生物工程学报 陈国强等中国“合成生物学”973项目研究进展 Chinese Journal of Biotechnology http:/ljournals.im.ac.cn/cjbcn June25,2015,31(6):995-1008 DO:10.13345/cjb140651 @2015 Chin J Biotech, All rights reserved 热点专题综述 陈国强清华大学教授。《生物工程学报》第三、四届副主编。长期从事“微生 物和生物材料”的研究,获得相关授权专利25项和39个公开专利。开发的技术 已经在数家公司用于大规模生产微生物塑料聚羟基脂肪酸酯PHA。目前是 973“合成生物学”项目的首席科学家。曾连续6年获得清华大学学生“良师益友” 的光荣称号。在国际学术期刊上共发表微生物技术和生物材料相关论文200多 篇,论文在 Web of sciences上被引用8000多次(H指数为47) 中国“合成生物学”973项目研究进展 陈国强,王颖 清华大学生命科学学院,北京100084 陈国强,王颖.中国“合成生物学973项目研究进展.生物工程学报,2015,31(6):995-1008 Chen GQ, Wang Y. Progress in synthetic biology of973 Funding Programin China. Chin J Biotech, 2015, 31(6): 995-1008 摘要:本文回顾了自2011年我国启动“合成生物学”973项目以来所取得的进展。到2014年底为止,我国共 启动了9个“合成生物学”973项目,主要集中在微生物制造,加上最近启动的一个动物和一个植物的合成生物 学项目,体现了我囯以制造业为主,并向复杂的动物和植物逐渐推进的囯家战略 关键词:973项目,合成生物学,微生物制造,工业生物技术 Received: December 31, 2014; Accepted: January 26, 2015 Supported by: National Basic Research Program of China(973 Program)(No. 2012CB725200) Correspondingauthor:GuoqiangChen.Tel:+86-10-62783844;Fax:+86-10-62794217E-mail:cheng@mail.tsinghua.edu.cn 国家重点基础研究发展计划(973计划)(No.2012CB725200)资助 网络出版时间:2015-0403 网络出版地址:htp/www.cnkinet/kcms/detail/.1998Q.20150403.100900html
陈国强 等/中国“合成生物学”973 项目研究进展 Chinese Journal of Biotechnology http://journals.im.ac.cn/cjbcn June 25, 2015, 31(6): 995−1008 DOI: 10.13345/j.cjb.140651 ©2015 Chin J Biotech, All rights reserved Received: December 31, 2014; Accepted: January 26, 2015 Supported by: National Basic Research Program of China (973 Program) (No. 2012CB725200). Corresponding author: Guoqiang Chen. Tel: +86-10-62783844; Fax: +86-10-62794217; E-mail: chengq@mail.tsinghua.edu.cn 国家重点基础研究发展计划 (973 计划) (No. 2012CB725200) 资助。 网络出版时间：2015-04-03 网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.1998.Q.20150403.1009.002.html 生物工程学报 995 陈国强 清华大学教授。《生物工程学报》第三、四届副主编。长期从事“微生 物和生物材料”的研究，获得相关授权专利 25 项和 39 个公开专利。开发的技术 已经在数家公司用于大规模生产微生物塑料聚羟基脂肪酸酯 PHA。目前是 973“合成生物学”项目的首席科学家。曾连续 6 年获得清华大学学生“良师益友” 的光荣称号。在国际学术期刊上共发表微生物技术和生物材料相关论文 200 多 篇，论文在 Web of Sciences 上被引用 8 000 多次 (H 指数为 47)。 中国“合成生物学”973 项目研究进展 陈国强，王颖 清华大学生命科学学院，北京 100084 陈国强, 王颖. 中国“合成生物学”973 项目研究进展. 生物工程学报, 2015, 31(6): 995–1008. Chen GQ, Wang Y. Progress in synthetic biology of “973 Funding Program” in China. Chin J Biotech, 2015, 31(6): 995–1008. 摘 要: 本文回顾了自 2011 年我国启动“合成生物学”973 项目以来所取得的进展。到 2014 年底为止，我国共 启动了 9 个“合成生物学”973 项目，主要集中在微生物制造，加上最近启动的一个动物和一个植物的合成生物 学项目，体现了我国以制造业为主，并向复杂的动物和植物逐渐推进的国家战略。 关键词: 973 项目，合成生物学，微生物制造，工业生物技术 热点专题综述
