河南大学：《生物化学》课程教学资源（教案讲义）第八章 核苷酸代谢（Nucleotide Metabo lism）

核苷酸在人体内广泛分布，具有多种生物学功能：①核苷酸是构成核酸的基本单位，这是其最主要功能。②储存能量。三磷酸核苷酸，尤 其是ATP是细胞的主要能量形式。另外，一些活化的中间产物，如UDP?萄萄糖，亦含有核苷酸成分。③参与代谢和生理调节：许多代谢过程 受到体内ATP、ADP或AMP水平的调节。cAMP(或cGMP)是多种细胞膜激素受体的调节作用的第二信使。④组成辅酶。如腺苷酸可作为NAD +、ANDP+、FMN、FAD及CoA等的组成成分. 几乎所有细胞均可以从头合成及补教合成两种途径合成核苷酸。本章重点讨论核苷酸的生物合成过程。同时学习其合成的调节及缺陷，并 了解核苷酸的分解代谢等内容。 第一节核苷酸的化学结构 核苷酸是组成核酸的基本单位。组成DNA的核苷酸是脱氧核糖核苷酸(deoxyribonucleotide)。组成RNA的是核糖核苷酸(ribonudeotide)。 核苷酸可以进一步水解为核苷(nucleoside)和磷酸，核苷又可以水解为戊糖(pentose)和碱基(base)(图8·1) 戊糖 核酸+核苷酸 核皆骇基 磷酸 图8·1核酸的组成 核苷酸中的戊糖有核糖(ribose)和脱氧核糖(deoxyribose)两种，分别存在于核糖核苷酸和脱氧核糖核苷酸中。核苷酸中的碱基均为含氮杂环 化合物，分属于嘌呤衍生物和嘧啶衍生物。核苷酸中的嘌呤碱基主要有鸟嘌呤(guanine)和腺嘌呤(adenine);嘧啶碱基主要有：尿嘧啶 (uracil)、胞密啶(cytosine)和胸腺嘧啶(thymine)。其中尿嘧啶只存在于RNA中，而胸腺嘧啶只存在于DNA中。 回 Base 00-H0 Bas 0P0-H0、 H 0姐OH OH H Ribonuclotides Deoxyribonuckeotides 图8·2核糖核苷酸(a)和脱氧核糖核苷酸(b)的化学结构 碱基与戊糖以糖苷键相连接构成核苷，通常是戊糖的C1'与嘧啶碱的N1或嘌呤碱的N9相连接。核苷中的戊糖与磷酸以磷酸酯键连接构成核 苷酸。（图8-2）体内核苷酸大多数是以核糖或脱氧核糖C5'上羟基被磷酸化，形成5'一核苷酸(5”·nucleotide)。除一磷酸核苷外，体内还有核苷 的二磷酸酯和三磷酸酯形式。以核糖腺苷酸为例，除AMP外，还有二磷酸腺苷(adenosine?5'-diphosphate ADP)及三磷酸腺苷(adenosine??5 triphosphate ATP)。二磷酸核苷酸和三磷酸核苷酸多为核苷酸有关代谢中间产物或酶活性及代谢的调节物质。三磷酸核苷酸是参与核酸合成的 直接形式，并同时为生理储能和供能的重要形式。 第二节嘌呤核苷酸的合成代谢 一、嘌呤核苷酸的合成 体内嘌呤核苷酸的合成有两条途径：①利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及C02等简单物质为原料合成嘌呤核苷酸的过程，称为从头合成途 径(denovo synthesis),是体内的主要合成途径。②利用体内游离嘌呤或嘌呤核苷，经简单反应过程生成嘌呤核苷酸的过程，称重新利用（或补 救合成)途径(saluagepathway),在部分组织如脑、骨髓中只能通过此途径合成核苷酸。 (一)嘌呤核苷酸的从头合成 早在1948年，Buchanan等采用同位素标记不同化合物喂养鸽子，并测定排出的尿酸中标记原子的位置的同位素示踪技术，证实合成嘌呤的 前身物为：氨基酸（甘氨酸、天门冬氨酸、和谷氨酰胺）、CO2和一碳单位(N10甲酰FH4,N、N10-甲炔FH4)(图8-3)。 HOO ,甘氨酸 天门冬氮酸+N。C 一磺单位 4 一碳单位一 H 谷氨酰装 图8·3嘌呤环合成的原料来源 随后，由Buchanani和Greenberg等进一步搞清了嘌呤核苷酸的合成过程。出人意料的是，体内原呤核苷酸的合成并非先合成嘌呤碱基，然 后再与核糖及磷酸结合，而是在磷酸核糖的基础上逐步合成嘌呤核苷酸。嘌呤核苷酸的从头合成主要在胞液中进行，可分为两个阶段：首先合 成次黄嘌呤核苷酸(inosine monophosphate IMP);然后通过不同途径分别生成AMP和GMP。下面分步介绍嘌呤核苷酸的合成过程。 1.IMP的合成：IMP的合成包括11步反应：（图8~4）

