乙肝病毒与癌症 1引言 原发性肝癌( primary hepatic cancer,PHC)是我国最常见的恶性肿瘤之一,临床上以肝细 胞肝癌( hepatocellular carcinoma.,HCC)最多见,占90%以上。而其中,乙型肝炎病毒感染 是我国原发性肝癌的主要病因,高病毒载量是肝癌发生、发展及预后的重要影响因素 2.HBV 乙型肝炎病毒( hepatitis B virus)是指引起人类急、慢性肝炎的DNA病毒,也称丹氏颗 粒,简称HBV。 乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒科( hepadnaviridae),基因组长约3.2kb,为部 分双链环状DNA。HBV的抵抗力较强,但65℃10小时、煮沸10分钟或高压蒸汽均可灭 活HBⅤ。含氯制剂、环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏等也有较好的灭活效果 我国是乙肝高发区,约57.6%的人口过去或现在受过乙肝病毒的感染他们中仍有1.2亿 人携带乙肝病毒,其中25%发展为慢性肝炎,现症患者已超过2000万人。我国每年因乙肝 死亡的人约30万,其中50%为原发性肝细胞癌.全国每年用于肝炎和肝病的直接医疗费用高 达1000多亿元 乙肝病毒感染是全球性的严重问题:乙肝病毒感染为全球死因的第9位,传染病发病 率的第2位、死亡率的第3位。全球病毒携带者3.5亿,中国1.2亿。每年死于乙肝及 其相关疾病约100万人。 3相关性说明 大量资料表明,乙型肝炎病毒(HBⅤ)的持续感染,已成为原发性肝细胞癌(PHC)的 重要病因。早期的临床观察与最近的研究报告,均提示HBV感染者经一定时期(10~16) 年可演变为PHC。 Hadriganais报道,有人随访的70例 HBVAG阳性的慢性活动性肝炎患 者,在平均3~6年期间,约有15%发展为PHC, Beasley的一项前瞻性研究表明,在台 湾省的22,707名观察对象中, HBSAG(乙肝表面抗原,已感染乙肝病毒的标志)阳性者3, 454名(15%),在平均4~5年内有71例发生PHC。其中70例发生于 HBSAG阳性 者,仅有1例为 HBSAG阴性。另有报告说明,HBV经垂直感染可导致家族性PHC
11 乙肝病毒与癌症 1.引言 原发性肝癌(primary hepatic cancer, PHC)是我国最常见的恶性肿瘤之一, 临床上以肝细 胞肝癌 (hepatocellular carcinoma, HCC)最多见, 占 90% 以上。而其中，乙型肝炎病毒感染 是我国原发性肝癌的主要病因, 高病毒载量是肝癌发生、发展及预后的重要影响因素。 2.HBV 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus ）是指引起人类急、慢性肝炎的 DNA 病毒,也称丹氏颗 粒，简称 HBV。 乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝 DNA 病毒科 (hepadnaviridae)，基因组长约 3.2kb ，为部 分双链环状 DNA。HBV 的抵抗力较强，但 65℃10 小时、煮沸 10 分钟或高压蒸汽均可灭 活 HBV。含氯制剂、环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏等也有较好的灭活效果。 我国是乙肝高发区，约 57.6%的人口过去或现在受过乙肝病毒的感染,他们中仍有 1.2 亿 人携带乙肝病毒，其中 25%发展为慢性肝炎, 现症患者已超过 2000 万人。我国每年因乙肝 死亡的人约 30 万,其中 50%为原发性肝细胞癌. 全国每年用于肝炎和肝病的直接医疗费用高 达 1000 多亿元。 乙肝病毒感染是全球性的严重问题：乙肝病毒感染为全球死因的第 9 位，传染病发病 率的第 2 位、死亡率的第 3 位。