第四章 寄生虫感染的免疫 寄生虫对人体来说是外源性物质，具有抗原性，感染后可诱导宿主产生免疫应答，发生一系 列细胞及分子改变 一、免疫应答类型 免疫应答(immune response))是指宿主对寄生虫抗原产生的免疫反应过程。 健康的机体可通过生理屏障抵御某些寄生虫的侵入，如皮肤，黏膜，胎盘等屏障，或通过血 液及组织中的吞噬细胞、嘴酸性粒细胞、自然杀伤淋巴细胞以及补体等对入侵的虫体发挥杀灭 作用，这些成分介导的防掏机制称为天然免疫或周有免疫(natural/native/inate immunity),也称 为非特异性免疫(pif immuty。)它对各种寄生虫感染均具有一定程度的抵抗作用.但 没有特异性：而另一种防御机制则是针对某种特定寄生虫的，当再次接触或反复接触这些特定 的寄生虫时，宿主的应答强度则有所增强并产生对该寄生虫的清除或杀伤免疫效应。这种机 制被称之为获得性免疫或适应性免疫(acquired/adaptive immunity)也称为特异性免疫(specific mmunity 特异性免疫不仅与天然免疫一样具有清除入侵寄生虫的防御能力，并有免疫记忆 unolog memory)功能，即再次感染时能产生更为迅速与强烈的免疫应答。免疫记忆是研制 抗寄生虫疫苗的重要基础。另外，随着时间的推移，寄生虫抗原刺激引起的免疫应答反应强度 会逐渐减弱，这一现象称为自我限制(self-limitation。)这是由于抗原逐步消除使淋巴细胞活化条 件逐步丧失，和（或）免疫负调控(mmune at0m的逐步增强，使得免疫应答水平相应减弱。 但当有些寄生虫不能被有效清除，或免疫负调控不能有效建立时，则可导致免疫应答产生病理 性后果。 宿主对寄生虫感染产生的特异性免疫应答又可分为消除性免疫(sterilizing immunity)和非 消除性免疫(aomn-t)。前者指宿主能清除体内寄生虫，并对再感染产生完全的 抵抗力，例如热带利什曼原虫引起的皮肤利什曼病，这是寄生虫感染中很少见的一种免疫状态 常见的大多是非消除性免疫，即寄生虫感染后虽可诱导宿主对再感染产生一定的免疫力.但对 体内已有的寄生虫不能完全清除，维持在低虫荷水平，如疟疾的带虫免疫(premunition)和血吸 虫诱导的伴随免疫(concomitant immunity)均属于非消除性免疫。 二、免按应答的结果 宿主对寄生虫所产生的免疫应答的结果主要有两种：一种是对宿主具有不同程度保护作用 的保护性免疫，另一种是导致宿主组织损伤和免疫病理损害，这两种结果往往在同一宿主体内 同时存在。 三、寄生虫抗原 由于寄生虫组织结构复杂，生活史阶段较多，加之虫种发有过程表现的遗传差别等多种原 因，寄生虫抗原十分复杂。按虫体结构可分为体抗原，表膜抗原，卵抗原和排泄，分泌抗原等：接 发有阶段可分为不同的期抗原；按化学成分可分为蛋白，多糖糖蛋白糖脂抗原等。上述抗原 中，虫体表面的抗原和排泄·分泌抗原可较多地同宿主直接接触，诱发宿主产生保护性免疫应答 和（或）引起免疫病理反应，同时又宜作为免疫诊断的检测对象，因此这类抗原在寄生虫感染免 2
第四章寄生虫感染的免疫 13 疫中备受重视。鉴于抗原在免疫诊断、致病机制以及疫苗研究中的重要作用，因此对寄生虫抗 原的制备、鉴定和纯化等一直是寄生虫感染免疫学研究的重要课题之一。 四、免按应答 包括抗原处理与递呈、免疫细胞增殖分化阶段以及细胞免疫和体液免疫的产生。实际上， 这三个阶段是一个不可分制的连续过程。 (一)抗原处理与提呈 寄生虫抗原可以多种形式结合于巨噬细胞、树突状细胞、B细胞等抗原提呈细胞(antigen presenting cell,APC)表面，通过APC的吞噬作用被摄取到细胞内，可溶性抗原可通过液相胞饮 过程被摄入。