其感染可引起宿主气道上皮细胞氯离子转运功能受损,该研究成果提示了细胞内氯离 子信号紊乱可能与气道炎症之间存在相关性。 而在最新发表的论文中,该研 究团队进一步阐释了细胞内氯离子 调控气道炎症的分子机制。研究指 出,铜绿假单胞菌(一种临床常见 的可引起呼吸道感染的细菌)其脂 多糖刺激气道上皮细胞后,可通过 激活炎症核心调节因子N-κB信 Airway 号通路,引起磷酸二酯酶4 epithel Cytokine mRNA (phosphodiesterase 4, PDE4)X Cytokine 赖的细胞内cAMP水平下降与阴离 子通道囊性纤维化跨膜转导调节因 子( cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)功能障碍,进 而导致细胞内氯离子浓度的异常升高。较高浓度的氯离子可作为信号,激活细胞內氯 离子感应蛋白一一血清与糖皮质激素诱导激酶1( serum- and glucocorticoid inducible kinase-1,SGK1),引起N-κB信号通路的再度活化与促炎症因子的持续 释放。而另一方面,气体信号分子H2S则可通过降低细胞内氯离子浓度发挥抗炎作用 (如图所示)。 值得注意的是,囊性纤维化在我国发病率非常低,属于罕见病;支气管扩张是一 种临床常见的慢性气道炎症性疾病,其气道病理生理学改变与囊性纤维化相似。 研究人员证明了支气管扩张患者病变最为显著的肺段支气管黏膜存在氯离子 SGK1-NF-κB信号通路异常活化的现象,提示了细胞內氯离子稳态失衡可能是支气管 扩张反复持续的气道炎症发生的原因之一。该研究的发现提示了支气管扩张患者存在 气道慢性炎症的机制,并作为对解释攴气管扩张发病的经典理论一—“恶性循环”学 说的重要补充 此外,该硏究结果提示含巯基化合物(如N乙酰半胱氨酸、羧甲司坦)能够通过 降低细胞内氯离子浓度从而其抗炎作用,这一发现有助于从机制学上解释了在临床上 羧甲司坦、高剂量N乙酰半胱氨酸为何能够有效减少慢阻肺患者急性加重风险
6 其感染可引起宿主气道上皮细胞氯离子转运功能受损,该研究成果提示了细胞内氯离 子信号紊乱可能与气道炎症之间存在相关性。 而在最新发表的论文中,该研 究团队进一步阐释了细胞内氯离子 调控气道炎症的分子机制。研究指 出,铜绿假单胞菌(一种临床常见 的可引起呼吸道感染的细菌)其脂 多糖刺激气道上皮细胞后,可通过 激活炎症核心调节因子 NF-κB 信 号通路,引起磷酸二酯酶 4 (phosphodiesterase 4,PDE4)依 赖的细胞内 cAMP 水平下降与阴离 子通道囊性纤维化跨膜转导调节因 子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)功能障碍,进 而导致细胞内氯离子浓度的异常升高。较高浓度的氯离子可作为信号,激活细胞内氯 离子感应蛋白——血清与糖皮质激素诱导激酶 1(serum- and glucocorticoidinducible kinase-1,SGK1),引起 NF-κB 信号通路的再度活化与促炎症因子的持续 释放。而另一方面,气体信号分子 H2S 则可通过降低细胞内氯离子浓度发挥抗炎作用 (如图所示)。 值得注意的是,囊性纤维化在我国发病率非常低,属于罕见病;支气管扩张是一 种临床常见的慢性气道炎症性疾病,其气道病理生理学改变与囊性纤维化相似。 