核苷酸在人体内广泛分布，具有多种生物学功能：①核苷酸是构成核酸的基本单位，这是其最主要功能。②储存能量。三磷酸核苷酸，尤 其是ATP是细胞的主要能量形式。另外，一些活化的中间产物，如UDP?葡萄糖，亦含有核苷酸成分。③参与代谢和生理调节：许多代谢过程 受到体内ATP、ADP或AMP水平的调节。cAMP(或cGMP)是多种细胞膜激素受体的调节作用的第二信使。④组成辅酶。如腺苷酸可作为NAD ＋、ANDP＋、FMN、FAD及CoA等的组成成分。 几乎所有细胞均可以从头合成及补救合成两种途径合成核苷酸。本章重点讨论核苷酸的生物合成过程。同时学习其合成的调节及缺陷，并 了解核苷酸的分解代谢等内容。 第一节 核苷酸的化学结构 核苷酸是组成核酸的基本单位。组成DNA的核苷酸是脱氧核糖核苷酸(deoxyribonucleotide)。组成RNA的是核糖核苷酸(ribonudeotide)。 核苷酸可以进一步水解为核苷(nucleoside)和磷酸，核苷又可以水解为戊糖(pentose)和碱基(base)(图8－1) 图8－1 核酸的组成 核苷酸中的戊糖有核糖(ribose)和脱氧核糖(deoxyribose)两种，分别存在于核糖核苷酸和脱氧核糖核苷酸中。核苷酸中的碱基均为含氮杂环 化合物，分属于嘌呤衍生物和嘧啶衍生物。核苷酸中的嘌呤碱基主要有鸟嘌呤(guanine)和腺嘌呤(adenine)；嘧啶碱基主要有：尿嘧啶 (uracil)、胞嘧啶(cytosine)和胸腺嘧啶(thymine)。其中尿嘧啶只存在于RNA中，而胸腺嘧啶只存在于DNA中。 图8－2 核糖核苷酸(a)和脱氧核糖核苷酸(b)的化学结构 碱基与戊糖以糖苷键相连接构成核苷，通常是戊糖的C1′与嘧啶碱的N1或嘌呤碱的N9相连接。核苷中的戊糖与磷酸以磷酸酯键连接构成核 苷酸。(图8-2)体内核苷酸大多数是以核糖或脱氧核糖C5′上羟基被磷酸化，形成5′一核苷酸(5′－nucleotide)。除一磷酸核苷外，体内还有核苷 的二磷酸酯和三磷酸酯形式。以核糖腺苷酸为例，除AMP外，还有二磷酸腺苷(adenosine?5′-diphosphate ADP)及三磷酸腺苷(adenosine?5′- triphosphate ATP)。二磷酸核苷酸和三磷酸核苷酸多为核苷酸有关代谢中间产物或酶活性及代谢的调节物质。三磷酸核苷酸是参与核酸合成的 直接形式，并同时为生理储能和供能的重要形式。 第二节 嘌呤核苷酸的合成代谢 一、嘌呤核苷酸的合成 体内嘌呤核苷酸的合成有两条途径：①利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料合成嘌呤核苷酸的过程,称为从头合成途 径(denovo synthesis)，是体内的主要合成途径。②利用体内游离嘌呤或嘌呤核苷，经简单反应过程生成嘌呤核苷酸的过程，称重新利用(或补 救合成)途径(saluagepathway)。在部分组织如脑、骨髓中只能通过此途径合成核苷酸。 (一)嘌呤核苷酸的从头合成 早在1948年，Buchanan等采用同位素标记不同化合物喂养鸽子，并测定排出的尿酸中标记原子的位置的同位素示踪技术，证实合成嘌呤的 前身物为：氨基酸(甘氨酸、天门冬氨酸、和谷氨酰胺)、CO2和一碳单位(N10甲酰FH4，N、N10－甲炔FH4)(图8－3)。 图8－3 嘌呤环合成的原料来源 随后，由Buchanan和Greenberg等进一步搞清了嘌呤核苷酸的合成过程。出人意料的是，体内嘌呤核苷酸的合成并非先合成嘌呤碱基，然 后再与核糖及磷酸结合，而是在磷酸核糖的基础上逐步合成嘌呤核苷酸。嘌呤核苷酸的从头合成主要在胞液中进行，可分为两个阶段：首先合 成次黄嘌呤核苷酸(inosine monophosphate IMP)；然后通过不同途径分别生成AMP和GMP。下面分步介绍嘌呤核苷酸的合成过程。 1.IMP的合成：IMP的合成包括11步反应：(图8－4)

