C.5谷胱甘肽结合………… 464 C.6与水结合 466 C.7乙酰结合 466 C.8脂肪酸和胆固醇结合 C.9甲基化结合反应 7.4.D硬药和软药;易代谢失活药物 7.5本章一般文献…… 673 7.6问题…… …475 7.7参考文献 479 8前药和药物传递系统 8.1药物的酶活化 8.1.A前药的应用 A.1水溶性 A.2吸收和分布 A.3作用部位的特异性 A.4不稳定性 A.5延长释放时间 A.6毒性 A.7病人的可接受性 499 A.8制剂问题 8.1.B前药的类型 8.2药物活化的机制… 8.2A载体前药 A.1不同官能团的载体前药 a醇、羧酸和相关基团 b胺类 503 c磺酰胺类 504 d羰基化合物 A.2二联载体前药的实例 a增加水溶性的前药……… ……505 改善吸收和分布的前药 c选择作用部位的前药… d增加稳定性的前药 512 e缓释的前药… 513 f减少毒性的前药 514 g增加病人依从性的前药 …514 h解决制剂问题的前药 A.3大分子药物载体系统 516 a一般策略 516 b合成多聚物… 517 c聚(α氨基酸) 517
d其它大分子载体… A.4三联载体前药 A.5互联载体前药 905 8.2.B生物前体前药… B.1来源 B.2质子活化:简明的案例,奥美拉唑的发现…… B.3水解活化 B.4消除活化 B.5氧化活化… aN和O去烷基 530 b氧化脱氨… 530 cN氧化… 532 dS氧化 e芳环的羟基化………… f其它氧化反应 536 B.6还原活化 a偶氮还原 b叠氮羰基还原 538 c亚砜还原 d二硫化合物还原 …538 硝基还原………… B.7核苷化活化 B.8磷酸化活化 B.9磺酸化活化… B.10脱羰基活化 8.3本章一般文献…………… 8.4问题 8.5参考文献 549 附录:各章问题的答案… 559 索引 593 彩色插页在172和173页之间
第一版序言 1985年到1989年期间,我为主修化学或生物化学的高年级大学生和一年级研究生开设了一门 学期的药物化学课程。与通常按药物的分类,描述各个药物的生物和药理作用的标准药物化学课程不 同,我考虑需要讲授一门基于有机化学的药物化学课程。很明显到现在也没有一本教科书,专注于药 物设计、药物开发和药物作用中的有机化学内容。本书填补了这一重要的空白。由此,如果读者对学 习某些特定的药物类型、它的生物化学、药理学和病理学感兴趣,他可参考其它的信息源。对药物设 计和药物作用必需的有机化学原理和反应,在本教科书给予特别的强调,并以这些原理在重要的临床 药物中的应用为实例,加以阐明。书中通常用一个或少数的几个药物实例,简明地介绍给出特定的原 理,并不打算对每个领域都作全面地介绍。当给出不止一个实例时,通常是为了证明不同的化学原理 作者假定本书的读者学过一年的有机化学课程,包括氨基酸、蛋白质和碳水化合物的化学,同时熟悉 有机结构理论和基本的有机反应机理。本书只讨论为了理解书中的内容,所必要的有机化学和生物化 学的背景知识,对相关但不够密切的知识,本书仅简要地叙及或请参见每章后附的相关读物。根据学 习深度的需要,本教材可用于一学期或一年的课程。在短学期的课程中,可不用附上的参考文献,而 在强化的或一年的课程中,可组织较深入地讨论。此外,并非所有的章节都需讲授,特别在描述的某 些原理有多个实例的时候,教师可选用学生最有兴趣的实例来教学。编写本书的目的,就是想让读者 那些对药物化学领域感兴趣的学生或科学家,能够用一种理性的,自然的有机化学方法来设计药物和 研究药物,并感受药物合成中化学的重要性。这些知识对理解药物在分子水平的作用至关重要。书中 的原理是普遍适用的,并不仅涉及某一特定的受体或酶。一且认识了药物设计或药物作用的基础,这 些概念将用于理解经典的药物化学教科书上描述的很多类型的药物。这些基本的认识可能成为将来阐 明药物作用机制,或使用有机化学现象来合理发现新药的基础。 Richard B silverman 埃文斯通市伊利诺斯州 1991年4月 (徐正译)
第二版序言 从第一版书到现在的12年间,一些新的药物化学方法被建立或得到普遍地应用。但本书的基本思 想没有改变,这就是从有机化学的视角而不从特殊类型药物的角度,强调药物设计和药物作用的一般 原理。这一版增加了几个新的小节(补充了许多新途径、方法;更新了实例和参考文献),在先导化合 物的发现和修饰的领域中(第二章)增加较多。并讨论了新的筛选方法,包括髙通量筛选,以及优势 结构或药物类似物的概念。在第一版时刚问世的组合化学,后来发展成为药物化学的一个独立分支, 但其重要性在21世纪已开始消退。组合化学的研究团队,在20世纪末几乎在所有的制药工业企业里 盛行,现开始解散,人们看到逐渐回归到传统的药物化学的局面。