研究人员证明了支气管扩张患者病变最为显著的肺段支气管黏膜存在氯离子− SGK1−NF-κB 信号通路异常活化的现象,提示了细胞内氯离子稳态失衡可能是支气管 扩张反复持续的气道炎症发生的原因之一。该研究的发现提示了支气管扩张患者存在 气道慢性炎症的机制,并作为对解释支气管扩张发病的经典理论——“恶性循环”学 说的重要补充。 此外,该研究结果提示含巯基化合物(如 N-乙酰半胱氨酸、羧甲司坦)能够通过 降低细胞内氯离子浓度从而其抗炎作用,这一发现有助于从机制学上解释了在临床上 羧甲司坦、高剂量 N-乙酰半胱氨酸为何能够有效减少慢阻肺患者急性加重风险
综上,该硏究工作揭示了细胞内氯离子异常积累在气道炎症性疾病中的重要 推动性作用,提示了氯离子作为病理性第二信使的可能性。此外,以细胞内氯离子浓 度控制为靶点的策略或可为气道炎症性疾病的治疗提供指导意乂。 2.中心在抗流感药物研究方面取得新进展 近日,中心胡文辉教授团队及杨子峰教授团队合作在抗流感药物研发领域取 得重要进展,研究成果“ Discovery of Highly Potent Pinanamine- Based inhibitors Amantadine- and Oseltamivir- Resistant influenza aⅤ Iruses“于5月25日在药物化学顶 级期刊《 Journal of Medicinal Chemistry》(IF=6.259)在线发表。 090 A/California/07/2009(HIN1) ECso-0,34 HM AGuangcho GRD072009 (IINI) ECSo -0.30 Hl C-148M6(2 APR⑧/34(HND HC4=2.23uM A/PR8/34(HINI, NA-H274Y) ECs=6.85 IM Hemolysis inhibition(HINI) ICs0= 5.81 HM A/Hong Kong 68(H3N2) IIA group21A/Guangdong/1/1996(117N3) Hemolysis inhibition(H3N2 C50=1.23u HAz monomer i Hemagglutinin Viral Envelope 流感是威胁人类健康的重大呼吸系统疾病,尤其是随着流感病毒变异,对目 前最主要的一类抗流感药物神经氨酸酶抑制剂(达菲为代表)己出现愈发严重的 耐药性。该研究团队历时五年,通过对前期发现的针对耐药病毒株的苗头化合物 进行结构优化及构效关系硏究,确立了可克服金刚烷胺及达菲耐药株的新型抗流 感药物候选物M090;深入的作用机制研究表明,M090作用于流感血凝素蛋白(HA) 的一个全新保守结合位点,可抑制HA蛋白在病毒介导膜融合过程中的构象改变, 从而抑制病毒进入宿主细胞,起到预防和治疗流感的作用。M090的结合位点在 HA蛋白的两个遗传组均高度保守,因此M090可抑制H1、H5、H9( group1)及 H3、H7( group2)等多个亚型的流感病毒株。本研究为新的HA抑制剂的设计提
7 综上,该研究工作揭示了细胞内氯离子异常积累在气道炎症性疾病中的重要 推动性作用,提示了氯离子作为病理性第二信使的可能性。此外,以细胞内氯离子浓 度控制为靶点的策略或可为气道炎症性疾病的治疗提供指导意义。 2. 