0P-0-H0H H OH OH HN 一D一核箱一5-明限 3一氨基咪晚核苷酸 AT一 动酸议塘幽确酸业腐 ATP+HOO, AMP A取独化南 ADR+R米 0 0-P-0-P-0 0H0i6-0- HN 5一网酸拔塘一心一麻函酸 胶氨新味唑核苷酸 Glutamine +H,O 确酸核糖跟胶转移酶 Aspurtate+ATP 8 SACAIR合成膜 ADP+用 0P-0-OH0N, 000r0 HC-NH-C OH OH CH, 0一5一聊股核籍蓝 COO HIN Gl ycine+ATP. 5一氢基味型一4一N-一琥珀酰胺)核音酸 GAR合成酶 ADP+P Fumorate寻黎有酸代礼柏酸水紫酶 CH-NH 0=C -0,P-0-GH,0NH CH 在 H H OHOH 甘氯酰胺核苷酸 5一氢蒸味连一4一甲酸胺族普酸 N"-Fermyl-THF- N"-Fommyl-THF- GAR转甲南 AICAR转甲落魔 TH正 THF a HC CH HN 0-H 5一明酸，糖 5一甲赋酸盖味唑一4一甲腾陂恢音酸 甲联甘氨最核酸 、斗MP段水环化酵 H,0 ATP+Glutamine+H FGAM合应障 ADP+Glutamate+P; H CH HN-C 0P-0-gH0 甲酸甘氨陕核苷酸 HH ATP ADP+gR含皮廉 OH OH 次黄爆吟按普酿 图8-4IMP的合成 (1)5·磷酸核糖的活化：嘌呤核苷酸合成的起始物为α·D·核糖·5·磷酸，是磷酸戊糖途径代谢产物。嘌呤核苷酸生物合成的第一步是 由磷酸戊糖焦磷酸激酶(ribosephosphate pyrophosphohinase)催化，与ATP反应生成5·磷酸核糖·a·焦磷酸(5-phosphorlbosyI?a pyrophosphatePRPP)。此反应中ATP的焦磷酸根直接转移到5-磷酸核糖CI位上。PRPP同时也是嘧啶核苷酸及组氨酸、色氨酸合成的前体。因 此，磷酸戊糖焦磷酸激酶是多种生物合成过程的重要酶，此酶为一变构酶，受多种代谢产物的变构调节。如PP和2,3-DPG为其变构激活剂。 ADP和GDP为变构抑制剂. (2)获得嘌呤的N9原子：由磷酸核糖酰胺转移酶(amidophosphoribosyltransterase)催化，谷氨酰胺提供酰胺基取代PRPP的焦磷酸基团，形 成郑-5-磷酸核糖胺(B-5-phosphoribasylamine PRA).此步反应由焦磷酸的水解供能，是嘌呤合成的限速步骤。酰胺转移酶为限速酶，受嘌呤核 苷酸的反馈抑制。 (3)获得嘌呤C4、C5和N7原子：由甘氨酰胺核苷酸合成酶(glycinamide ribotidesynthetase)催化甘氨酸与PRA缩合，生成甘氨酰胺核苷酸 (glycinamide ribotide,GAR)。由ATP水解供能。此步反应为可逆反应，是合成过程中唯一可同时获得多个原子的反应. (4)获得嘌呤C8原子：GAR的自由a-氨基甲酰化生成甲酰甘氨酰胺核苷酸(formylgly?cinamide ribotideFGAR)。由N10-甲酰-FH4提供甲酰 基。催化此反应的酶为GAR甲酰转移酶(GAr transtormylase). (5)获得嘌呤的N3原子：第二个谷氨酰胺的酰胺基转移到正在生成的嘌呤环上，生成甲酰甘氨脒核苷酸(formylglycinamidine ribotide,FGAM)。此反应为耗能反应，由ATP水解生成ADP+Pi,供能。 (6)嘌呤咪唑环的形成：FGAM经过耗能的分子内重排，环化生成5~氨基咪唑核苷酸(5~aminoimidazole ribotide,.AR)。 (7)获得嘌呤C6原子：C6原子由CO2提供，由AIR羧化酶(AIrcarboxylase)催化生成羧基氨基咪唑核苷酸(carboxyamino imidazoleribotide,CAIR). (8)获得NI原子：由天门冬氨酸与AIR缩合反应，生成5·氨基咪唑·4·(N·琥珀酰胺)核苷酸(4·aminoimidazole·4~(N- succinylocarboxamide)ribotide,SACAIR)。此反应与(3)步相似，由ATP水解供能