寄生虫蛋白抗原在APC胞内经过加工后成为的肽段，与主要组织相容性复合体 omnlex MHC)分子，即人类白细胞抗原(human leucocyte antigen,HIA) 连接形成多肽-MHC复合物，表达在MHC表面，此过程称为抗原提呈 寄生虫非蛋白类抗原，如多糖、糖脂和核酸等不能以抗原肽-MHC分子形式被提呈，但有些 可与B细胞表面上的膜g发生最大程度的交联，引起无须T细胞辅助的B细胞活化而直接产 生体液免疫效应。由于许多寄生虫抗原为多糖性质，因此体液免疫是对抗该类病原感染的重要 抵御力量。 (二)免疫细胞的增殖与分化 此阶段主婴包括抗原特异性淋巴细胞识别抗原后的活化、增殖与分化。T细胞增殖分化为 淋巴母细胞，最终成为致敏T细胞：B细胞增殖分化为浆细胞，合成和分泌抗体；部分TB细胞分 化为记忆细胞。激活的APC和T细胞产生多种细胞因子，通过自分泌、旁分泌作用调节淋巴细 胞的增殖和分化，进一步促进形成T效应细胞或浆细胞，并分泌免疫效应分子孔即各种细胞因子、 趋化因子和抗体等)。其中活化的Th细胞和APC所产生的白介素2(L-2)是最重要的一种细 胞因子，它是T细胞（包括h细胞本身在内的各亚群T细胞）增殖和分化所必需的重要介素。 在增殖分化阶段，TB细胞特异性识别抗原，产生其激活的第一信号。TB细胞与AP℃表 面的多种黏附分子间的相互作用，提供细胞激活的第二信号，即协同激信号(co-stimulator signal。)在参与T细胞激活的诸多协同刺激分子中，最重要的是T细胞表面的CD28分子和 APC表面相应配体B7-1(CD80)和B7-2(CD86)的结合，而在参与B细胞活化的协同刺激分 子中，最重要的是CD40与CD40L。CD40表达在B细胞、单核细胞和DC细胞表面.CD4OL主 要表达在活化的CD4T细胞和肥大细胞表面。 (仁)细饱免疫和体液免疫的产生 1.细胞免疫 广义的细胞免疫既包括非特异性吞噬细胞(Mφ)的吞噬作用和杀伤细胞 (killer cell)、NK细胞(natural killer cel)介导的对寄生虫的非特异性杀灭作用，也包括T细胞介 导的特异性免疫。参与特异性细胞免疫应答的T细胞主要有如下功能亚群：辅助性T细胞(T) 迟发性超敏反应T细胞(Tn或Tm),调节性T细胞(T regulatory cell,Trcg，人细胞毒性T细胞(Tc 或CTL)及抑制性T细胞(Ts)。前三个功能亚群在分化抗原表型上都是CD4细胞，而T和T 则是CD8细胞。其中，T细胞的激活在寄生虫感染后宿主免疫应答的发生发展中具有重要作 用.它对细胞毒性T细胞(T)和分泌抗体的浆细胞的激活是必需的。在寄生虫抗原及抗原递呈 细胞的作用下，h细胞在获得性免疫应答早期即被激活，首先分泌细胞因子儿-2，并在其表血 表达L2受体。儿~2对T细胞是具有有丝分裂原作用的因子，可促进T细胞增殖反应。除儿-2 外，Th细胞还分泌其他细胞因子，促进B细胞、巨噬细胞以及其他类型细胞的生长，分化和发挥 功能。月前，根据Th细胞分泌细胞因子的不同，将其分为三大功能群：Thl、T2及T17细胞 Th型细胞主要分泌L-2、L-12、\y等细胞因子（统称为T1类细胞因子，在细胞免疫中可 直接或间接地促使NK,M、T,等细胞活化、直接杀伤寄生虫，或分泌肿痘坏死因子(T下)等介
第一篇总 论 质来发挥效应作用：Th2型细胞则产生L-4、IL5、L-6、L-10、L-13等细胞因子（统称为Th2类 细胞因子)，主要促使B细胞等成熟、活化并产生1gG、lgM,gA和IgE等各类抗体，从而调节体液 免疫效应。Th17细胞则可分泌几-17，后者可通过发挥趋化作用等功能来参与抗寄生虫感染或 病理性免疫反应 2.体液免疫抗体可单独作用于虫体或在补体的参与下杀伤虫体或使它们失去侵入粑细 胞的能力，也可在中性粒细胞、嗜酸性粒细胞或血小板等效应细胞的参与下以抗体依赖、细胞介 导的细胞毒作用(antibody-dependent cel-mediaed eyotoxicity,ADCC)的形式发挥效应。