中心在抗流感药物研究方面取得新进展 近日,中心胡文辉教授团队及杨子峰教授团队合作在抗流感药物研发领域取 得重要进展,研究成果“Discovery of Highly Potent Pinanamine-Based Inhibitors against Amantadine- and Oseltamivir-Resistant Influenza A Viruses“于 5 月 25 日在药物化学顶 级 期刊《 Journal of Medicinal Chemistry 》 (IF= 6.259) 在线发表。 流感是威胁人类健康的重大呼吸系统疾病,尤其是随着流感病毒变异,对目 前最主要的一类抗流感药物神经氨酸酶抑制剂(达菲为代表)已出现愈发严重的 耐药性。该研究团队历时五年,通过对前期发现的针对耐药病毒株的苗头化合物 进行结构优化及构效关系研究,确立了可克服金刚烷胺及达菲耐药株的新型抗流 感药物候选物 M090;深入的作用机制研究表明,M090 作用于流感血凝素蛋白(HA) 的一个全新保守结合位点,可抑制 HA 蛋白在病毒介导膜融合过程中的构象改变, 从而抑制病毒进入宿主细胞,起到预防和治疗流感的作用。M090 的结合位点在 HA 蛋白的两个遗传组均高度保守,因此 M090 可抑制 H1、H5、H9 (group 1)及 H3、H7 (group 2)等多个亚型的流感病毒株。本研究为新的 HA 抑制剂的设计提
供了全新的活性位点,为新型广谱抗流感药物研发提供了基础。 呼吸疾病国家重点实验室、广东省分子靶标与临床药理学重点实验室、药学 院、附属第五医院为该论文的共同第一单位,呼吸健康硏究院、附属第一医院、 国家呼吸系统疾病临床医学硏究中心;中科院广州生物医药与健康硏究院;美国 亚利桑那大学;瑞典皇家理工学院及香港大学-巴斯德研究所为合作单位。重点 实验室PⅠ胡文辉教授、杨子峰教授及青年骨干赵昕副教授为论文的共冋通讯作 者;赵昕副教授、李润峰及联合培养生周洋、肖梦洁为共同第一作者。 3.分中心华西医院一《柳叶刀》刊发慢阻肺大规模人群流调研究 2018年4月10日,国际权威医学期刊《柳叶刀》发表我国学者完成的大规模人 群研究“中国成人肺部健康硏究”的首项成果,华西医院呼吸与危重症医学科文富强 教授作为调硏主要负责人并列第一作者,该科杨婷医师为参与完成作者,呼吸与危重 症医学科作为重要研究中心单位之一并列第一单位。 “中国成人肺部健康硏究”始于卫生部卫生公益性行业科硏专项—一慢性呼吸疾 病的预防与规范诊治体系建设及适宜技术研究,2012年以王辰院士为主要负责人,该 项涉及全国10个省份,13家顶尖医院参与的大型流行病学调查研究正式启动,我院 文富强教授带领团队积极参与了项目的申请、立项、设计和实施的全过程。2012年至 2014年间,我院呼吸与危重症医学科全体医护工作者、科室研究生共同参与,深入四 川省8个市县及乡镇,对近6000人进行了肺部健康相关调查及肺功能检测。 该项研究对我国20岁及以上年龄阶段的人群进行调查,总计纳入50991名研究对 象,基于严格的流行病学调査和人□调査数据,首次获得了各年龄阶段慢性阻塞性肺 疾病的人群数量、患病情况及患病相关危险因素,首次明确孓全国慢阻肺患病总人数 接近一亿。研究显示我国20岁及以上成人慢阻肺患病率为8.6%,40岁以上为13.7%, 60岁以上27.4%,揭示慢阻肺防控的严峻的问题,已成为与高血压、糖尿病等量齐观 的慢性重大疾病,构成重大的疾病负担。 该项大规模人群硏究首次得岀了全国患病人数,填补了中国慢阻肺流行病学硏究 的空白,充分说明了我国末来慢性阻塞性肺疾病的发病形势将更趋严峻,不仅为我国 制定相关防治方略和卫生政策提供了科学依据,也为全球慢阻肺流行与防治状况的重 新评估做出了重要贡献
