药物动力学的理论和参数对临床合理用药的指导作用是多方面的,例如,曾被临床广泛应用的 磺片(ST、SD、SM2各0.167g制成0.5g的片剂,和三磺合剂ST、SD、SM各取3.3%,制成10%的混 悬液)。近年来,经药物动力学研究发现,这三种磺胺联合应用由于三种药物的生物半衰期和血浆蛋 白结合率相差悬殊,很难保持体内有效血药浓度。见表30-1。药物的t1/2短,从体内消除的快,t1/2 长,所以,很难保持体内有效血药浓度。再则三种磺胺血浆蛋白结合率相差很大,联合应用以后,将 发生竞争性结合,结合率大的SM2夺走了血浆蛋白,结合率小的SD,在血液中呈游离状态,达到作 用部位后,使其作用强度和副作用大大增强,从以上分析可以看出,三种磺胺联合应用,很难保持有 效血药浓度,因此,对此,结其生产和应用价值应重新估价,现已停止使用。 表30-1三种磺胺药的t1/2与血浆蛋白结合率 药物名称 血浆蛋白结合率(%) SM2
药物动力学的理论和参数对临床合理用药的指导作用是多方面的，例如，曾被临床广泛应用的三 磺片（ST、SD、SM2 各 0.167g 制成 0.5g 的片剂，和三磺合剂 ST、SD、SM2 各取 3.3%，制成 10%的混 悬液）。近年来，经药物动力学研究发现，这三种磺胺联合应用由于三种药物的生物半衰期和血浆蛋 白结合率相差悬殊，很难保持体内有效血药浓度。见表 30-1。药物的 t1/2 短，从体内消除的快，t1/2 长，所以，很难保持体内有效血药浓度。再则三种磺胺血浆蛋白结合率相差很大，联合应用以后，将 发生竞争性结合，结合率大的 SM2 夺走了血浆蛋白，结合率小的 SD，在血液中呈游离状态，达到作 用部位后，使其作用强度和副作用大大增强，从以上分析可以看出，三种磺胺联合应用，很难保持有 效血药浓度，因此，对此，结其生产和应用价值应重新估价，现已停止使用。 表 30-1 三种磺胺药的 t1/2 与血浆蛋白结合率 药物名称 t1/2 血浆蛋白结合率（%） ST SD SM2 4 17 7 55~80 45
5.药物动力不在药剂学、生物药剂学等学科领域中的重要地位:药物动力学与药剂学相结合 产生了生物药剂学( Biopharmaceutics)是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程, 阐明药物的剂型因素和生物因素与药效关系的一门科学。其研究目的在于通过制剂的生物药学研究所 提供的资料,可以正确地评价药物制剂的质量,设计合理的剂型,制剂工艺为临床合理用药提供科学 依据,保证临床用药的安全性的有效性。在长期的临床用药工作中,人们常常发现,同一药物制剂的 不同药厂出品,或同一药厂同一制剂的不同批号之间,疗效相差很大。国外也有类似的报道,1968 年澳大利亚生产的苯妥英钠片剂,病人服用疗效一致很好。后来,有人将处方中的辅料CaS04改为乳 糖,其它未变,结果临床应用时连续发生中毒事件,是什么原因呢?引起人们特别注意。经药物动力 学研究发现,将处方中的CaS04改为乳糖以后,压制的片剂体外释放和体内吸收都大大提高,使血药 浓度超过了最低中毒浓度,因此发生中毒事件。1964年还有篇报道,治疗风湿性关节炎的泼尼松片 剂,剂量达到原来的4位亦不显效。经研究发现,无效片剂释放一半所需的时间,即T50为173分钟 有效片剂释放一半,即T50为4.3分钟。但此两种片剂崩解时限为2.5分钟。大量事实证明,片剂崩 解了,但药物不一定能够完全释放。片剂释放问题,必然影响药物的吸收和临床疗效。在过去的药典 中规定,片剂的崩解时限是只要在规定的时间内,能通过10目筛,即崩解到颗粒小于1.6mm即为合 格。但是,大多数药物要以分子状态才能吸收,那么,从1.6m再继续分散到可以吸收的分子状态, 还要经过漫长的过程,药典规定的崩解实验已经无能为力了。