图8-4 IMP的合成 (1)5－磷酸核糖的活化：嘌呤核苷酸合成的起始物为α－D－核糖－5－磷酸，是磷酸戊糖途径代谢产物。嘌呤核苷酸生物合成的第一步是 由 磷 酸 戊 糖 焦 磷 酸 激 酶 (ribosephosphate pyrophosphohinase) 催 化 ， 与 ATP 反 应 生 成 5－ 磷 酸 核 糖 －α－ 焦 磷 酸 (5-phosphorlbosyl?α- pyrophosphatePRPP)。此反应中ATP的焦磷酸根直接转移到5-磷酸核糖C1位上。PRPP同时也是嘧啶核苷酸及组氨酸、色氨酸合成的前体。因 此，磷酸戊糖焦磷酸激酶是多种生物合成过程的重要酶，此酶为一变构酶，受多种代谢产物的变构调节。如PPi和2，3-DPG为其变构激活剂。 ADP和GDP为变构抑制剂。 (2)获得嘌呤的N9原子：由磷酸核糖酰胺转移酶(amidophosphoribosyltransterase)催化，谷氨酰胺提供酰胺基取代PRPP的焦磷酸基团，形 成β-5-磷酸核糖胺(β-5-phosphoribasylamine PRA)。此步反应由焦磷酸的水解供能，是嘌呤合成的限速步骤。酰胺转移酶为限速酶，受嘌呤核 苷酸的反馈抑制。 (3)获得嘌呤C4、C5和N7原子：由甘氨酰胺核苷酸合成酶(glycinamide ribotidesynthetase)催化甘氨酸与PRA缩合，生成甘氨酰胺核苷酸 (glycinamide ribotide,GAR)。由ATP水解供能。此步反应为可逆反应，是合成过程中唯一可同时获得多个原子的反应。 (4)获得嘌呤C8原子：GAR的自由α-氨基甲酰化生成甲酰甘氨酰胺核苷酸(formylgly?cinamide ribotideFGAR)。由N10-甲酰-FH4提供甲酰 基。催化此反应的酶为GAR甲酰转移酶(GAr transtormylase)。 (5) 获 得 嘌 呤 的 N3 原 子 ： 第 二 个 谷 氨 酰 胺 的 酰 胺 基 转 移 到 正 在 生 成 的 嘌 呤 环 上 ， 生 成 甲 酰 甘 氨 脒 核 苷 酸 (formylglycinamidine ribotide,FGAM)。此反应为耗能反应，由ATP水解生成ADP＋Pi，供能。 (6)嘌呤咪唑环的形成：FGAM经过耗能的分子内重排，环化生成5－氨基咪唑核苷酸(5－aminoimidazole ribotide,AIR)。 (7) 获 得 嘌 呤 C6 原 子 ： C6 原 子 由 CO2 提 供 ， 由 AIR 羧 化 酶 (AIrcarboxylase) 催 化 生 成 羧 基 氨 基 咪 唑 核 苷 酸 (carboxyamino imidazoleribotide,CAIR)。 (8) 获 得 N1 原 子 ： 由 天 门 冬 氨 酸 与 AIR 缩 合 反 应 ， 生 成 5－ 氨 基 咪 唑 －4－(N－ 琥 珀 酰 胺 ) 核 苷 酸 (4－aminoimidazole－4－(N－ succinylocarboxamide)ribotide,SACAIR)。此反应与(3)步相似，由ATP水解供能

(9)去除延胡索酸：SACAIR在SACAIR甲酰转移酶催化下脱去延胡索酸生成5·氨基咪唑·4·甲酰胺核苷酸(5-aminoimidazole~4- carboxamideribotide,AICAR)。(8)、(9)两步反应与尿素循环中精氨酸生成鸟氨酸的反应相似。 (10)获得C2:：嘌呤环的最后一个C原子由N10·甲酰-FH4提供，由AICAR甲酰转移酶催化AICAR甲酰化生成5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰 胺核苷酸(5-formaminoimidazole-4 carboxyamideribotide,FAICAR). (II)环化生成IMP:FAICAR脱水环化生成IMP。与反应(6)相反，此环化反应无需ATP供能。 2.