996 ISSN 1000-3061 CN 11-1998/Q Chin J Biotech June 25, 2015 VoL31 No6 Progress in synthetic biology of973 Funding Program"in China Guoqiang Chen, and Ying wang School of Life Sciences, Tsinghua University, Beijing 100084, China Abstract: This paper reviews progresses made in China from 2011 in areas of"Synthetic Biology" supported by State Basic Research 973 Program. Till the end of 2014, 9"synthetic biology" projects have been initiated with emphasis on microbial manufactures" with the 973 Funding Program. Combined with the very recent launch of one project or mammalian cell synthetic biology" and another on"plant synthetic biology", Chinese"synthetic biology"research reflects its focus on"manufactures"while not giving up efforts on"synthetic biology" of complex systems Keywords: 973 Program, synthetic biology, bio-manufacture, industrial biotechnology 合成生物学”这门工程和科学结合的新学10项和863项目一项。我国主要支持了与制造 科在近年来得到各国的关注和大量的投资。带业“工业生物技术”相关的“合成生物学”研究 着未来对重塑生命和改造生命的憧憬,各个学项,主要以容易改造的微生物为研究对象。同 科包括生命、工程、计算机甚至机械制造等,时,也开始支持了一项以哺乳细胞为对象的合 都投入了设计生命和合成生命的研究行列中 成生物学,以及一项植物的“合成生物学”。下面对 合成生物学是指按照一定的规律和已有的上述科技部支持的项目的研究进展进行回顾 识,一方面设计和建造新的生物零件、装置 和系统:;另一方面重新设计已有的天然生物系1“人工合成细胞工厂”研究的主要进展 统为人类的特殊目的服务。简单地说,合成生物 以中国科学院天津工业生物技术研究所马 学就是通过人工设计和构建自然界中不存在的延和为首席的“人工合成细胞工厂”973项目,以 生物系统来解决能源、材料、健康和环保等问人工合成生物体的工业应用为目标,集中硏究 题。合成生物学强调“设计”和“重设计”。设计、解决底盘细胞与化学品合成途径设计与构建等 模拟、实验是合成生物学的基础。合成生物学方面的关键科学问题,围绕大肠杆菌和光合蓝 不仅仅是实验,利用已有的生物学知识,根据细菌两类代表性的底盘细胞构建,以及从CO 实际的需要进行设计和重设计,建立数学模型与葡萄糖到化学品两类合成途径的创建,构建 对人工的设计进行模拟从而指导实验的进行也人工合成细胞工厂(图1)。项目立项近4年来, 是合成生物学的方法。合成生物学的核心问题在底盘细胞构建、化学品合成的元件设计合成 之一是“新生命的合成”。通过新生命的合成扩大合成途径创建及合成细胞工厂构建,以及合成 生命的能力,更好地为人类服务 生物学基本技术开发方面取得了一系列重要进 我国是制造业大国,所以,自2011年科技展。进一步发展和完善了基于芯片的基因合成 部开始对“合成生物学”进行支持,包括973项目技术,采用错配特异性内切酶和结合蛋白 httpjournals
