《通讯》2018年第3期（国家呼吸系统疾病临床医学研究中心）

多项研究发现,吸入性糖皮质激素/长效β2受体激动剂(ICS/LABA)早期干预或 可改变疾病进展并预防急性发作。一项发表于2013年美国的研究发现,ICS/LABA治 疗可显著改善轻度哮喘患者的小气道功能。2006年发表的SOMA研究显示,对于成人 间歇性哮喘,BUD/FORM按需使用比福莫特罗(FORM)按需使用在改善肺功能和炎症 等方面更具优势,并可减少SABA的使用。对于轻度间歇性哮喘,BUD/FORM按需使用 比福莫特罗更能減少急性发作。最新硏究显示,在机会窗期间按需使用BUD/FORM,可 在缓解症状的同时发挥抗炎作用,因此可能改变疾病进程进而预防急性发作。 SYGMA研究全球突破性结果,将优化哮喘早期干预方案 信必可使用治疗轻度哮喘( SYmbicort given as needed in mild asthma, SYGMA) 研究发表于世界上影响因子最高的综合性医学期刊《新英格兰医学杂志》( New England Journal of medicine,NEJM),其结果备受全球瞩目。研究由世界卫生组织(WHO)全 球哮喘防治创议(GINA)前任主席、国际著名呼吸病专家、加拿大 McMaster大学 Firestone呼吸疾病硏究所所长Paul0' Byrne教授与南非开普敦大学的 Eric bateman 教授共同牵头,开展了两项为期52周的随机、双盲、多中心、平行对照研究,即 SYGMA1 和 SYGMA2。我国哮喘领域的专家们也积极参与了这项实验(共27家医院)贡献了327 例患者。 研究用例一 SYGMA研究,共招募5721例患者,其中3750例随机分组接受药物治疗,其旨在 评估按需使用BU/F0RM对轻度哮喘治疗的有效性和安全性(临床硏究注册号 NCT02149199)。 研究方案设计 随机化 按需使用布地奈德/福莫特罗16014.5uq+安慰剂bid 博利康尼 按需使用特布他林04mg+布地奈德200 ug bid 0.5mg 按需使用特布他林0.4mg+安慰剂bid 阶段招酶明导入期 台疗期 2至 电子监测,吸入器监测

11 多项研究发现，吸入性糖皮质激素/长效β2 受体激动剂（ICS/LABA）早期干预或 可改变疾病进展并预防急性发作。一项发表于 2013 年美国的研究发现，ICS/LABA 治 疗可显著改善轻度哮喘患者的小气道功能。2006 年发表的 SOMA 研究显示，对于成人 间歇性哮喘， BUD/FORM 按需使用比福莫特罗（FORM）按需使用在改善肺功能和炎症 等方面更具优势，并可减少 SABA 的使用。对于轻度间歇性哮喘，BUD/FORM 按需使用 比福莫特罗更能减少急性发作。最新研究显示，在机会窗期间按需使用 BUD/FORM，可 在缓解症状的同时发挥抗炎作用，因此可能改变疾病进程进而预防急性发作。 SYGMA 研究--全球突破性结果，将优化哮喘早期干预方案 信必可使用治疗轻度哮喘（SYmbicort Given as needed in Mild Asthma ，SYGMA） 研究发表于世界上影响因子最高的综合性医学期刊《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine，NEJM），其结果备受全球瞩目。研究由世界卫生组织（WHO）全 球哮喘防治创议（GINA）前任主席、国际著名呼吸病专家、加拿大 McMaster 大学 Firestone 呼吸疾病研究所所长 Paul O'Byrne 教授与南非开普敦大学的 Eric Bateman 教授共同牵头，开展了两项为期 52 周的随机、双盲、多中心、平行对照研究，即 SYGMA1 和 SYGMA2。我国哮喘领域的专家们也积极参与了这项实验（共 27 家医院）贡献了 327 例患者。 研究用例一 SYGMA1 研究，共招募 5721 例患者，其中 3750 例随机分组接受药物治疗，其旨在 评估按需使用 BUD/FORM 对轻度哮喘治疗的有效性和安全性（临床研究注册号 NCT02149199）。 研究方案设计