一般来 说，体液免疫在抗细胞外寄生虫的感染中起着重要的作用。例如，gE抗体与嗜酸性粒细胞表面 的受体分子 CD23FeεRⅡ及FceRI结合后，能诱导嗜酸性粒细胞释放颗粒蛋白，从而介导 抗血吸虫童虫的嗜酸性粒细胞依赖的细胞毒作用。此外，目前还认为体液免疫也参与了免疫病 理应答，并具有一定的免疫调节功能 五、免疫逃避 有些寄生虫侵人免疫功能正常的宿主体后，能逃避宿主的免疫攻击而继续生存，这种现象 称为免疫逃避(immune evasion)。其主要机制如下： (一)解削位置的隔离 有些寄生虫寄生在宿主细胞内或腔道中，特有的生理屏障可使之与宿主免疫系统隔离，如 寄生在眼部的囊尾蚴，寄生在红细胞内的疟原虫等。有些寄生虫在宿主体内可形成保护层囊壁。 使其与免疫细胞隔离，如弓形虫的包囊。腔道内寄生虫，由于分泌型的gA杀伤能力有限，又难 以与其他免疫效应细胞接触，因此也能逃避宿主的免疫攻击。 (二)表面抗原的改变 1.抗原变异寄生虫在不同发育阶段一般都具有期(stag©)特异性抗原。即使在同一发育 阶段，有些虫种的抗原亦可产生变化，如布氏锥虫虫体表面的糖蛋白抗原可不断变异，从而逃避 宿主的免疫攻击 2。分子模拟与伪装有些寄生虫体表能表达与宿主组织相似的成分，称为分子模把 molecular mimicry)。有些寄生虫能将宿主的成分结合在体表，形成抗原伪装(antigen disguise), 如在皮肤内的曼氏血吸虫童虫，其体表不含有宿主抗原，但肺期童虫表面则可结合宿主的血型 抗原(AB和H)和组织相容性抗原，从而逃避宿主的免疫攻击。 3.表膜脱落与更新蠕虫的表膜处于不断脱落与更新状态，使与表膜结合的抗体随之 脱 (三)抑制宿主的免疫应答 有些寄生虫抗原可直接诱导宿主产生免疫抑制，如： 1,特异性B细胞克隆的耗竭有些寄生虫感染可诱发宿主多克隆B细胞的激活、产生大 量无明显保护作用的抗体，导致了能与抗原反应的特异性B细胞的耗竭，抑制了宿主的免疫 2.Treg细胞的诱导与激活Trg细胞激活可抑制免疫活性细胞的增殖、分化和效应。动 物实验证实，感染血吸虫的小鼠能产生大量T©g细胞，导致免疫抑制，从而在减轻免疫病理损害 的同时也会有利于寄生虫逃避宿主的免疫攻击。 3.虫源性淋巴细胞毒性因子寄生虫的分泌、排泄物中有些成分具有直接的淋巴细胞毒性 作用或可抑制淋巴细胞激活，如曼氏血吸虫的0.1-0.5kDa热稳定糖蛋白，不需通过激活Ts,直接 抑制ADCC杀虫效果。克氏锥虫分泌的蛋白酶可直接分解附若于虫体表面的抗体，使F?端脱 落而无法激活补体。 4.封闭抗体的产生有些结合在虫体表面的抗体不仅不具有杀虫作用，反而可阻断具有杀
第四章寄生虫感染的免疫 15 虫作用的抗体与之结合，这类抗体称为封闭抗体。已证实在感染曼氏血吸虫、丝虫和旋毛虫的 宿主中存在封闭抗体。封闭抗体学说可用于部分解释在血吸虫病流行区，低龄儿童虽有高滴度 抗体水平，但对再感染却无保护力的现象。 六、超敏反应 寄生虫往往可诱导宿主产生超敏反应(hypersensitivity)。超敏反应是特异性免疫应答的超 常形式，可引起炎症反应和组织损伤。超敏反应一般分为4型，【、Ⅱ、Ⅲ型为抗体介导，N型主 要为T细胞和巨噬细胞所介导。 (一)1型超敏反应 有些寄生虫抗原，如尘缄，棘球蚴囊液等刺激某些个体产生gE,gE可与肥大细胞或嗜碱性 粒细胞表面1gE的受体结合，该抗原对宿主即产生致敏作用。当宿主再次接触同类抗原时 该抗原可与已结合在肥大细胞或暗碱性粒细胞表面的1gE结合，发生桥联反应，导致上述细胞 脱颗粒，释放炎症介质，使毛细血管扩张，通透性增强，器官和内脏平滑肌收缩和局部炎症反应 严重者可出现过敏性休克，甚至死亡。此类反应在接触抗原后数秒钟至数分钟即可迅速发生 故称为速发型超敏反应。引起【型超敏反应的抗体主要是E。