由IMP生成AMP和GMP 上述反应生成的IMP并不堆积在细胞内，而是迅速转变为AMP和GMP。AMP与MP的差别仅是6位酮基被氨基取代（图8·5）。此反应由两 步反应完成。(1)天门冬氨酸的氨基与MP相连生成腺苷酸代琥珀酸(adenylosuccinate),由腺苷酸代琥珀酸合成酶催化，GTP水解供能。(2)在 腺苷酸代琥珀酸裂解酶作用下脱去延胡索酸生成AMP。 GMP的生成也由二步反应完成。(I)IMP由IMP脱氢酶催化，以NAD+为受氢体，氧化生成黄原呤核苷酸 (xanthosinemonophosphate,XMP)。(2)谷氨酰胺提供酰胺基取代XMP中C2上的氧生成GMP,此反应由GMP合成酶催化，由ATP水解供能（图8 -5). Ribose一5 pho5plae Aspartate+GTP. IMP GDP+P 藤苷酸代观珀 NAD+H,O一、IMP脱氢聊 酸合成装 NADH+H 00C-CH2-H-O00 0 -5-phosphate Ribose-5-phosphate 腺售酸代叱珀酸 黎苷酸代叱珀 Ghutamine+ATP+H,O- fumarate 破水解德 GMP合成鞠 Glutamate+AMP+PP H Ribose-5-phosphate Ribose-5-phosphate AMP GMP 图8·5IMP分别生成AMP和GMP 3.一磷酸核苷磷酸化生成二磷酸核苷和三磷核苷。 要参与核酸的合成。一磷酸核苷必须先转变为二磷酸核苷再进一步转变为三磷酸核苷。二磷酸核苷由碱基特异的核苷一磷酸激酶 (nucleoside monophosphate kinase)催化，由相应一磷酸核苷生成。例如腺苷激酶催化AMP磷酸化生成ADP AMP+ATP-2ADP 同样，GDP由鸟苷激酶催化生成： GMP+ATP-GDP+ADP 核苷一磷酸激酶对底物中核糖或脱氧核糖无特异性， 二磷酸核苷转变为相应的三磷酸核苷由核苷二磷酸激酶(nucleoside diphosphate kinase】 催化。例如： ATP+GDP一ADP+GTP 二磷酸核苷激酶对底物的碱基及戊糖（核糖或脱氧核糖）均无特异性。此酶催化反应系通过“乒乓机制”，即底物NTP使酶分子的组氨酶残基 磷酸化，进而催化底物NDP的磷酸化。反应△G0,为可逆反应。 4.嘌呤核苷酸从头合成的调节 从头合成是体内合成嘌呤核苷酸的主要途径。但此过程要消耗氨基酸及ATP。机体对合成速度有着精细的调节。在大多数细胞中，分别调 节IMP,ATP和GTP的合成，不仅调节嘌呤核苷酸的总量，而且使ATP和GTP的水平保持相对平衡。嘌吟核苷酸合成调节网可见图8·6

(9)去除延胡索酸：SACAIR在SACAIR甲酰转移酶催化下脱去延胡索酸生成5－氨基咪唑－4－甲酰胺核苷酸(5－aminoimidazole－4－ carboxamideribotide,AICAR)。(8)、(9)两步反应与尿素循环中精氨酸生成鸟氨酸的反应相似。 (10)获得C2：嘌呤环的最后一个C原子由N10－甲酰－FH4提供，由AICAR甲酰转移酶催化AICAR甲酰化生成5－甲酰胺基咪唑－4－甲酰 胺核苷酸(5－formaminoimidazole－4carboxyamideribotide,FAICAR)。 (11)环化生成IMP：FAICAR脱水环化生成 IMP。与反应(6)相反，此环化反应无需ATP供能。 2.由IMP生成AMP和GMP 上述反应生成的IMP并不堆积在细胞内，而是迅速转变为AMP和GMP。AMP与IMP的差别仅是6位酮基被氨基取代(图8－5)。此反应由两 步反应完成。(1)天门冬氨酸的氨基与IMP相连生成腺苷酸代琥珀酸(adenylosuccinate)，由腺苷酸代琥珀酸合成酶催化，GTP水解供能。(2)在 腺苷酸代琥珀酸裂解酶作用下脱去延胡索酸生成AMP。 GMP 的 生 成 也 由 二 步 反 应 完 成 。 (1)IMP 由 IMP 脱 氢 酶 催 化 ， 以 NAD ＋ 为 受 氢 体 ， 氧 化 生 成 黄 嘌 呤 核 苷 酸 (xanthosinemonophosphate,XMP)。