纳入/排除标准 纳入标准:1.男性或女性,>12岁;2.明确诊断哮喘至少6个月;3.根据全球 哮喘防治指南患者需要接受step2治疗;4.按需使用短效攴气管扩张剂要求患者吸入 支气管扩张剂前FEⅥI>60%的预计值和吸入支气管扩张剂后FEⅥ1>80%;5.按需使用短 效支气管扩张剂加用稳定低剂量吸入激素或白三烯拮抗剂张剂要求患者吸入支气管扩 张剂前FEⅥ>80%的预计值;6.患者为可逆的气道阻塞 排除标准:1、患者有危及生命的哮喘病史,包括气管插管、强化护理等;2、访 视1前30天內或访视1-2时患者哮喘恶化需要进行除短效支气管扩张剂外其他治疗, 或访视2至随机化之前需要进行除博利康尼都保外其他治疗;3、访视1前30天内或/ 和维持静脉用糖皮质激素12周内患者要求使用□服、直肠內或静脉用糖皮质激素;4、 目前或既往吸烟者,吸烟史>10包*年;5、妊娠、哺乳或临床硏究阶段內计划妊娠。 研究终点 哮响控制行效 按需使用BUD/ FORM VS按需使用特布他林 哮喘控制良好周数 (优效比较) 急性发作风险 (2)次要研究终点: 按需使用BUD/ FORM VS按需使用特布他林+ 哮喘控制良好周数 总体有效性 (非劣效比较) 急性发作风险 按需使用BUD/ FORM VS.按需使用特布他林 哮喘控制问卷-5得分 (非劣效比较) 研究结果 按需使用BUD/FORM较按需使用特布他林哮喘控制良好鬥数增加14%,为显著优效 (OR=1.14,95%CI:1.00-1.30,P=0.046),但稍逊于布地奈德维持治疗组。 按需使用BυD/FORM较按需使用特布他林急性发作频率减少64%,为显著优效 (OR=0.36,95%CI=0.27-0.49,P<0.001) 按需使用BUυD/FORM较按需使用特布他林+布地奈德维持治疗急性发作频率减少 %,达到非劣效(OR=0.83,95%CI=0.59-1.16,P=0.279)

12 纳入/排除标准： 纳入标准：1. 男性或女性，≥12 岁；2.明确诊断哮喘至少 6 个月；3.根据全球 哮喘防治指南患者需要接受 step-2 治疗；4.按需使用短效支气管扩张剂要求患者吸入 支气管扩张剂前 FEV1≥60%的预计值和吸入支气管扩张剂后 FEV1≥80%；5.按需使用短 效支气管扩张剂加用稳定低剂量吸入激素或白三烯拮抗剂张剂要求患者吸入支气管扩 张剂前 FEV1≥80%的预计值； 6.患者为可逆的气道阻塞。 排除标准：1、患者有危及生命的哮喘病史，包括气管插管、强化护理等；2、访 视 1 前 30 天内或访视 1-2 时患者哮喘恶化需要进行除短效支气管扩张剂外其他治疗， 或访视 2 至随机化之前需要进行除博利康尼都保外其他治疗；3、访视 1 前 30 天内或/ 和维持静脉用糖皮质激素 12 周内患者要求使用口服、直肠内或静脉用糖皮质激素；4、 目前或既往吸烟者，吸烟史≥10 包*年；5、妊娠、哺乳或临床研究阶段内计划妊娠。 研究终点： 研究结果： 按需使用 BUD/FORM 较按需使用特布他林哮喘控制良好周数增加 14%，为显著优效 （OR=1.14, 95% CI:1.00-1.30, P=0.046），但稍逊于布地奈德维持治疗组。 按需使用 BUD/FORM 较按需使用特布他林急性发作频率减少 64%，为显著优效 （OR=0.36, 95% CI=0.27-0.49, P<0.001） 按需使用 BUD/FORM 较按需使用特布他林+布地奈德维持治疗急性发作频率减少 17%，达到非劣效（OR=0.83, 95% CI=0.59-1.16,P=0.279）