ISSN 1000-3061 CN 11-1998/Q Chin J Biotech June 25, 2015 Vol.31 No.6 http://journals.im.ac.cn/cjbcn 996 Progress in synthetic biology of “973 Funding Program” in China Guoqiang Chen, and Ying Wang School of Life Sciences, Tsinghua University, Beijing 100084, China Abstract: This paper reviews progresses made in China from 2011 in areas of “Synthetic Biology” supported by State Basic Research 973 Program. Till the end of 2014, 9 “synthetic biology” projects have been initiated with emphasis on “microbial manufactures” with the 973 Funding Program. Combined with the very recent launch of one project on “mammalian cell synthetic biology” and another on “plant synthetic biology”, Chinese “synthetic biology” research reflects its focus on “manufactures” while not giving up efforts on “synthetic biology” of complex systems. Keywords: 973 Program, synthetic biology, bio-manufacture, industrial biotechnology “合成生物学”这门工程和科学结合的新学 科在近年来得到各国的关注和大量的投资。带 着未来对重塑生命和改造生命的憧憬，各个学 科包括生命、工程、计算机甚至机械制造等， 都投入了设计生命和合成生命的研究行列中。 合成生物学是指按照一定的规律和已有的 知识，一方面设计和建造新的生物零件、装置 和系统；另一方面重新设计已有的天然生物系 统为人类的特殊目的服务。简单地说, 合成生物 学就是通过人工设计和构建自然界中不存在的 生物系统来解决能源、材料、健康和环保等问 题。合成生物学强调“设计”和“重设计”。设计、 模拟、实验是合成生物学的基础。合成生物学 不仅仅是实验，利用已有的生物学知识，根据 实际的需要进行设计和重设计，建立数学模型 对人工的设计进行模拟从而指导实验的进行也 是合成生物学的方法。合成生物学的核心问题 之一是“新生命的合成”。通过新生命的合成扩大 生命的能力，更好地为人类服务。 我国是制造业大国，所以，自 2011 年科技 部开始对“合成生物学”进行支持，包括 973 项目 10 项和 863 项目一项。我国主要支持了与制造 业“工业生物技术”相关的“合成生物学”研究 7 项，主要以容易改造的微生物为研究对象。同 时，也开始支持了一项以哺乳细胞为对象的合 成生物学，以及一项植物的“合成生物学”。下面对 上述科技部支持的项目的研究进展进行回顾。 1 “人工合成细胞工厂”研究的主要进展 以中国科学院天津工业生物技术研究所马 延和为首席的“人工合成细胞工厂”973 项目，以 人工合成生物体的工业应用为目标，集中研究 解决底盘细胞与化学品合成途径设计与构建等 方面的关键科学问题，围绕大肠杆菌和光合蓝 细菌两类代表性的底盘细胞构建，以及从 CO2 与葡萄糖到化学品两类合成途径的创建，构建 人工合成细胞工厂 (图 1)。项目立项近 4 年来， 在底盘细胞构建、化学品合成的元件设计合成、 合成途径创建及合成细胞工厂构建，以及合成 生物学基本技术开发方面取得了一系列重要进 展。进一步发展和完善了基于芯片的基因合成 技术，采用错配特异性内切酶 和结合蛋白
陈国强等冲中国“合成生物学”973项目研究进展 Escherichia with reduced ·· From sugar to polymer otOSY ceri · From co2 to petroleum chassis with small genome Synthetic pathway for production commodity chemicals 图1人工合成细胞工厂973项目框架 Fig. I Framework of 973 project on artificial cell factories. The project consists of constructions of E. coli chassis with simplified chromosome, phototrophic chassis cells with reduced chromosomes, and novel bulk chemicals biosynthesis pathways. The project should allow productions of bulk materials and chemicals from sugars or CO Muts降低寡核苷酸及组装的DNA的错误率, 比国际水平高5倍,丁二酸产量达到125g/L 将芯片合成的寡核苷酸错误率从1/500bp降低产物对底物葡萄糖的转化率为105%(可部分固 到1/8700bp。