目录 前言………………………………………………2 真菌与癌症… 3 寄生虫与癌症……………………………7 乙肝病毒与癌症………………………………………11 人乳头瘤病毒与癌症…… 15 细菌与癌症……4 基因治疗与癌症 ·.鲁自。。。。自音·。。。。鲁鲁·自·。。。自·e。。。。鲁鲁鲁 39 病毒治疗与癌症 2 课外实践记录 鲁。。。鲁。。。。鲁香。。。。 s45
目录 前言…………………………………………………………2 真菌与癌症…………………………………………………3 寄生虫与癌症………………………………………………7 乙肝病毒与癌症……………………………………………11 人乳头瘤病毒与癌症………………………………………15 细菌与癌症…………………………………………………34 基因治疗与癌症……………………………………………39 病毒治疗与癌症……………………………………………42 课外实践记录………………………………………………45
前言 癌症,即恶性肿瘤,是一种非常古老的疾病,早在公元前4世纪希腊名医希波克拉底就 对数种癌症进行了描述记载。现代社会,全世界每年癌症新发病例1090万,其中每年死亡 670万,全球死于癌症的人数比死于肺结核、艾滋病和疟疾三种疾病的人数总和还多。癌 症已然成为一种严重危害人类生命健康的凶手。而癌症的预防和治疗策略的发展则很大程度 上取决于我们对癌症细胞及其发生机制的理解程度,是当今医学、生物、化学等各个领域关 注的焦点问题。目前研究发现,许多病原生物都和癌症保持着“亲密关系” 方面,部分病原生物会引发癌症。一些真菌如黄曲霉菌等会分泌一些具有强烈致癌作 用的物质,可导致癌症的发生。也有不少的寄生虫如华支睾吸虫、日本血吸虫等也会间接地 引起一些特定的癌症的发生。有些病毒会引起人类恶性肿瘤。在过去30年中,研究者发现 些病毒在人类肿瘤的多级发展过程中发挥了明显的作用,几乎有15%~20%的癌症是由病 毒的感染致2。侵入人体内的细菌也会引起癌症。幽门螺杆菌(Hp)在胃癌的发生过程中起着 重要的作用345,国际癌症研究机构(LARC)已将Hp列为I类致癌原 另一方面,癌症因其易复发、易扩散的特点,使得作为传统的恶性肿瘤的治疗手段 手术、化疗、放疗等并不能让大部分中晚期肿瘤患者看到满意的治愈率。生物治疗就成为 种必需的手段。依赖于病毒的基因治疗和病毒治疗等作为癌症的新型治疗手段,近些年来开 始逐渐显示其强大的作用。 综上,病原生物不仅可以导致癌症,同时也可以治疗癌症。因此,归纳总结、研究病原 生物的致癌机理,了解最新的生物治疗手段,可以启发有创造力、建设性的想法,对癌症的 预防和治疗有一定积极作用 (李菁 Parkin D M, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancer statistics, 2002[J. CA Cancer J Clin, 2005, 55(2): 74-108 2 Parkin DM. T he global health burden of infection-associated cancers in the year 2002[J].Int J Cancer, 2006 l18(12:3030-3044 3游伟程.胃癌流行病学研究进展.中华预防医学杂志,199,33(增刊):49-51 You wC, Zhang L, Gail MH, et al. Gastric dysplasia and gastri cancer: Helicobacter pylori, serum vitamin C and other risk factors J Natl Cancer Inst. 2000 夏志伟,林三仁,幽门螺杆菌与胃癌.胡伏莲,周殿元,主编.幽门螺杆菌感染的基础与临床.第一版.北京: 中国科学技术出版社,2002.172-178 2