(2)谷氨酰胺提供酰胺基取代XMP中C2上的氧生成GMP，此反应由GMP合成酶催化，由ATP水解供能(图8 －5)。 图8－5 IMP分别生成AMP和GMP 3.一磷酸核苷磷酸化生成二磷酸核苷和三磷核苷。 要参与核酸的合成。一磷酸核苷必须先转变为二磷酸核苷再进一步转变为三磷酸核苷。二磷酸核苷由碱基特异的核苷一磷酸激酶 (nucleoside monophosphate kinase)催化，由相应一磷酸核苷生成。例如腺苷激酶催化AMP磷酸化生成ADP 二磷酸核苷激酶对底物的碱基及戊糖(核糖或脱氧核糖)均无特异性。此酶催化反应系通过“乒乓机制”，即底物NTP使酶分子的组氨酶残基 磷酸化，进而催化底物NDP的磷酸化。反应△G≈0，为可逆反应。 4.嘌呤核苷酸从头合成的调节 从头合成是体内合成嘌呤核苷酸的主要途径。但此过程要消耗氨基酸及ATP。机体对合成速度有着精细的调节。在大多数细胞中，分别调 节IMP，ATP和GTP的合成，不仅调节嘌呤核苷酸的总量，而且使ATP和GTP的水平保持相对平衡。嘌呤核苷酸合成调节网可见图8－6

Rbose-5-phosphate PRPP 5-Ph AMP ADE ATP GIP 图8·6嘌呤合成的调节网 IMP途径的调节主要在合成的前二步反应，即催化PRPP和PRA的生成。核糖磷酸焦磷酸激酶受ADP和GDP的反馈抑制。磷酸核糖酰胺转移 酶受到ATP、ADP、AMP及GTP、GDP、GMP的反馈抑制。ATP、ADP和AMP结合酶的一个抑制位点，而GTP、GDP和GMP结合另一抑制位 点。因此，IMP的生成速率受腺嘌呤和鸟嘌呤核苷酸的独立和协同调节。此外，PRPP可变构激活磷酸核糖酰胺转移酶。 第二水平的调节作用于IMP向AMP和GMP转变过程。GMP反馈抑制IMP向XMP转变，AMP则反馈抑制IMP转变为腺苷酸代琥珀酸，从而 防正生成过多AMP和GMP。此外，腺嘌呤和鸟原呤的合成是平衡。GTP加速IMP向AMP转变，而ATP则可促进GMP的生成，这样使腺嘌呤和 鸟嘌呤核苷酸的水平保持相对平衡，以满足核酸合成的需要。 二)补救合成途径： 大多数细胞更新其核酸（尤其是RN)过程中，要分解核酸产生核苷和游离碱基。细胞利用游离碱基或核苷重新合成相应核苷酸的过程称为 补救合成(saluage pathway)。与从头合成不同，补救合成过程较简单，消耗能量亦较少。由二种特异性不同的酶参与嘌呤核苷酸的补救合成。 腺嘌呤磷酸核糖转移酶(Adenine phosphoribosyl transterase,APRT)催化PRPP与腺嘌呤合成AMP: A+PRPP一AMP+PP 次黄隙吟一鸟骠岭磷酸核糖转移酶(Hypoxanthine-guanine phosphoribosyl trancfevace GPRT)催化相似反应，生成IMP和GMP: 1+PRPP -IMP+PPi G+PRPP+GMP+PPi 人体由嘌呤核苷的补救合成只能通过腺苷激酶催化，使腺嘌呤核苷生成腺嘌呤核苷酸。 AR- →AMP 7 ATP ADP 嘌呤核苷酸补救合成是一种次要途径。其生理意义一方面在于可以节省能量及减少氨基酸的消耗。另一方面对某些缺乏主要合成途径的组 织，如人的白细胞和血小板、脑、骨髓、脾等，具有重要的生理意义。例如Seseh?Nyhan综合征是由于HGPRT的严重遗传缺陷所致。此种疾病 是一种性？连锁遗传缺陷，见于男性。患者表现为尿酸增高及神经异常。如脑发育不全、智力低下、攻击和破坏性行为、常咬伤自己的嘴唇、 手和足趾，故亦称自毁容貌症。其尿酸增高较易解释，由于HGPRT缺乏，使得分解产生的PRPP不能被利用而堆积，PRPP促进嘌呤的从头合 成，从而使嘌呤分解产物·尿酸增高。而神经系统症状的机制尚不清楚。 第三节嘧啶核苷酸的合成代谢 嘧啶核苷酸合成也有两条途径：即从头合成和补教合成。本节主要论述其从头合成途径。 (一)嘧啶核苷酸的从头合成 与嘌呤合成相比，嘧啶核苷酸的从头合成较简单，同位素示踪证明，构成嘧啶环的N1、C4、C5及C6均由天冬氨酸提供，C3来源于CO2, N3来源于谷氨酰胺。（图8·7）