按需使用BUυD/FORM较按需使用特布他林-布地奈徳维持治吸入糖皮质激素剂量 减少17%,为显著优效。 研究结论: 轻度哮喘患者,早期按需使用 BUD/FORM在哮喘症状控制和急性发作风险改蔧方面 优于按需使用特布他林;轻度哮喘患者,按需使用BUD/FORM在维持使用更低剂量的糖 皮质激素以及无需每日治疗的前提下,达到与特布他林+布地奈德维持治疗相当降低急 性发作风险的作用;早期吸入性糖皮质激素抗炎联合长效β2受体激动剂方案(按需 使用BUD/F0RM)为轻度哮喘患者提供了一种新的治疗选择。 研究用例二 SYGMA2共招募6634例患者,最终纳入意向治疗人群数为4176例,其旨在评估轻 度哮喘患者按需使用BUυD/FORM或布地奈德维持治疗在重度急性发作和吸入糖皮质激 素方面的负荷(临床研究注册号NCT0224157) 研究设计 按需使用BUD/FORM組(n=2089) 每日两次安慰剂+ 入组患者: 按需使用BUD/FORM(200/6ug) 年龄212岁 符合定期Cs治疗条件 符泽{实结束 的轻度哮喘患者 布地奈德维持治疗组(n=2087): 每日两次布地奈德200g 按需使用特布他林05mg (布地奈德维持) 研究终点 主要研究终点:按需使用BUυ/FOM与定期布地奈德维持治疗相比的年化急性发作 率(预定义的非劣性临界值为1.2) 次要终点:ICS总负荷,至首次急性发作时间 研究结论 在轻度哮喘患者中,不论既往使用了哪种治疗方案,按需使用BUD/FORM在重度急 性发作方面的疗效都不劣于定期布地奈德维持治疗,且可持续降低每日ICS用量。 总结评论: 哮喘管理的战略重点应在于“防”,仅在发作时治疗远远不足,应更多关注如何 预防急性发作和疾病进展。而哮喘早期正是由于症状不明显,往往仅在急性发作时给 予对症治疗,而忽略了气道炎症规范化管理,导致疾病进一步加重。 目前,哮喘管理指南常用治疗方案为阶梯治疗,在该方案中,哮喘早期患者管理

13 按需使用 BUD/FORM 较按需使用特布他林+布地奈德维持治吸入糖皮质激素剂量 减少 17%，为显著优效。 研究结论： 轻度哮喘患者，早期按需使用 BUD/FORM 在哮喘症状控制和急性发作风险改善方面 优于按需使用特布他林；轻度哮喘患者，按需使用 BUD/FORM 在维持使用更低剂量的糖 皮质激素以及无需每日治疗的前提下，达到与特布他林+布地奈德维持治疗相当降低急 性发作风险的作用；早期吸入性糖皮质激素抗炎联合长效β2 受体激动剂方案（按需 使用 BUD/FORM）为轻度哮喘患者提供了一种新的治疗选择。 研究用例二 SYGMA2 共招募 6634 例患者，最终纳入意向治疗人群数为 4176 例，其旨在评估轻 度哮喘患者按需使用 BUD/FORM 或布地奈德维持治疗在重度急性发作和吸入糖皮质激 素方面的负荷（临床研究注册号 NCT02224157）。 研究设计： 研究终点： 主要研究终点：按需使用 BUD/FORM 与定期布地奈德维持治疗相比的年化急性发作 率（预定义的非劣性临界值为 1.2） 次要终点：ICS 总负荷，至首次急性发作时间 研究结论： 在轻度哮喘患者中，不论既往使用了哪种治疗方案，按需使用 BUD/FORM 在重度急 性发作方面的疗效都不劣于定期布地奈德维持治疗，且可持续降低每日 ICS 用量。 总结评论： 哮喘管理的战略重点应在于“防”，仅在发作时治疗远远不足，应更多关注如何 预防急性发作和疾病进展。而哮喘早期正是由于症状不明显，往往仅在急性发作时给 予对症治疗，而忽略了气道炎症规范化管理，导致疾病进一步加重。 目前，哮喘管理指南常用治疗方案为阶梯治疗，在该方案中，哮喘早期患者管理