然而,组合化学杂志作为该领域新 方法的传播通道起了很大的促进作用,这与平行合成一起作为重要的新药研究方法,加进了本版。本 版还增加了通过核磁共振谱和质谱研究构效关系的新的小节。拟肽化合物的讨论更为详尽。还讨论了 为增加药物的口服活性和对药代动力学的影响的结构修饰原理,包括LogP的计算软件,生物利用度 的“五数规则”( rule of five)和相关的药物发现的思想。对分子建模和3QSAR的基础内容也进行 了扩充。在第三章中引人了反向激动( Inverse agonism),反向拮抗,外消旋转换( racemic switches) 和受体活化的两级模型的内容。第五章讨论了溢出泵、COX2抑制剂、和双向作用药物( dual-acting drugs),用发现抗艾滋病药物利托那韦的案例,说明可逆性酶抑制剂药物发现的思想。在第六章新增 的节和改写的节里,讨论了DNA的结构和功能,拓扑异构酶,并加入作用于DNA的药物实例,包括 代谢活化药物。在第七章里新增了强调HPLC/MS/MS在药物代谢研究的应用的内容,和脂肪酸、胆 固醇结合物和软药( antedrugs)的定义。在第八章增加了酶前药复合物( enzyme-prodrug)治疗的 节,以及奥美拉唑发现的案例。本版的其它变化还有:同时使用药物的通用名和商品名,在给出的化 学结构上附通用名,以及每章给出了练习题和答案 本教科书的第一版主要为药物设计和药物作用的相关领域有兴趣的高年级大学生和一年级研究生 所写。在上个十年,很明显有更多的人群,特别是有机合成化学家,进入了制药工业。他们没有或仅 有一点点药物化学知识,但希望通过学习将他们的技术运用于药物发现的研究。第一版为进入这一领 域的学生和工作人员提供了一个概述,但后者对促进新药发现过程有更多的兴趣。对学生读者,以药 物的发现的一般过程和作用机制为教学目的,第二版的内容已完全够用。在这些基本原理中,我分散 安排了许多较专业的,基本知识外的和可能更直接应用于制药工业的研发程序和方法相关的内容。例 如,在第二章,陈述了“Ajay和同事提出的药物类似物( drug-likeness)是某些分子的可能的固有性 质”,而这些性质可能决定某个分子可否用于药物筛选,在一些药物中可发现一些结构骨架而且可在 最初的时侯用于筛选,在此之后该陈述又作了增补:“在他们的计算中,使用一组一维和二维的参数, 可以正确地判断全部药物化学(CMC)数据库中超过90%的化合物2。另外的一个可区分类似药物或 非类似药物分子的计算机搜索程序已开发出来3,能在药物数据库 Available Chemicals Directory (ACD)4中,以83%的正确率分辨药物类似物分子,在另一个数据库“药物索引( World drug Index, WD)5中正确率达77%,还建立了其它不同的方法来辨别药物特征分子6”。我认为学生读者群不需 要在大脑里装满这些后来补充的专门资料,但应懂得基本的原理和方法。对盼望进入药物研究领域的 学生,他们可以了解这些资料和查阅引用文献(课程的指导者如认为某些专题对学生有用,可指定阅 读这些文献)。 对药物设计和药物作用的周边概念,我将只给出有关论题的综述文献,以满足读者的需要。如果 指导者认为某个特定的概念在本书未得到详尽地讨论,可以在课堂上多花些时间,进一步的阅读资料
也列在书里 为减少参考文献数字的差错,有些参考文献不止一次出现在不同的尾注。此外,虽然多个思路在 某一篇文献中出现,该参考文献仅标注一次。如果你想知道书中某个讨论的源头,可看最近的一篇参 考文献,或是前面,或是即将遇到的一篇。因为我的专长仅在与酶和酶抑制剂相关的领域,我想感谢 阅读过本书的部分或全部章节,并反馈了修改意见的多位专家,他们包括(以字母排序) Shuet-Hing Lee Chiu, Young-Tae Chang, William A. Denny, Perry A. Frey, Richard Friary, Kent S. Gates Laurence H. hurley, Haitao Ji, Theodore R, Johnson, Yvonne C. Martin, Ashim K. Mitra, Shahriar Mobashery, Sidney D. Nelson, Daniel H. Rich, Philippa Solomon, Richard Wolfenden, FA Jian Yu 我非常感谢你们的投入。我也非常感谢在写本书时的我的两个主要的计算机助手: Andrea massari和 Clark Carruth,同样还感谢 Elsevier/ Acadmic出版社的编辑(以 Jeremy Hayhurst为首)。 Richard B. Silverman 埃文斯通市伊利诺斯州 03年5月 徐正译)