2 前言 癌症，即恶性肿瘤，是一种非常古老的疾病，早在公元前 4 世纪希腊名医希波克拉底就 对数种癌症进行了描述记载。现代社会，全世界每年癌症新发病例 1090 万, 其中每年死亡 670 万1，全球死于癌症的人数比死于肺结核、艾滋病和疟疾三种疾病的人数总和还多。癌 症已然成为一种严重危害人类生命健康的凶手。而癌症的预防和治疗策略的发展则很大程度 上取决于我们对癌症细胞及其发生机制的理解程度，是当今医学、生物、化学等各个领域关 注的焦点问题。目前研究发现，许多病原生物都和癌症保持着“亲密关系”。 一方面，部分病原生物会引发癌症。一些真菌如黄曲霉菌等会分泌一些具有强烈致癌作 用的物质，可导致癌症的发生。也有不少的寄生虫如华支睾吸虫、日本血吸虫等也会间接地 引起一些特定的癌症的发生。有些病毒会引起人类恶性肿瘤。在过去 30 年中, 研究者发现 一些病毒在人类肿瘤的多级发展过程中发挥了明显的作用, 几乎有 15%~ 20%的癌症是由病 毒的感染致2。侵入人体内的细菌也会引起癌症。幽门螺杆菌(Hp) 在胃癌的发生过程中起着 重要的作用3,4,5 ,国际癌症研究机构(IARC)已将 Hp 列为 I 类致癌原。 另一方面，癌症因其易复发、易扩散的特点，使得作为传统的恶性肿瘤的治疗手段—— 手术、化疗、放疗等并不能让大部分中晚期肿瘤患者看到满意的治愈率。生物治疗就成为一 种必需的手段。依赖于病毒的基因治疗和病毒治疗等作为癌症的新型治疗手段, 近些年来开 始逐渐显示其强大的作用。 综上，病原生物不仅可以导致癌症, 同时也可以治疗癌症。因此, 归纳总结、研究病原 生物的致癌机理，了解最新的生物治疗手段，可以启发有创造力、建设性的想法，对癌症的 预防和治疗有一定积极作用。 （李菁） 1 Parkin D M, Bray F, Ferlay J , et al. Global cancer statistics, 2002[ J] . CA Cancer J Clin, 2005, 55 ( 2) : 74- 108. 2 Parkin D M. T he global health burden of infection - associated cancers in the year 2002[J]. Int J Cancer, 2006, 118 (12): 3030-3044. 3 游伟程.胃癌流行病学研究进展.中华预防医学杂志, 1999,33 (增刊)：49-51 4 You WC, Zhang L, Gail MH, et al. Gastric dysplasia and gastri cancer: Helicobacter pylori, serum vitamin C and other risk factors .J Natl Cancer Inst. 2000 5夏志伟, 林三仁,幽门螺杆菌与胃癌.胡伏莲,周殿元,主编.幽门螺杆菌感染的基础与临床.第一版.北京: 中国科学技术出版社,2002.172-178
真菌与癌症 引言: 真菌毒素( Mycotoxin)是真菌( Fungi)产生的次级代谢产物,目前已知有300多种化学 结构不同的真菌毒素,其中有30多种真菌菌株产生的代谢产物对动物和人类有致病性,且其 中大部分都具有致癌性。因此在人类密切关注健康与安全问题的今天,真菌毒素的致病性已 成为不可忽视的问题。如何有效地控制真菌毒素的产生降低真菌毒素的含量,已成为当今食 品和健康领域研究的热点。我们将以其致癌性为重点举例阐述几种典型的真菌毒素对人体健 康的危害 赭曲霉毒素AOTA) 简介:赭曲霉是最早发现能够产生OTA的真菌最佳生长温度范围为24~31℃,生长繁 殖所需的最适水分活性为0195~0199,最适PH值为3-10,因此在热带和亚热带地区,农作 物在田间或储存过程中污染的OIA主要是由赭曲霉产生。纯绿青霉是继赭曲霉之后发现的 另一OIA产生菌,其生长所需的环境条件为温度0~30℃(最适20℃),水分活性018(相当 于17%~19%的水分含量)。因此在诸如加拿大和欧洲等寒冷地区,粮食及其制品中OTA 的产毒真菌主要为纯绿青霉。碳黑曲霉是近几年新发现的一种能够产生OTA的真菌,以侵 染水果为主,特别是葡萄,因此是新鲜葡萄、葡萄干、葡萄酒和咖啡中OTA的主要产生菌 致癌机理:许多研究表明OTA的主要靶器官为肝和肾。