同时实现了基因的原位扩增和组定CO2),技术指标处于国际领先水平。在对 装,突破了目前需要先合成短片段DNA再拼接光合蓝细菌底盘细胞的生理调控机制进行系统 的传统DNA合成模式,大大降低了成本水平。研究和形成较为完整的理解和认识的基础上 针对认识生命本质、突破细胞进化限制、实现构建了一系列获得抗逆性能提高的光合蓝细菌 人工生命体构建的需要,通过大肠杆菌基因组底盘细胞,通过光合模块、CO2固定和生物合 必需基因的分析,重构了模块化、成簇化“必需成模块的重构和优化,实现了从CO2生物合成 基因功能群”;在建立途径模拟计算设计技术的酮、醇和酸等典型化学品,为发展和利用新的 生长10%,加快葡萄糖消耗速度达20%,为“糖基丁酸均为国际上首次报道6乳酸和3羟 基础上凹,设计合成人工糖酵解途径,增加细胞碳资源提供了可能,其中丙酮 酵解高速公路”构建奠定基础。建立了新的蛋白 2“新功能人造生物器件的构建及集成” 质设计方法,可成功实现给定目标结构的蛋白 全序列从头设计,基于化学反应特征和胞内调 研究的主要进展 控位点,计算设计与合成表征了满足30种重要 以中国科学院上海生命科学院赵国屏为首 化学品生物合成的功能元件,形成了约1200个席的973项目围绕新功能人造生物器件的设计 功能特性清晰的元件库,为化学品合成途径和原理、合成组装、模块构建、标准化建库及在 高效人工合成细胞工厂创建奠定了物质基础功能底盘细胞中集成与适配机制等关键科学问题和 元件。利用DNA组装和精确表达调控技术,相关技术难点,以萜类化合物的人工异源合成 创建和优化了从葡萄糖到丁二酸、戊二胺、己为主要研究对象,取得了若干重要进展。尤其 二酸和5-氨基乙酰丙酸等途径,达到预期原子是在稀有人参皂苷CK(图2)、甜菊糖苷和丹 经济性,其中5-氨基乙酰丙酸产量达到50g,参酮前体铁锈醇等重要药用食用萜类化合物
陈国强 等/中国“合成生物学”973 项目研究进展 cjb@im.ac.cn 997 图 1 人工合成细胞工厂 973 项目框架 Fig. 1 Framework of 973 project on artificial cell factories. The project consists of constructions of E. coli chassis with simplified chromosome, phototrophic chassis cells with reduced chromosomes, and novel bulk chemicals biosynthesis pathways. The project should allow productions of bulk materials and chemicals from sugars or CO2. Muts 降低寡核苷酸及组装的 DNA 的错误率， 将芯片合成的寡核苷酸错误率从 1/500 bp 降低 到 1/8 700 bp。同时实现了基因的原位扩增和组 装，突破了目前需要先合成短片段 DNA 再拼接 的传统 DNA 合成模式，大大降低了成本水平[1]。 针对认识生命本质、突破细胞进化限制、实现 人工生命体构建的需要，通过大肠杆菌基因组 必需基因的分析，重构了模块化、成簇化“必需 基因功能群”；在建立途径模拟计算设计技术的 基础上[2]，设计合成人工糖酵解途径，增加细胞 生长 10%，加快葡萄糖消耗速度达 20%，为“糖 酵解高速公路”构建奠定基础。建立了新的蛋白 质设计方法，可成功实现给定目标结构的蛋白 全序列从头设计[3]，基于化学反应特征和胞内调 控位点，计算设计与合成表征了满足 30 种重要 化学品生物合成的功能元件，形成了约 1 200 个 功能特性清晰的元件库，为化学品合成途径和 高效人工合成细胞工厂创建奠定了物质基础功能 元件[4]。利用 DNA 组装和精确表达调控技术[5]， 创建和优化了从葡萄糖到丁二酸、戊二胺、己 二酸和 5-氨基乙酰丙酸等途径，达到预期原子 经济性，其中 5-氨基乙酰丙酸产量达到 50 g/L， 比国际水平高 5 倍，丁二酸产量达到 125 g/L， 产物对底物葡萄糖的转化率为 105% (可部分固 定 CO2) [6]，技术指标处于国际领先水平。在对 光合蓝细菌底盘细胞的生理调控机制进行系统 研究和形成较为完整的理解和认识的基础上， 构建了一系列获得抗逆性能提高的光合蓝细菌 底盘细胞[7]，通过光合模块、CO2 固定和生物合 成模块的重构和优化，实现了从 CO2 生物合成 酮、醇和酸等典型化学品，为发展和利用新的 碳资源提供了可能，其中丙酮、D-乳酸和 3-羟 基丁酸均为国际上首次报道[8-9]。 2 “新功能人造生物器件的构建及集成” 研究的主要进展 以中国科学院上海生命科学院赵国屏为首 席的 973 项目围绕新功能人造生物器件的设计 原理、合成组装、模块构建、标准化建库及在 底盘细胞中集成与适配机制等关键科学问题和 相关技术难点，以萜类化合物的人工异源合成 为主要研究对象，取得了若干重要进展。尤其 是在稀有人参皂苷 CK[10] (图 2)、甜菊糖苷和丹 参酮前体铁锈醇[11]等重要药用食用萜类化合物