以低剂量ICS及按需使用SABA类药物。但在真实世界中,几乎100%的轻症哮喘患者 (特别是 Stepl患者)只用SABA缓解症状,极少联合使用ICS,不但不能有效控制哮 喘,甚至会因过度使用产生严重的副作用。 SYGMA研究的积极结果提示,早期按需使用ICS/LABA方案(如按需使用BUD/FORM) 明显有助于提高哮喘的良好控制率,降低急性发作风险,同时減轻患者ICS负荷,为 哮喘早期干预提供了新的思路,有望成为哮喘早期干预管理优化方案,或可进一步推 动指南演变。 6.全国首例肺移植术后即时拔管 6月20日,广州医科大学第一附属医院临床研究中心肺移植团队完成了我国首例 右肺移植术术后早期手术室拔管,贯续 BiPAP无创辅助通气的案例。 以往,肺移植术术后患者需带气管导管杋械通气过渡治疗,现在,经过肺移植团 队的共同努力,将拔管地点前移至手术室内、拔管时间提前到手术结束不久,标志广 医一院移植团队综合实力再上新台阶。继6月20日,团队完成了我国首例右肺移植术 术后早期手术室拔除气管插管并贯续 BiPAP无创辅助通气的案例后,6月29日,顺利 完成第二例肺移植术术后早期手术室拔除气管插管。 肺移植是一个复杂的过程,术后带气管导管机械通气是常规术后气道管理衔接步 骤。然而,术后长时间机械通气有可能增加气道损伤风险、增加院內感染机率等负面 影响。国外一些肺移植中心硏究认为,对接受肺移植的患者可以有选择性地实现手术 室拔管。我国的肺移植状况有自身特点,总的说来,患者选择接受肺移植的时机更晩, 患者的病情更重,理想供体肺的占比更低。因此,好的受体,好的供体,好的技术, 好的麻醉,好的围手术过程,好的ICU保障,好的护理……才能实现肺移植术后在手 术室即时拔除气管插管。 截至目前,团队共完成了肺移植210例,其中心肺联合移植手术7例,居国 内领先水平。 7.分中心华西医院牵头启动澳亚重症哮喘协作网(ASAN)中国区 Phase I研究 6月23日下午,由我院呼吸疾病临床医学研究中心王刚教授和澳大利亚纽卡斯尔 大学 Hunter医学硏究所 Peter gibson教授共同负责的澳亚重症哮喘协作网

14 以低剂量 ICS 及按需使用 SABA 类药物。但在真实世界中，几乎 100%的轻症哮喘患者 （特别是 Step1 患者）只用 SABA 缓解症状，极少联合使用 ICS，不但不能有效控制哮 喘，甚至会因过度使用产生严重的副作用。 SYGMA 研究的积极结果提示，早期按需使用 ICS/LABA 方案（如按需使用 BUD/FORM） 明显有助于提高哮喘的良好控制率，降低急性发作风险，同时减轻患者 ICS 负荷，为 哮喘早期干预提供了新的思路，有望成为哮喘早期干预管理优化方案，或可进一步推 动指南演变。 6.全国首例肺移植术后即时拔管 6 月 20 日，广州医科大学第一附属医院临床研究中心肺移植团队完成了我国首例 右肺移植术术后早期手术室拔管，贯续 BiPAP 无创辅助通气的案例。 以往，肺移植术术后患者需带气管导管机械通气过渡治疗，现在，经过肺移植团 队的共同努力，将拔管地点前移至手术室内、拔管时间提前到手术结束不久，标志广 医一院移植团队综合实力再上新台阶。继 6 月 20 日，团队完成了我国首例右肺移植术 术后早期手术室拔除气管插管并贯续 BiPAP 无创辅助通气的案例后，6 月 29 日，顺利 完成第二例肺移植术术后早期手术室拔除气管插管。 肺移植是一个复杂的过程，术后带气管导管机械通气是常规术后气道管理衔接步 骤。然而，术后长时间机械通气有可能增加气道损伤风险、增加院内感染机率等负面 影响。国外一些肺移植中心研究认为，对接受肺移植的患者可以有选择性地实现手术 室拔管。我国的肺移植状况有自身特点，总的说来，患者选择接受肺移植的时机更晚， 患者的病情更重，理想供体肺的占比更低。因此，好的受体，好的供体，好的技术， 好的麻醉，好的围手术过程，好的 ICU 保障，好的护理……才能实现肺移植术后在手 术室即时拔除气管插管。 截至目前，团队共完成了肺移植 210 例，其中心肺联合移植手术 7 例，居国 内领先水平。 7. 分中心华西医院牵头启动澳亚重症哮喘协作网（ASAN）中国区 Phase II 研究 6 月 23 日下午，由我院呼吸疾病临床医学研究中心王刚教授和澳大利亚纽卡斯尔 大学 Hunter 医学研究所 Peter Gibson 教授共同负责的澳亚重症哮喘协作网