全球病毒携带者 3.5 亿，中国 1.2 亿。每年死于乙肝及 其相关疾病约 100 万人。 3.相关性说明 大量资料表明, 乙型肝炎病毒 ( HBV) 的持续感染, 已成为原发性肝细胞癌（PHC）的 重要病因。早期的临床观察与最近的研究报告 , 均提示 HBV 感染者经一定时期 ( 10~ 16) 年可演变为 PHC。Hadriganais 报道, 有人随访的 70 例 HBVAG 阳性的慢性活动性肝炎患 者, 在平均 3 ~ 6 年期间, 约有 15% 发展为 PHC, Beaslevy 的一项前瞻性研究表明, 在台 湾省的 22, 707 名观察对象中, HBsAG（乙肝表面抗原，已感染乙肝病毒的标志）阳性者 3, 454 名 ( 15% ) , 在平均 4 ~ 5 年内有 71 例发生 PHC。其中 70 例发生于 HBsAG 阳性 者, 仅有 1 例为 HBsAG 阴性。另有报告说明, HBV 经垂直感染可导致家族性 PHC
4致癌机理 HBⅤ导致PHC的确切机理,目前尚不清楚,但近年来的研究资料提示 1)DNA整合作用: 最近的分子生物学实验结果指出,HBV可通过与肝细胞DNA的整合作用而发挥致癌 潜性。在PHC患者的肿瘤组织和血清中,已经发现存有游离(在血清或细胞浆中,硷 基对为3.2K以上)的 HBV- DNA。经目前分子杂交及单克隆抗体技术,在人和动物 PHC的分子病理研究中进一步证实,呈整合状态时的 HBV- DNA是致细胞癌变的重 要因素。 2)间接致癌 临床病史发现,PHC的发生多数有一个从乙型肝炎到肝硬变,最终形成PHC的过程。由于 在某些PHC病例中,并未证实有HBV的感染,故认为PHC主要是在肝硬变的基础上 发展起来。 3)复合致癌 HBⅤ的持续感染,使肝细胞受损而形成肝硬变,在此期间肝细胞易受黄曲霉素,理化物质 等多种复合致癌因素的促发而演变为PHC 4)直接致癌 近年来,已有更多的资料支持HBV的直接致癌作用。诸如 (1)前瞻性调查证实HBV感染发生于PHC之前; (2)约有l/3 HBsag阳性的PHC患者无肝硬变病史 (3)在相同的黄曲霉素摄入条件下, HBSAG阳性者的PHC发病率远高于阴性者; (4)在酒精性肝硬变伴有PHC的患者中,整合性HBV-DNA的检出率极高 (5)通过分子杂交等最新技术,在PHC患者中示有较前任何检测结果更加突出的HBV感 染率 (6)已发现在某些HBV感染者的肝脏中有与PHC患者肝脏内相同的毛玻璃样癌前细胞 群,具有成熟肝细胞的形态和功能,也有胚胎肝细胞的特征,故能产生AFP(甲胎蛋白) 再经一定的转化过程,可发展为癌变细胞
12 4.致癌机理 HBV 导致 PHC 的确切机理, 目前尚不清楚, 但近年来的研究资料提示: 1） DNA 整合作用： 最近的分子生物学实验结果指出,HBV 可通过与肝细胞 DNA 的整合作用而发挥致癌 潜性。在 PHC 患者的肿瘤组织和血清中, 已经发现存有游离 ( 在血清或细胞浆中, 硷 基对为 3. 2K 以上) 的 HBV- DNA。经目前分子杂交及单克隆抗体技术, 在人和动物 PHC 的分子病理研究中进一步证实, 呈整合状态时的 HBV- DNA 是致细胞癌变的重 要因素。 2）间接致癌: 临床病史发现, PHC 的发生多数有一个从乙型肝炎到肝硬变, 最终形成 PHC 的过程。由于 在某些 PHC 病例中, 并未证实有 HBV 的感染, 故认为 PHC 主要是在肝硬变的基础上 发展起来。 3）复合致癌: HBV 的持续感染, 使肝细胞受损而形成肝硬变, 在此期间肝细胞易受黄曲霉素, 理化物质 等多种复合致癌因素的促发而演变为 PHC。 4）直接致癌: 近年来, 已有更多的资料支持 HBV 的直接致癌作用。诸如 (1) 前瞻性调查证实 HBV 感染发生于 PHC 之前; (2) 约有 1/ 3HBsAG 阳性的 PHC 患者无肝硬变病史; (3) 在相同的黄曲霉素摄入条件下, HBsAG 阳性者的 PHC 发病率远高于阴性者; (4) 在酒精性肝硬变伴有 PHC 的患者中, 整合性 HBV- DNA 的检出率极高; (5) 通过分子杂交等最新技术, 在 PHC 患者中示有较前任何检测结果更加突出的 HBV 感 染率; (6) 已发现在某些 HBV 感染者的肝脏中有与 PHC 患者肝脏内相同的毛玻璃样癌前细胞 群, 具有成熟肝细胞的形态和功能; 也有胚胎肝细胞的特征, 故能产生 AFP ( 甲胎蛋白) 。 再经一定的转化过程, 可发展为癌变细胞;