998 ISSN 1000-3061 CN 11-1998/Q Chin J Biotech June 25, 2015 VoL31 No6 的器件挖掘、集成及异源合成方面取得重要突学重点实验室周志华课题组发现并鉴定了1个 破。此外,在元件模块的挖掘1213与合成技术来源于人参的UDP糖基转移酶,构建了可以生 创新( MASTER ligation方法)4等方面,亦取产“非天然人参皂苷”的酵母细胞工厂,实现了从 得显著进展 单糖到稀有人参皂苷CK的从头全合成,发现人 人参皂苷CK具有抗癌、保肝、抗炎症和治参体内可能合成CK的两条并行代谢途径(图2)。 疗糖尿病等生理活性,但在人参中从未被检测 丹参酮为传统药用植物丹参的萜类活性产 到,历来依靠微生物来源的糖基水解酶体外制物。中国科学院大连化学物理研究所赵宗保课 备。中国科学院上海生命科学研究院合成生物题组以酿酒酵母为宿主,采用模块途径工程策 DP HMG-CoA CYP716A47 Mevalonate DMG Protopanaxadiol CYP716A47 DMAPPeIPP Dammarenediol-Il PODDS Ergosterol HMG/HSmKSl-SmCPS HMG-COA Cyp764HIH SmCPRI SmKsL FPP Miltiradiene 图2重组酵母细胞工厂中人参皂苷CK(A)和次丹参酮二烯及铁锈醇(B)的合成 Fig. 2 Synthese of ginsenoside compound CK(A), miltiradiene and ferruginol (B)by recombinant yeast cell
ISSN 1000-3061 CN 11-1998/Q Chin J Biotech June 25, 2015 Vol.31 No.6 http://journals.im.ac.cn/cjbcn 998 的器件挖掘、集成及异源合成方面取得重要突 破。此外，在元件模块的挖掘[12-13]与合成技术 创新 (MASTER ligation 方法) [14]等方面，亦取 得显著进展。 人参皂苷 CK 具有抗癌、保肝、抗炎症和治 疗糖尿病等生理活性，但在人参中从未被检测 到，历来依靠微生物来源的糖基水解酶体外制 备。中国科学院上海生命科学研究院合成生物 学重点实验室周志华课题组发现并鉴定了 1 个 来源于人参的 UDP-糖基转移酶，构建了可以生 产“非天然人参皂苷”的酵母细胞工厂，实现了从 单糖到稀有人参皂苷 CK 的从头全合成，发现人 参体内可能合成 CK 的两条并行代谢途径 (图 2)。 丹参酮为传统药用植物丹参的萜类活性产 物。中国科学院大连化学物理研究所赵宗保课 题组以酿酒酵母为宿主，采用模块途径工程策 图 2 重组酵母细胞工厂中人参皂苷 CK (A) 和次丹参酮二烯及铁锈醇 (B) 的合成 Fig. 2 Synthese of ginsenoside compound CK (A), miltiradiene and ferruginol (B) by recombinant yeast cell factories
陈国强等冲中国“合成生物学”973项目研究进展 略,组装二萜前体合成、次丹参酮二烯合成和略缺少相应途径的稳态动力学参数,以及对所 细胞色素P450氧化的模块(CYP76AH1),优化研究代谢途径的认识不够充分,很难去建立 模块内部各元件间的适配性,构建了次丹参酮个通用、高效的系统,这也影响了构建人工合 二烯和铁锈醇人工合成细胞工厂,产量分别达到成生物体系的效率。应用“定向代谢工程”技术 360mg/L和40mg/L,对丹参酮及其他植物源萜即基于催化体系体外重建的合成途径快速优化 类化合物的微生物制造具有重要参考价值 的体系,通过系统的稳态动力学分析,快速获 取了所研究代谢途径中各个组分的贡献,进而 3“徽生物药物创新与优产的人工合成指导体内定向改造工作(图4,应用这套体系 体系”研究的主要进展 对多种微生物药物的关键合成途径中的限速步 上海交通大学的冯雁作为973项目的首席 骤进行了确定,在短时间内即极大提高了萜类 化合物法尼烯、番茄红素、胡萝卜素和虾青 科学家,通过工程化的系统设计、用标准化和 素等产量,体现了该方法的广阔应用潜力,其 模块化的元素来构建人工合成生物体系,高效 地建立和完善微生物药物创新和优产的新模 中番茄红素已经通过150L中试发酵放大,发酵 时间相比传统的霉菌发酵缩短为原来的1/5,目 式、推动微生物药物产业的跨越式提升和发展 前正在进行进一步工业放大测试;而且这种方 武汉大学胡黔楠研究组构建了逆向设计微 法可以拓展到聚酮类药物的优化和高产中,为 生物药物合成的平台。