8 供了全新的活性位点,为新型广谱抗流感药物研发提供了基础。 呼吸疾病国家重点实验室、广东省分子靶标与临床药理学重点实验室、药学 院、附属第五医院为该论文的共同第一单位,呼吸健康研究院、附属第一医院、 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心;中科院广州生物医药与健康研究院;美国 亚利桑那大学;瑞典皇家理工学院及香港大学-巴斯德研究所为合作单位。重点 实验室 PI 胡文辉教授、杨子峰教授及青年骨干赵昕副教授为论文的共同通讯作 者;赵昕副教授、李润峰及联合培养生周洋、肖梦洁为共同第一作者。 3. 分中心华西医院--《柳叶刀》刊发慢阻肺大规模人群流调研究 2018 年 4 月 10 日,国际权威医学期刊《柳叶刀》发表我国学者完成的大规模人 群研究“中国成人肺部健康研究”的首项成果,华西医院呼吸与危重症医学科文富强 教授作为调研主要负责人并列第一作者,该科杨婷医师为参与完成作者,呼吸与危重 症医学科作为重要研究中心单位之一并列第一单位。 “中国成人肺部健康研究”始于卫生部卫生公益性行业科研专项——慢性呼吸疾 病的预防与规范诊治体系建设及适宜技术研究,2012 年以王辰院士为主要负责人,该 项涉及全国 10 个省份,13 家顶尖医院参与的大型流行病学调查研究正式启动,我院 文富强教授带领团队积极参与了项目的申请、立项、设计和实施的全过程。2012 年至 2014 年间,我院呼吸与危重症医学科全体医护工作者、科室研究生共同参与,深入四 川省 8 个市县及乡镇,对近 6000 人进行了肺部健康相关调查及肺功能检测。 该项研究对我国 20 岁及以上年龄阶段的人群进行调查,总计纳入 50991 名研究对 象,基于严格的流行病学调查和人口调查数据,首次获得了各年龄阶段慢性阻塞性肺 疾病的人群数量、患病情况及患病相关危险因素,首次明确了全国慢阻肺患病总人数 接近一亿。研究显示我国 20 岁及以上成人慢阻肺患病率为 8.6%,40 岁以上为 13.7%, 60 岁以上 27.4%,揭示慢阻肺防控的严峻的问题,已成为与高血压、糖尿病等量齐观 的慢性重大疾病,构成重大的疾病负担。 该项大规模人群研究首次得出了全国患病人数,填补了中国慢阻肺流行病学研究 的空白, 充分说明了我国未来慢性阻塞性肺疾病的发病形势将更趋严峻,不仅为我国 制定相关防治方略和卫生政策提供了科学依据,也为全球慢阻肺流行与防治状况的重 新评估做出了重要贡献
4.分中心华西医院呼吸与危重症医学科肺血管病团队荣获全国示范性肺栓塞与 肺血管病防治协作组及优秀参研单位 4月14-15日,中华 医学会第十届全国肺栓塞 与肺血管疾病学术会议暨自@号考个 第十全国栓与肺血管疾病学术会议量八后国肺环研讨会 第八屈国际肺循环研讨会 IProgram at a Glance 在贵阳市重召开。由易群 教授带队,华西医院呼吸 与危重症医学科肺血管病 团队(即肺血管诊治中心 团队)7人参加会议。 会议发布了由多位血 栓领域顶级专家抉同参与完成、规范依照循证医学证据评价体系制定的我国最新版《肺 血栓栓塞症诊治与预防指南》,会议围绕新版指南以及近一年来国内外完成的大型硏 究、结合临床实际问题进行了深入的探讨。我院呼吸与危重症医学科易群教授参与了 该指南的编写,并在大会上做了专题报告。同时,肺血管病团队凭借在肺栓塞与肺血 管病领域多年的努力和取得的成绩,获得全国“示范性肺栓塞与肺血管病防治协作组” 的荣誉称号。