因此,近年来,世界各国及我国新药典 对片剂和胶囊剂的部分产品都提出了释放度的要求,国外部分片剂还提出了生物利用度的要求。实践 证明,“唯有结构决定疗效”的概念,现在看来,已经不完全正确了。因此,如何评价药物的疗效和 制剂质量等重要工作,仅仅依靠原有的经验,显然是不够的,必然联系药物动力学的原理与方法,作 进一步的研究工作 70年代中期,药物动力学应用于药剂学以来,首先是在生物利用度和长效制剂的设计方面。有 关生物利用度的专著和综述已有不少,美国药学会杂志(J、Am. Pharm assoc)在19751976年间 曾连载10多种药品的生物利用度专论,其中包括地高辛、呋喃坦啶、土霉素、四环素、苯妥英钠 泼尼松、氨苄青霉素、氢氯噻嗪、氢泼尼松、药霉素、华法令、保泰松、磺胺异嗯唑等。国内近年来 也进行了大量工作,如强的松龙片剂与滴丸剂、扑热息痛片剂及四种型比较,阿期匹林片剂及栓剂、 氨茶碱片剂及栓啶栓剂、苯妥英钠片剂。核黄素片剂、氢氯噻嗪片剂、SMZ片剂等。生物利用度硏究
80 5．药物动力不在药剂学、生物药剂学等学科领域中的重要地位：药物动力学与药剂学相结合， 产生了生物药剂学（Biopharmaceutics）是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程， 阐明药物的剂型因素和生物因素与药效关系的一门科学。其研究目的在于通过制剂的生物药学研究所 提供的资料，可以正确地评价药物制剂的质量，设计合理的剂型，制剂工艺为临床合理用药提供科学 依据，保证临床用药的安全性的有效性。在长期的临床用药工作中，人们常常发现，同一药物制剂的 不同药厂出品，或同一药厂同一制剂的不同批号之间，疗效相差很大。国外也有类似的报道，1968 年澳大利亚生产的苯妥英钠片剂，病人服用疗效一致很好。后来，有人将处方中的辅料 CaSO4 改为乳 糖，其它未变，结果临床应用时连续发生中毒事件，是什么原因呢？引起人们特别注意。经药物动力 学研究发现，将处方中的 CaSO4 改为乳糖以后，压制的片剂体外释放和体内吸收都大大提高，使血药 浓度超过了最低中毒浓度，因此发生中毒事件。1964 年还有篇报道，治疗风湿性关节炎的沷尼松片 剂，剂量达到原来的 4 位亦不显效。经研究发现，无效片剂释放一半所需的时间，即 T50 为 173 分钟； 有效片剂释放一半，即 T50 为 4.3 分钟。但此两种片剂崩解时限为 2.5 分钟。大量事实证明，片剂崩 解了，但药物不一定能够完全释放。片剂释放问题，必然影响药物的吸收和临床疗效。在过去的药典 中规定，片剂的崩解时限是只要在规定的时间内，能通过 10 目筛，即崩解到颗粒小于 1.6mm 即为合 格。但是，大多数药物要以分子状态才能吸收，那么，从 1.6mm 再继续分散到可以吸收的分子状态， 还要经过漫长的过程，药典规定的崩解实验已经无能为力了。因此，近年来，世界各国及我国新药典 对片剂和胶囊剂的部分产品都提出了释放度的要求，国外部分片剂还提出了生物利用度的要求。实践 证明，“唯有结构决定疗效”的概念，现在看来，已经不完全正确了。因此，如何评价药物的疗效和 制剂质量等重要工作，仅仅依靠原有的经验，显然是不够的，必然联系药物动力学的原理与方法，作 进一步的研究工作。 70 年代中期，药物动力学应用于药剂学以来，首先是在生物利用度和长效制剂的设计方面。有 关生物利用度的专著和综述已有不少，美国药学会杂志（J、Am．Pharm Assoc）在 1975~1976 年间， 曾连载 10 多种药品的生物利用度专论，其中包括地高辛、呋喃坦啶、土霉素、四环素、苯妥英钠、 沷尼松、氨苄青霉素、氢氯噻嗪、氢沷尼松、药霉素、华法令、保泰松、磺胺异噁唑等。国内近年来 也进行了大量工作，如强的松龙片剂与滴丸剂、扑热息痛片剂及四种型比较，阿期匹林片剂及栓剂、 氨茶碱片剂及栓啶栓剂、苯妥英钠片剂。核黄素片剂、氢氯噻嗪片剂、SMZ 片剂等。生物利用度研究