此外，某些1gG的亚类也能周定 在肥大细胞表面，导致1型超敏反应的发生。 (二)Ⅱ型超敏反应 Ⅱ型超敏反应又称为细胞溶解型(eytolytic type)或细胞毒型(eytoloxic type)。Ⅱ型超敏反应 的主要靶细胞为红细胞，白细胞和血小板。粑细胞表面抗原与gG或1gM结合，导致补体活化 或经ADCC损伤把细胞。在黑热病和疟疾病人中，虫体抗原吸附于红细胞表面，引起Ⅱ型超敏 反应，出现溶血，这是导致病人贫血的重要原因 (三)Ⅲ型超数反应 Ⅲ型超敏反应又称为免疫复合物型(immune comple type)。其特征为寄生虫抗原与抗体 血液循环中形成免疫复合物(C),沉积于肾小球基底膜、血管壁等组织.激活补体，产生充血水 肿，局部坏死和中性粒细胞浸润的炎症反应和组织损伤。C形成并在组织中沉积是Ⅲ型超敏反 应发生的关键环节，抗原持续存在是形成大量1的先决条件。如血吸虫和疟原虫寄生在宿主 体内，不断释放虫体抗原至血液循环中，因此较易形成C。另外，C的大小决定其被清除的速率。 当抗原大量过剩时，可形成小分子可溶性1C,多通过肾小球滤膜随尿排出体外。而抗原和抗体 比例合适，则形成大分子1C,易被单核细胞清除。只有抗原略过剩时，可形成沉淀系数为19s 分子量约10OkD、中等大小的可溶性1C,此等1C可在循环中长期存在也可在组织中沉积。1C 形成的大小除和抗原有关，也与抗体同样有关。G型C可结合在红细胞上，从而逐步被清除。 1gA型IC则与红细胞结合能力差，故在肾，肺和脑有较多的沉积。 免疫复合物病有全身性和局部性。全身性的如血清病，注射异种动物血清后一周发生，表 现为发热，尊麻疹，淋巴结肿大关节肿痛等，其机制为动物血清对人类是异种抗原，当抗原量 过多时，机体产生相应抗体并形成1C,在皮肤、关节等处沉积发病。急性血吸虫感染时有时会 出现类血清病的Ⅲ型超敏反应。局部发病如免疫复合物性肾炎，疾和血吸虫肾炎即为此种 类型 (四)川型超敏反应 型超镀反应又称为迟发型超锁反应(delayed-type hypersensitivity,DTH,此型变态反应是 细胞介导引起的免疫反应例如，血吸虫虫卵肉芽肿的形成是T细跑介导的迟发型超敏反应 在寄生虫感染中，有的寄生虫病可存在多种类型的超敏反应，如血吸虫病.可同时引起速发 型，免疫复合物型和迟发型超敏反应 (苏川) 零记
第一篇总论 Summary There are two types of immunity:innate immunity and adaptive immunity.The characteristic of innate immuniry isto be present already at birth act on many parasites;also,it does not become more efticient after subsequent exposure to same parasites.Adaptive immunity develops in response to a parasitie infection.It may protect the host and may accelerate elimination of the parasite and or reduceit fertility.On the other hand,the immune response may also induce pathologic injury to the host.Most parasites are able to avoid the attack by the immne systemd immunity against parasites is normally not a sterilizing immunity. 笔记