会议还正式确定我院为王辰院士牵头的“中国肺动脉高压诊治中心标准 化体系建设项目”的20家成员单位之一。该项目的目的是建立多学科交流和标准诊疗 中心,通过以点带面,发挥各成员单位的规范和引导作用,提高全国各区域肺动脉高 压诊治与患者管理水平。同时,因纳入肺栓塞病例数量大且随访率高,中心还获得“ 三五”肺血栓栓塞症诊疗规范及应用方案的精准化课题硏究组优秀参硏单位的荣誉称 号 易群教授在会上作了“血栓风险:风险评估模型的评价与应用”的专题报告,清 晰的演讲思路,准确丰富的循证证据总结,在与会代表中引起了热烈的反响。团队另 有4项研究成果成功投稿此次会议,其中一项研究成果“肺栓塞合并恶性肿瘤死亡危 险因素及 Charlson合并症指数的预测价值”,被大会评为十佳优秀壁报
9 4. 分中心华西医院呼吸与危重症医学科肺血管病团队荣获全国示范性肺栓塞与 肺血管病防治协作组及优秀参研单位 4 月 14-15 日,中华 医学会第十届全国肺栓塞 与肺血管疾病学术会议暨 第八届国际肺循环研讨会 在贵阳市重召开。由易群 教授带队,华西医院呼吸 与危重症医学科肺血管病 团队(即肺血管诊治中心 团队)7 人参加会议。 会议发布了由多位血 栓领域顶级专家共同参与完成、规范依照循证医学证据评价体系制定的我国最新版《肺 血栓栓塞症诊治与预防指南》,会议围绕新版指南以及近一年来国内外完成的大型研 究、结合临床实际问题进行了深入的探讨。我院呼吸与危重症医学科易群教授参与了 该指南的编写,并在大会上做了专题报告。同时,肺血管病团队凭借在肺栓塞与肺血 管病领域多年的努力和取得的成绩,获得全国“示范性肺栓塞与肺血管病防治协作组” 的荣誉称号。会议还正式确定我院为王辰院士牵头的“中国肺动脉高压诊治中心标准 化体系建设项目”的 20 家成员单位之一。该项目的目的是建立多学科交流和标准诊疗 中心,通过以点带面,发挥各成员单位的规范和引导作用,提高全国各区域肺动脉高 压诊治与患者管理水平。同时,因纳入肺栓塞病例数量大且随访率高,中心还获得“十 三五”肺血栓栓塞症诊疗规范及应用方案的精准化课题研究组优秀参研单位的荣誉称 号。 易群教授在会上作了“血栓风险:风险评估模型的评价与应用”的专题报告,清 晰的演讲思路,准确丰富的循证证据总结,在与会代表中引起了热烈的反响。团队另 有 4 项研究成果成功投稿此次会议,其中一项研究成果“肺栓塞合并恶性肿瘤死亡危 险因素及 Charlson 合并症指数的预测价值”,被大会评为十佳优秀壁报
此次全国肺栓塞与肺血管疾病学术会议的获奖既是对我院开展ⅤTE防治体系建设 工作取得成绩以及在四川地区推广肺血管疾病规范化诊治所做努力的肯定,同时也让 大家认识到院内VTE防治工作还存在提升空间,我们将更加努力在全院及四川地区推 进院内静脉血栓防治工作中,让医院成为静脉血栓的安全地带。 5.哮喘早期干预亟待重视一突破性研究成果提示优化管理方案 支气管哮喘是一种具有严重危害的全球公共卫生健康问题,即使疾病早期也冋样 具有致命危害,关注其早期管理刻不容缓。今天,发表于《新英格兰医学杂志》的 SYGMA 研究携突破性的硏究结果成为全世界呼吸领域关注焦点,为哮喘早期干预提供了新思 路,有望帮助更多哮喘早期患者远离疾病困扰。 由于哮喘早期往往病情较轻、症状不明显,患者本人常常不会积极就诊或者治疗 的依从性较差,而医疗人员也容易出现漏诊或者忽视对患者教育和治疗的情况,因此 哮喘的早期干预在全球范围內尚存挑战。一项对全世界29个国家哮喘状况的调查研究 结果显示,在亚太地区使用哮喘预防性药物的患者只有14%,病情控制良好的轻度哮 喘患者不到50%,而病情得到完全控制的患者则只占12%。 