图8－6 嘌呤合成的调节网 IMP途径的调节主要在合成的前二步反应，即催化PRPP和PRA的生成。核糖磷酸焦磷酸激酶受ADP和GDP的反馈抑制。磷酸核糖酰胺转移 酶受到ATP、ADP、AMP及GTP、GDP、GMP的反馈抑制。ATP、ADP和AMP结合酶的一个抑制位点，而GTP、GDP和GMP结合另一抑制位 点。因此，IMP的生成速率受腺嘌呤和鸟嘌呤核苷酸的独立和协同调节。此外，PRPP可变构激活磷酸核糖酰胺转移酶。 第二水平的调节作用于IMP向AMP和GMP转变过程。GMP反馈抑制IMP向XMP转变，AMP则反馈抑制IMP转变为腺苷酸代琥珀酸，从而 防正生成过多AMP和GMP。此外，腺嘌呤和鸟嘌呤的合成是平衡。GTP加速IMP向AMP转变，而ATP则可促进GMP的生成，这样使腺嘌呤和 鸟嘌呤核苷酸的水平保持相对平衡，以满足核酸合成的需要。 (二)补救合成途径： 大多数细胞更新其核酸(尤其是RNA)过程中，要分解核酸产生核苷和游离碱基。细胞利用游离碱基或核苷重新合成相应核苷酸的过程称为 补救合成(saluage pathway)。与从头合成不同，补救合成过程较简单，消耗能量亦较少。由二种特异性不同的酶参与嘌呤核苷酸的补救合成。 腺嘌呤磷酸核糖转移酶(Adenine phosphoribosyl transterase,APRT)催化PRPP与腺嘌呤合成AMP： 人体由嘌呤核苷的补救合成只能通过腺苷激酶催化，使腺嘌呤核苷生成腺嘌呤核苷酸。 嘌呤核苷酸补救合成是一种次要途径。其生理意义一方面在于可以节省能量及减少氨基酸的消耗。另一方面对某些缺乏主要合成途径的组 织，如人的白细胞和血小板、脑、骨髓、脾等，具有重要的生理意义。例如Seseh?Nyhan综合征是由于HGPRT的严重遗传缺陷所致。此种疾病 是一种性?连锁遗传缺陷，见于男性。患者表现为尿酸增高及神经异常。如脑发育不全、智力低下、攻击和破坏性行为、常咬伤自己的嘴唇、 手和足趾，故亦称自毁容貌症。其尿酸增高较易解释，由于HGPRT缺乏，使得分解产生的PRPP不能被利用而堆积，PRPP促进嘌呤的从头合 成，从而使嘌呤分解产物－尿酸增高。而神经系统症状的机制尚不清楚。 第三节 嘧啶核苷酸的合成代谢 嘧啶核苷酸合成也有两条途径：即从头合成和补救合成。本节主要论述其从头合成途径。 (一)嘧啶核苷酸的从头合成 与嘌呤合成相比，嘧啶核苷酸的从头合成较简单，同位素示踪证明，构成嘧啶环的N1、C4、C5及C6均由天冬氨酸提供，C3来源于CO2， N3来源于谷氨酰胺。(图8－7)

谷氨 图8·7嘧啶环合成的原料来源 嘧啶核苷酸的合成是先合成嘧啶环，然后再与磷酸核糖相连而成的。 1.尿嘧啶核苷酸(UMP)的合成，由6步反应完成：（图8·8） 2ATP+HCO+Ghrtamine+H,O carbrmoy phosphate 2ADP+ +Pi O-PO 0P-0-H0 000 HH OH OH u00 0P-0-CH0 H quinooe OHOH Urdioe momophonghate (UMP) 图8·8UMP的生物合成 (I)合成氨基甲酰磷酸(carbamoyl phosphate):嘧啶合成的第一步是生成氨基甲酰磷酸，由氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ(carbamoyl phosphate synthetaseⅡ，CPS·山)催化CO2与谷氨酰胺的缩合生成。正如氨基酸代谢中所讨论的，氨基甲酰磷酸也是尿素合成的起始原料。但尿素合成 中所需氨基甲酰磷酸是在肝线粒体中由CPS·1催化合成，以NH3为氨源；而嘧啶合成中的氨基甲酰磷酸在胞液中由CPS?I催化生成，利用谷氨 酰胺提供氨源。CPS-I和CPS-Ⅱ的比较见下表8·1. (2)合成甲酰天冬氨酸(carbamoyl aspartate):由天冬氨酸氨基甲酰转移酶(aspartate transcarbamoylase,ATCase)催化天冬氨酸与氨基甲酰 磷酸缩合，生成氨基甲酰天冬氨酸(carbamoyl aspartate)。】 此反应为密啶合成的限速步骤。ATCase是限速酶，受产物的反馈抑制。