他们重组了具有化学转 化意义和基于代谢途径的基因组规模代谢网 网梨酮合酶元件的适配机制的确定和元件的比例 优化和筛选提供平台19 络,从40000多篇生物合成文献中有效整合了 超过30000多条的生物合成反应数据,实现了 生物合成反应关键反应模式提取的技术 Microbial cell factory design platfo rxnpatter;开发了基于生物合成反应结构的催化 Biosynthetic data Developi Discovery- 该反应类型的生物合成酶的在线预测服务器 RxnFinder ECAssigner RxnPatter ECAssigner;构建了“生物合成反应数据库—生物 reaction search enzyme discovery biosynthesis rule 合成转换规律——生物合成途径设计—生物合 Cell factory design 成实验验证”的技术体系Rxnp131(图3)。该数 E coli 3D BioSynther 据库受到国际上的广泛关注,被 Elsevier公司的 reaction network reaction data biosynthesis design Sciverse收录。该工具不仅可用于微生物药物的 合成,并且在平台化学品、生物材料等化合物 图3微生物药物生物合成的逆向途径设计平台 的人工合成体系构建中也具有重要的应用 microbial pharmaceutics. It involves extraction of 潜力。 bioinformatics from antibiotics producing Streptomycetes, 催化元件的系统匹配与优化是实现人工代 evelopments of models for biosynthesis and transformation, reverse design of biosynthesis pathways 谢途径高效运行的基础。由于传统代谢工程策 from secondary metabolic products et al
陈国强 等/中国“合成生物学”973 项目研究进展 cjb@im.ac.cn 999 略，组装二萜前体合成、次丹参酮二烯合成和 细胞色素 P450 氧化的模块 (CYP76AH1)，优化 模块内部各元件间的适配性，构建了次丹参酮 二烯和铁锈醇人工合成细胞工厂，产量分别达到 360 mg/L 和 40 mg/L，对丹参酮及其他植物源萜 类化合物的微生物制造具有重要参考价值。 3 “微生物药物创新与优产的人工合成 体系”研究的主要进展 上海交通大学的冯雁作为 973 项目的首席 科学家，通过工程化的系统设计、用标准化和 模块化的元素来构建人工合成生物体系，高效 地建立和完善微生物药物创新和优产的新模 式、推动微生物药物产业的跨越式提升和发展。 武汉大学胡黔楠研究组构建了逆向设计微 生物药物合成的平台。他们重组了具有化学转 化意义和基于代谢途径的基因组规模代谢网 络，从 40 000 多篇生物合成文献中有效整合了 超过 30 000 多条的生物合成反应数据，实现了 生物合成反应关键反应模式提取的技术 rxnpatter；开发了基于生物合成反应结构的催化 该反应类型的生物合成酶的在线预测服务器 ECAssigner；构建了“生物合成反应数据库——生物 合成转换规律——生物合成途径设计——生物合 成实验验证”的技术体系 Rxnip[15-17] (图 3)。该数 据库受到国际上的广泛关注，被 Elsevier 公司的 SciVerse 收录。该工具不仅可用于微生物药物的 合成，并且在平台化学品、生物材料等化合物 的人工合成体系构建中也具有重要的应用 潜力。 催化元件的系统匹配与优化是实现人工代 谢途径高效运行的基础。由于传统代谢工程策 略缺少相应途径的稳态动力学参数，以及对所 研究代谢途径的认识不够充分，很难去建立一 个通用、高效的系统，这也影响了构建人工合 成生物体系的效率。应用“定向代谢工程”技术， 即基于催化体系体外重建的合成途径快速优化 的体系，通过系统的稳态动力学分析，快速获 取了所研究代谢途径中各个组分的贡献，进而 指导体内定向改造工作 (图 4)。应用这套体系 对多种微生物药物的关键合成途径中的限速步 骤进行了确定，在短时间内即极大提高了萜类 化合物法尼烯[18]、番茄红素、胡萝卜素和虾青 素等产量，体现了该方法的广阔应用潜力，其 中番茄红素已经通过 150 L 中试发酵放大，发酵 时间相比传统的霉菌发酵缩短为原来的 1/5，目 前正在进行进一步工业放大测试；而且这种方 法可以拓展到聚酮类药物的优化和高产中，为 聚酮合酶元件的适配机制的确定和元件的比例 优化和筛选提供平台[19]。 图 3 微生物药物生物合成的逆向途径设计平台 Fig. 3 Reverse biosynthesis pathway design platform for microbial pharmaceutics. It involves extraction of bioinformatics from antibiotics producing Streptomycetes, developments of models for biosynthesis and transformation, reverse design of biosynthesis pathways from secondary metabolic products et al