质以及脱落 不溶性碎片，这是注射剂应重视的问题。 塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合 物的总称，质轻、价廉、易成型。塑料有透气性、透湿性、吸着性，塑料中常加入的增塑 剂、防老剂等附加剂，塑料中的物质能迁移进入溶液、溶液中的物质也能被塑料吸着。如 聚乙烯瓶中的硝酸甘油挥发逸失，多种抑菌剂能被尼龙吸着等。 橡胶是制备塞子、垫圈、滴头等的主要材料，能吸附主药和抑菌剂，其成型时加入 的附加剂，如硫化剂、填充剂、防老剂等能被药物溶液浸出而致污染，这对大输液尤应引 起重视；金属具有牢固、密封性好等优点，但易被氧化剂、酸性物质腐蚀。 三、药物制剂稳定化的其他方法 1．改进药物剂型或生产工艺 水中不稳定的药物可制成片剂、注射用无菌粉末、膜剂等固体制剂；一些药物可制 成微囊或包合物，如维生素 C 和硫酸亚铁制成微囊可防止氧化，陈皮挥发油制成包合物 可防止挥发；某些对湿热不稳定的药物可直接压片或干法制粒，包衣也常用于提高片剂的 稳定性。 2．制成难溶性盐 将易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，再制成混悬液，可以增加药物 的稳定性。这是由于混悬液中药物的降解一般只受溶液中药物浓度的影响，而与产品中药 物的总浓度无关。如青霉素 G 钾盐制成溶解度小的普鲁卡因青霉素 G，其稳定性明显增 强。 第二节 药物稳定性试验方法 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变 化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，通过试验建立药品的有 效期。 一、稳定性试验的基本要求 1．稳定性试验包括影响因素试验(强化试验，stress′ testing)、加速试验（accelerated testing）与长期试验(long-term testing)。影响因素试验用一批原料药进行。加速试验与长 45min 教具：幻灯； 图片 方法：讲授、 板书、归纳、 比较、讨论