但多项硏究显示,即使是控制良好或者轻度的哮喘患者也可以在某些情况下发生 严重急性发作,仍可发生严重急性发作,甚至致命性急性发作。此外,短效β2受体 激动剂(SABA)的过度使用也正是当前哮喘早期干预管理所不得不面临的棘手问题, 现有研究显示,SABA过度使用导致患者健康状况更差,且存在过度使用的患者中约90% 就医不及时,增加重度急性发作的风险 哮喘早期患者在维持症状缓解的同时,须关注疾病炎症过程。 作为慢性气道炎症性疾病,哮喘疾病的发生和发展与炎症密不可分。近期硏究发 现,接受吸入性糖皮质激素(ICS)抗炎治疗的成年患者可以减少咳嗽变异性哮喘发展 为典型哮喘的机会,系统接受ICS治疗能够使患者哮喘进展的比例降至5.T%,而未接 受ICS治疗的患者哮喘进展比例高达30% 另有研究提示,轻度哮喘治疗时,低剂量ICS带来的获益可能受限于较低的依从 性和处方率。此类患者采用布地奈德/福莫特罗(BUD/FORM)按需治疗的策略可能是· 种可行的替代策略,因为此策略可解决低剂量ICS依从性低的患者过度使用SABA的问
10 此次全国肺栓塞与肺血管疾病学术会议的获奖既是对我院开展 VTE 防治体系建设 工作取得成绩以及在四川地区推广肺血管疾病规范化诊治所做努力的肯定,同时也让 大家认识到院内 VTE 防治工作还存在提升空间,我们将更加努力在全院及四川地区推 进院内静脉血栓防治工作中,让医院成为静脉血栓的安全地带。 5. 哮喘早期干预亟待重视--突破性研究成果提示优化管理方案 支气管哮喘是一种具有严重危害的全球公共卫生健康问题,即使疾病早期也同样 具有致命危害,关注其早期管理刻不容缓。今天,发表于《新英格兰医学杂志》的 SYGMA 研究携突破性的研究结果成为全世界呼吸领域关注焦点,为哮喘早期干预提供了新思 路,有望帮助更多哮喘早期患者远离疾病困扰。 由于哮喘早期往往病情较轻、症状不明显,患者本人常常不会积极就诊或者治疗 的依从性较差,而医疗人员也容易出现漏诊或者忽视对患者教育和治疗的情况,因此 哮喘的早期干预在全球范围内尚存挑战。一项对全世界 29 个国家哮喘状况的调查研究 结果显示,在亚太地区使用哮喘预防性药物的患者只有 14%,病情控制良好的轻度哮 喘患者不到 50%,而病情得到完全控制的患者则只占 12%。 但多项研究显示,即使是控制良好或者轻度的哮喘患者也可以在某些情况下发生 严重急性发作,仍可发生严重急性发作,甚至致命性急性发作。此外,短效β2 受体 激动剂(SABA)的过度使用也正是当前哮喘早期干预管理所不得不面临的棘手问题, 现有研究显示,SABA 过度使用导致患者健康状况更差,且存在过度使用的患者中约 90% 就医不及时,增加重度急性发作的风险 哮喘早期患者在维持症状缓解的同时,须关注疾病炎症过程。 作为慢性气道炎症性疾病,哮喘疾病的发生和发展与炎症密不可分。近期研究发 现,接受吸入性糖皮质激素(ICS)抗炎治疗的成年患者可以减少咳嗽变异性哮喘发展 为典型哮喘的机会,系统接受 ICS 治疗能够使患者哮喘进展的比例降至 5.7%,而未接 受 ICS 治疗的患者哮喘进展比例高达 30%。 另有研究提示,轻度哮喘治疗时,低剂量 ICS 带来的获益可能受限于较低的依从 性和处方率。此类患者采用布地奈德/福莫特罗(BUD/FORM)按需治疗的策略可能是一 种可行的替代策略,因为此策略可解决低剂量 ICS 依从性低的患者过度使用 SABA 的问 题