( Australasian Severe asthma Network,ASAN)中国区II期研究启动会在中国贵阳 顺利举行。 ASAN II期研究项目是在Ⅰ期基础上实施的一项观察性、真实世界的为期3年的 前瞻性队列硏究,将按照澳大利亚标准建立重症哮喘临床信息数据库和生物标本库, 该项目的实施将有益于中国呼吸专业研究人员和临床医生更好地理解重症哮喘,并为 重症哮喘患者制定中国特色临床管理优化策略提供思路和循证医学证据。该项目将在 四川大学华西医院、吉林大学第二医院、吉林省人民医院、复旦大学中山医院、华中 科技大学附属同济医院、中南大学附属湘雅医院、南方医科大学附属珠江医院和山东 省立医院等8个中心进行,各单位项目负责人和主研人员应邀参加本次会议。 四川大学华西医院李为 The AustralAsian Severe Asthma Network (ASAN) 民院长参加了启动会并作致 China Phase Il Project Launch Symposium 辞,对到会的各位专家表示 衷心感谢李院长指出,ASN9 中国区 Phase ii项目的实 施,将促进中国重症哮喘临 床研究,为实现中国地区重 症哮喘的精准医疗提供非常 有价值的大数据生物信息, 让更多中国哮喘患者受益。他希望每一位与会专家团队能够协同努力,整合优势资源, 建立交叉合作研究中心,以共同付出和共同享用为原则,展示中国地区重症哮喘研究 成果,并在国际主流呼吸医学杂志发表科研论文。我院呼吸与危重症医学科罗凤鸣教 授作为会议嘉宾,指出项目的实施能促进参与单位在重症哮喘硏究领域的发展,并帮 助中国哮喘青年医学专家成长。 会上,复旦大学中山医院陈智鸿教授、华中科技大学附属同济医院谢敏教授还分 别作了《重症哮喘的多学科评估》、《全球重症哮喘研究协作网介绍》的报告。 四川大学华西医院循证医学中心康德英教授作为ASAN中国区 Phase I项目数据 管理和统计学专家,为本项目制定了数据管理流程、质量评估和管理技术,为研究的 顺利和质量保证进行提供方法学支持

15 （Australasian Severe Asthma Network, ASAN）中国区 II 期研究启动会在中国贵阳 顺利举行。 ASAN II 期研究项目是在 I 期基础上实施的一项观察性、真实世界的为期 3 年的 前瞻性队列研究，将按照澳大利亚标准建立重症哮喘临床信息数据库和生物标本库， 该项目的实施将有益于中国呼吸专业研究人员和临床医生更好地理解重症哮喘，并为 重症哮喘患者制定中国特色临床管理优化策略提供思路和循证医学证据。该项目将在 四川大学华西医院、吉林大学第二医院、吉林省人民医院、复旦大学中山医院、华中 科技大学附属同济医院、中南大学附属湘雅医院、南方医科大学附属珠江医院和山东 省立医院等 8 个中心进行，各单位项目负责人和主研人员应邀参加本次会议。 四川大学华西医院李为 民院长参加了启动会并作致 辞，对到会的各位专家表示 衷心感谢。李院长指出，ASAN 中国区 Phase II 项目的实 施，将促进中国重症哮喘临 床研究，为实现中国地区重 症哮喘的精准医疗提供非常 有价值的大数据生物信息， 让更多中国哮喘患者受益。他希望每一位与会专家团队能够协同努力，整合优势资源， 建立交叉合作研究中心，以共同付出和共同享用为原则，展示中国地区重症哮喘研究 成果，并在国际主流呼吸医学杂志发表科研论文。我院呼吸与危重症医学科罗凤鸣教 授作为会议嘉宾，指出项目的实施能促进参与单位在重症哮喘研究领域的发展，并帮 助中国哮喘青年医学专家成长。 会上，复旦大学中山医院陈智鸿教授、华中科技大学附属同济医院谢敏教授还分 别作了《重症哮喘的多学科评估》、《全球重症哮喘研究协作网介绍》的报告。 四川大学华西医院循证医学中心康德英教授作为 ASAN 中国区 Phase II 项目数据 管理和统计学专家，为本项目制定了数据管理流程、质量评估和管理技术，为研究的 顺利和质量保证进行提供方法学支持