不消耗 ATP,由氨基甲酰磷酸水解供能。 表8·1两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较 氨基甲酰磷酸合成璃1 氨基甲酰磷酸合成Ⅱ 分布 线粒体现肝脏) 跑液（所有细跑） 氨源 氨 谷氨酰胺 变构激活剂 N乙酰谷氨酸 无 反馈抑制剂 无 UMP(哺乳类动物) 功能 尿素合成 密啶合成 (3)闭环生成二氢乳清酸(dihydroortate):由二氢乳清酸酶(dihyolroorotase)催化氨基甲酰天冬氨酸脱水、分子内重排形成具有密啶环的二氢 乳清酸。 (4)二氢乳清酸的氧化：由二氢乳清酸还原酶(dihydroorotate dehyolrogenase)催化，二氢乳清酸氧化生成乳清酸(orotate)。此酶需FMN和非 血红素Fe2+,位于线粒体内膜的外侧面，由醌类(quinones)提供氧化能力，密啶合成中的其余S种酶均存在于胞液中。 (5)获得磷酸核糖：由乳清酸磷酸核糖转移酶催化乳清酸与PRPP反应，生成乳清酸核苷酸(orotidine-.'-monophosphate,OMP)。由PRPP水 解供能。 (6)脱羧生成UMP:由OMP脱羧酶(omp decarboxylase)催化OMP脱羧生成UMP

图8－7 嘧啶环合成的原料来源 嘧啶核苷酸的合成是先合成嘧啶环，然后再与磷酸核糖相连而成的。 1.尿嘧啶核苷酸(UMP)的合成，由6步反应完成：(图8－8) 图8－8 UMP的生物合成 (1)合成氨基甲酰磷酸(carbamoyl phosphate)：嘧啶合成的第一步是生成氨基甲酰磷酸，由氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ(carbamoyl phosphate synthetase Ⅱ，CPS－Ⅱ)催化CO2与谷氨酰胺的缩合生成。正如氨基酸代谢中所讨论的，氨基甲酰磷酸也是尿素合成的起始原料。但尿素合成 中所需氨基甲酰磷酸是在肝线粒体中由CPS－Ⅰ催化合成，以NH3为氮源；而嘧啶合成中的氨基甲酰磷酸在胞液中由CPS?Ⅱ催化生成，利用谷氨 酰胺提供氮源。CPS－Ⅰ和CPS－Ⅱ的比较见下表8－1。 (2)合成甲酰天冬氨酸(carbamoyl aspartate)：由天冬氨酸氨基甲酰转移酶(aspartate transcarbamoylase，ATCase)催化天冬氨酸与氨基甲酰 磷酸缩合，生成氨基甲酰天冬氨酸(carbamoyl aspartate)。此反应为嘧啶合成的限速步骤。ATCase是限速酶，受产物的反馈抑制。不消耗 ATP，由氨基甲酰磷酸水解供能。 表8－1 两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较 氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ 氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ 分布 线粒体现肝脏） 胞液（所有细胞） 氮源 氨 谷氨酰胺 变构激活剂 N乙酰谷氨酸 无 反馈抑制剂 无 UMP（哺乳类动物） 功能 尿素合成 嘧啶合成 (3)闭环生成二氢乳清酸(dihydroortate)：由二氢乳清酸酶(dihyolroorotase)催化氨基甲酰天冬氨酸脱水、分子内重排形成具有嘧啶环的二氢 乳清酸。 (4)二氢乳清酸的氧化：由二氢乳清酸还原酶(dihydroorotate dehyolrogenase)催化，二氢乳清酸氧化生成乳清酸(orotate)。此酶需FMN和非 血红素Fe2＋，位于线粒体内膜的外侧面，由醌类(quinones)提供氧化能力，嘧啶合成中的其余5种酶均存在于胞液中。 (5)获得磷酸核糖：由乳清酸磷酸核糖转移酶催化乳清酸与PRPP反应，生成乳清酸核苷酸(orotidine-5′-monophosphate，OMP)。由PRPP水 解供能。 (6)脱羧生成UMP：由OMP脱羧酶(omp decarboxylase)催化OMP脱羧生成UMP