(⑦)在某些PHC细胞株可检出 HBVAG肿瘤抗原(HBV/TAC (8)已证实整合性 HBV- DNA的致癌效应,并提示此可通过 HBSAG基因序列的启动区与 宿主DNA基因组整合的机理 (9)HBⅤ可能通过抑制宿主免疫或激活肝细胞的内源性癌基因而诱发PHC (10)经垂直感染发生非成年性PHC的病例提示,HBV的早期感染具有更强的致癌潜能。 总之,除黄曲霉素的实验性致癌外,多数PHC的发生发展过程均有HBV的参与。因 此,目前已经提出:PHC是HBV感染的最终结果 5传播途径 1)血液传播:血液传播是乙肝传播途径中最常见的一种,比如输血过程中被感染,但是随 着医学的进步,此现象得以了有效控制,但是尚未杜绝。 2)医源性传播:医源性传播也就是说在就医的过程中被感染,目前多数存在的是微量注射 或接种而引起的感染,因此要特别注意注射、接种、纹身等使用的各种医疗器具。 3)母婴传播:患急性乙肝或携带乙肝表面抗原的母亲可将乙肝病毒传给新生儿,尤其携带 乙肝表面抗原的母亲为主要的感染类型 4)性传播:乙肝病毒的性传播是性伙伴感染的重要途径,这种传播亦包括家庭夫妻之间的 传播 6治疗方案 抗病毒治疗、外科治疗、局部治疗、放射治疗、系统治疗 抗病毒治疗是HBⅤ相关HCC的最基本的病因治疗,外科治疗、局部治疗、放射治疗、系统 治疗等均有激活HBV的潜在可能性,影响抗肿瘤治疗的实施和效果。 7预防措施 1)对于乙肝患者——管理传染源 急性乙肝病人须住院治疗;不能献血:防止唾液、血液及其他分泌物污染周围环境 所用茶杯、餐具、洗漱用具要与健康人分开;不宜从事保育、托幼及饮食行业工作 2)切断传播途径 加强卫生宣教工作;医院注意严格消毒:加强输血及血液制品的管理;用更加敏感的 方法严格筛选献血员;加强母婴传播的阻断工作,产前检査应包括 HBSAg、 HBeAg和核心
13 (7) 在某些 PHC 细胞株可检出 HBVAG 肿瘤抗原(HBV/ TAC) ; (8) 已证实整合性 HBV- DNA 的致癌效应, 并提示此可通过 HBsAG 基因序列的启动区与 宿主 DNA 基因组整合的机理; (9) HBV 可能通过抑制宿主免疫或激活肝细胞的内源性癌基因而诱发 PHC; (10) 经垂直感染发生非成年性 PHC 的病例提示, HBV 的早期感染具有更强的致癌潜能。 总之, 除黄曲霉素的实验性致癌外, 多数 PHC 的发生发展过程均有 HBV 的参与。因 此, 目前已经提出: PHC 是 HBV 感染的最终结果。 5.传播途径 1）血液传播：血液传播是乙肝传播途径中最常见的一种，比如输血过程中被感染，但是随 着医学的进步，此现象得以了有效控制，但是尚未杜绝。 2）医源性传播：医源性传播也就是说在就医的过程中被感染，目前多数存在的是微量注射 或接种而引起的感染，因此要特别注意注射、接种、纹身等使用的各种医疗器具。 3）母婴传播：患急性乙肝或携带乙肝表面抗原的母亲可将乙肝病毒传给新生儿，尤其携带 乙肝表面抗原的母亲为主要的感染类型。 4）性传播：乙肝病毒的性传播是性伙伴感染的重要途径，这种传播亦包括家庭夫妻之间的 传播。 6.治疗方案 抗病毒治疗、外科治疗、局部治疗、放射治疗、系统治疗 抗病毒治疗是 HBV 相关 HCC 的最基本的病因治疗, 外科治疗、局部治疗、放射治疗、系统 治疗等均有激活 HBV 的潜在可能性, 影响抗肿瘤治疗的实施和效果。 7.预防措施 1）对于乙肝患者——管理传染源 急性乙肝病人须住院治疗；不能献血；防止唾液、血液及其他分泌物污染周围环境； 所用茶杯、餐具、洗漱用具要与健康人分开；不宜从事保育、托幼及饮食行业工作。 2） 切断传播途径 加强卫生宣教工作；医院注意严格消毒；加强输血及血液制品的管理；用更加敏感的 方法严格筛选献血员；加强母婴传播的阻断工作，产前检查应包括 HBsAg、HBeAg 和核心
