D.3诱导契合学说 D.4大分子微扰学说 D.5活化-聚集学说 …140 D.6受体作用的两相(多相)模型 141 32E拓扑学和立体化学因素 142 1原子的空间排布 E.2药物和受体的手性 ………143 E3几何异构体 E4构象异构体 E.5环的立体化学… 32F离子通道阻断剂 2G受体拮抗剂的合理药物设计的案例:西咪替丁 159 3.3本章一般文献 165 4问题… …………166 3.5参考文献… 4酶 4.1作为催化剂的酶… ………174 4.1.A什么是酶?… 4.1.B酶如何工作? B.1酶催化反应的特异性… 176 a结合的特异性…… 176 b反应的特异性……………… 77 B.2反应速度的增加 4.2酶催化的机制 ……179 4.2.A近似描述 179 4.2.B共价键催化 181 4.2.C普通酸碱催化… 82 4.2D静电催化· 4.2.E去溶剂化… ……185 4.2.F张力或扭曲 4.2.G酶催化机制的实例 4.3辅酶催化……… …188 4.3.A5-磷酸吡哆醛(PLP) 188 A.1外消旋酶 A.2脱羧酶 ……195 A.3氨基转移酶(曾称转氨酶) 195 A.4依赖PLP的β消除· 4.3.B四氢叶酸和嘧啶核酸苷 4.3C核黄素… 205 C.1双电子(负碳离子)机制…… C.2后为两个单电子转移的负碳离子…
C.3单电子机制… C.4氢化物机制……… 4,3D亚铁血红素 4,3.E腺背三磷酸和辅酶A 214 4,4酶治疗 216 4.5本章一般文献… 217 4.6问题 4.7参考文献…… 5酶的抑制和失活 5.1为什么抑制酶… 5.2耐药性…… …231 5.2.A什么是耐药性?………… 231 5.2.B耐药性的机制 232 B.1更换药物的摄取 B.2靶向酶的过量产生…… 232 B.3靶向酶(作用点)的更换 232 B.4药物破坏酶的产生… …235 B.5前药活化酶的缺失 238 B.6靶向酶底物的过量产生 B.7生成靶向酶产物的新途径 B.8溢出泵… 5.3药物的协同作用(药物的联合作用)……… 239 5.3.A什么是药物的协同作用? 239 5.3.B药物协同作用的机制 239 B、1药物破坏酶的抑制 B.2连续阻滞 240 B.3不同代谢途径的酶的抑制……… 240 B.4溢出泵的抑制剂 B.5同一靶点的多个药物的应用 240 54可逆性酶抑制剂… 241 54.A可逆性酶抑制剂的机制 5.4.B竞争性可逆性酶抑制剂药物的实例 B.1简单竞争性抑制剂:卡托普利,依那普利,赖诺普利和其它抗高 血压药物 242 高血压的体液机制 243 先导化合物的发现 243 c先导化合的优化和作用机制 d双向作用药物:双向作用的酶抑制剂 250 B、2替换底物的抑制剂:磺胺抗菌药(磺胺药物) a先导化合物的发现 254 b先导化合物的优化…
c作用机制 255 d耐药性 ……257 药物的协同作用 54C过渡态类似物和多底物类似物 258 C.1理论基础∵… 258 C.2过渡态类似物 259 依那普利拉 259 b喷司他丁… c多底物类似物…… 5.4.D慢-紧结合抑制剂 D.1理论基础… D.2依那普利拉 263 D.3洛伐他汀和辛伐他汀,抗高胆固醇脂药物… 263 a胆固醇及其作用 b先导化合物的发现…… 263 c作用机制 d先导化合物的优化 D.4人体白细胞弹性蛋白酶抑制剂:肽酰三氟甲基酮 5.4E酶抑制剂的合理药物设计的案例:利托那韦 E.1先导化合物的发现 E.2先导化合物的优化 不可逆酶抑制剂 5.5.A不可逆抑制剂的可能性 274 5.5,B亲合力标记药物 275 B、1作用机制 B.2亲和力标记药物的实例… 277 a青霉素类和头孢菌素类 b阿司匹林 5.5,C基于机制的酶失活剂…… C.1理论状况 285 C.2相对于亲和力标记药物,在药物设计中的潜在优势… C.3基于机制的酶失活剂的精选实例 287 a抗惊厥药物氨己烯酸… b抗原虫药物依氟鸟氨酸和其它 290 c抗抑郁药反苯环丙胺 d抗帕金森病药物司来吉兰…… e抗癌药5-氟2脱氧-尿苷酸,氟脱氧尿苷和氟尿嘧啶 5.6本章一般文献 5.7问题…… 303 5.8参考文献 “,,垂 307
6作用于DNA的药物 6.1概论…… 6.1.A作用于DNA药物的基础 324 6.1.B作用于DNA药物的毒性… 6.1.C联合化学治疗 327 6.1,D药物的相互作用 6.1.E耐药性 327 6.2DNA的结构和性质 6.2.ADNA结构的基础 6.2.B碱基的互变异构化 6.2.CDNA的形状 6.2DDNA的构象 341 6.3作用于DNA药物的分类 342 6.3A可逆的DNA结合 344 A.1外部静电力结合… A.2沟槽结合 345 A.3相互作用和异构酶导致的DNA损伤 346 安吖啶,吖啶类似物 349 b放线菌素D,放线菌素类似物 c多柔比星和柔红霉素,蒽醌类抗癌抗生素… d双插入抗癌药 6.3.BDNA烷化剂…… 353 B.1氮芥类 a先导化合物的发现 354 b烷化剂的化学… 先导化合物的优化 d耐药性 B.2乙烯亚胺 B.3甲磺酸酯 B.4(+)CC1065和 duocarmycins………… B.5代谢活化烷化剂 361 a亚硝基脲………… b三氮烯抗癌药 363 c丝裂霉素C… d leinamycin 6.3CDNA链离解剂 368 C.1蒽醌类抗癌抗生素 ……………369 C.2博莱霉素 C.3替拉扎明 377 C.4烯二炔类抗肿瘤抗生素 Espermicins和 Calicheamicins… b Dynemicin A
c新卡氏菌素(净司他丁)… C.5对DNA链序列的选择性切断… 6.4作用于受体药物的结语 386 6.5本章一般文献… 6问题 6.7参考文献 7药物代谢…… 7.1概述 7.2放射活性化合物的合成… 408 7.3药物代谢的分析方法… 7.3.A分离 7.3.B纯化 412 7.3.C鉴定 …413 7.3.D定量 7.4药物失活和消除的途径… 7.4.A概述 415 7.4.BI相转化反应 418 B.1氧化反应……… 418 芳环的羟基化 b乙烯的环氧化… csp2杂化中心邻位碳的氧化… d脂链或脂环碳的氧化 碳-氮系统的氧化 f碳-氧系统的氧化 碳-硫系统的氧化 h其它氧化反应 446 醇和醛的氧化 B.2还原反应 448 a羰基还原· 448 b硝基还原………… 偶氮还原 d叠氮羰基还原……… e季胺氧化还原……… f脱卤素还原………… B.3酰化反应 B.4水解反应 454 7.4.CⅡ相转化:结合反应… C.1概述………………… C.2葡萄糖醛酸结合 C.3硫酸酯结合… C4氨基酸结合