抗体:阳性产妇设专床分娩,严格消毒器械 3)接种乙肝疫苗 参考文献: 1、王文欢曹建彪《乙型肝炎病毒相关性肝癌抗病毒治疗的现状》《世界华人消化杂志》2013年第5期 415-420 2、孔月红《肝癌病毒病因研究进展》《中等医学教育杂志》1998年06期 李超)
14 抗体；阳性产妇设专床分娩，严格消毒器械 3）接种乙肝疫苗 参考文献： 1、王文欢曹建彪《乙型肝炎病毒相关性肝癌抗病毒治疗的现状》《世界华人消化杂志》2013 年第 5 期 415-420 2、孔月红《肝癌病毒病因研究进展》《中等医学教育杂志》1998 年 06 期 （李超）
人乳头瘤病毒与癌症 1HPV的分子生物学特征 11乳头瘤病毒分型 乳头瘤病毒( papillomavirus,Pvs)原属于乳多空病毒科多瘤病毒属后来随着对其本 质的认识,病毒分类国际委员会( International Committee on the Taxonomy ofViruses,lcTv) 根据两类病毒基因大小、物理结构以及功能的不同,将多瘤病毒属划分为多瘤病毒属和乳头 瘤病毒属。根据ICⅣV描述,PⅤ是一组感染动物和人类鳞状上皮(包括皮肤和黏膜)的DNA 病毒。目前,从病理组织中分离的型别已有200多个其中100多种型别进行了全基因测序。 PV病毒属分为16个亚种,从 Alphapapillomavirus到 Omicronpapillomavirus及暂时无法分 类的 Papillomavirus Genus Alpha-papillomavirus G Epsilon-papillomavirus v( vs papillomavirus eta-papillomavirus Mu-papillomavirustXi-papillomavirus a-paplllomavirus Lambda-papillomavirus Kappa-papillomavirus Nu-papillomavirus 图2118种乳头瘤病毒型别系统发生树( de villiers,2004) 该系统发生树是根据LⅠ开放读码框基因序列,利用格拉斯哥大学( University of Glasgow)世系图程序生成。每个分支后的数字代表一种HPⅤ型别,C-数字代表候选型别, 所有其他缩写为动物乳头瘤病毒型别。外层半括号表示乳头瘤病毒的属,内层半括号表示乳
15 人乳头瘤病毒与癌症 1 HPV 的分子生物学特征 1.1 乳头瘤病毒分型 乳头瘤病毒（papillomavirus，PVs）原属于乳多空病毒科多瘤病毒属[1]后来随着对其本 质的认识，病毒分类国际委员会（International Committee on the Taxonomy ofViruses，ICTV） 根据两类病毒基因大小、物理结构以及功能的不同，将多瘤病毒属划分为多瘤病毒属和乳头 瘤病毒属。根据 ICTV 描述，PV 是一组感染动物和人类鳞状上皮（包括皮肤和黏膜）的 DNA 病毒。目前，从病理组织中分离的型别已有 200 多个其中 100 多种型别进行了全基因测序。 PV 病毒属分为 16 个亚种，从 Alphapapillomavirus 到 Omicronpapillomavirus 及暂时无法分 类的 Pipapillomavirus 图 2 118 种乳头瘤病毒型别系统发生树 (de Villiers，2004) 该系统发生树是根据 L1 开放读码框基因序列，利用格拉斯哥大学（University of Glasgow）世系图程序生成。每个分支后的数字代表一种 HPV 型别，C-数字代表候选型别， 所有其他缩写为动物乳头瘤病毒型别。外层半括号表示乳头瘤病毒的属，内层半括号表示乳