且发现OTA的毒性及致癌性 存在种属、性别和年龄的差异,但其机制仍尚不清楚,目前的研究主要集中在影响蛋白质的 合成、造成氧化应激损伤、肿瘤细胞间的细胞间隙连接通讯减弱或消失、抑制磷酸化酶活性 而使糖原分解受阻等几个方面。 预防措施:至今全世界已经有11个国家制订了食品(1~50 ugPkg)和动物饲料(100~ 1000gPkg)中OTA的限量标准。我国尚无粮食中OTA的限量标准,其检测方法也仅限于 薄层色谱法和 ELISA法。对OTA毒性的研究也极少。因此发展快速、灵敏、易行的检测 方法和生物标志体系,对OTA的生物学作用及其作用机制做更深入的研究,并尽快制订我国 的OTA限量标准应是今后一段时间内此领域的研究重点。另外,我们还可以利用预防真菌 的生长、化学脱毒和青贮法、吸附剂脱毒、苯丙氨酸和蛋白质脱毒、微生物脱毒、维生素C 逆转OTA的毒性、降低膳食暴露OTA等方法来减少OTA所带来的危害
3 真菌与癌症 引言： 真菌毒素(Mycotoxin) 是真菌( Fungi) 产生的次级代谢产物,目前已知有300 多种化学 结构不同的真菌毒素,其中有30 多种真菌菌株产生的代谢产物对动物和人类有致病性，且其 中大部分都具有致癌性。因此,在人类密切关注健康与安全问题的今天,真菌毒素的致病性已 成为不可忽视的问题。如何有效地控制真菌毒素的产生,降低真菌毒素的含量,已成为当今食 品和健康领域研究的热点。我们将以其致癌性为重点举例阐述几种典型的真菌毒素对人体健 康的危害. 一、赭曲霉毒素 A(OTA) 简介：赭曲霉是最早发现能够产生 OTA 的真菌,最佳生长温度范围为 24～31 ℃,生长繁 殖所需的最适水分活性为 0195～0199 ,最适 PH 值为 3—10，因此在热带和亚热带地区,农作 物在田间或储存过程中污染的 OTA 主要是由赭曲霉产生。纯绿青霉是继赭曲霉之后发现的 另一 OTA 产生菌,其生长所需的环境条件为温度 0～30 ℃ (最适 20 ℃) ,水分活性 018 (相当 于 17 %～19 %的水分含量) 。因此在诸如加拿大和欧洲等寒冷地区, 粮食及其制品中 OTA 的产毒真菌主要为纯绿青霉。碳黑曲霉是近几年新发现的一种能够产生 OTA 的真菌，以侵 染水果为主, 特别是葡萄,因此是新鲜葡萄、葡萄干、葡萄酒和咖啡中 OTA 的主要产生菌。 致癌机理：许多研究表明 OTA 的主要靶器官为肝和肾。且发现 OTA 的毒性及致癌性 存在种属、性别和年龄的差异,但其机制仍尚不清楚，目前的研究主要集中在影响蛋白质的 合成、造成氧化应激损伤、肿瘤细胞间的细胞间隙连接通讯减弱或消失、抑制磷酸化酶活性 而使糖原分解受阻等几个方面。 预防措施：至今全世界已经有 11 个国家制订了食品(1～50μgPkg) 和动物饲料(100～ 1000μgPkg) 中 OTA 的限量标准。我国尚无粮食中 OTA 的限量标准,其检测方法也仅限于 薄层色谱法和 ELISA 法。对 OTA 毒性的研究也极少。因此发展快速、灵敏、易行的检测 方法和生物标志体系,对 OTA 的生物学作用及其作用机制做更深入的研究,并尽快制订我国 的 OTA 限量标准应是今后一段时间内此领域的研究重点。另外，我们还可以利用预防真菌 的生长、化学脱毒和青贮法、吸附剂脱毒、苯丙氨酸和蛋白质脱毒、微生物脱毒、维生素 C 逆转 OTA 的毒性、降低膳食暴露 OTA 等方法来减少 OTA 所带来的危害
二、黄曲霉毒素(AFT) 简介:是一种有强烈生物毒性的化合物,主要由黄曲霉( Asper2 gillus flavus)、寄生曲霉 (A. parasiticus)、特异曲霉( A. nomius)和假溜曲霉(A. Pseudotamarii)四种霉菌在霉变的谷物 中次级代谢产生,如大米、豆类、花生等。是目前为止最强的致癌物质。加热至280℃以上 才开始分解,所以一般的加热不易破坏其结构。黄曲毒素主要有B1、B2、Gl与G2等4种, 其中以B1的毒性最强 危及其致癌机理:AFT是剧毒物质尤其是AFTB1,其毒性比氰化钾大100倍,具有 强致癌性和强免疫抑制性。AFr中毒症状主要为发热、呕吐、食欲减退、黄疸,严重的出现 腹水、下肢浮肿、肝脾肿大。急性中毒主要损害肝脏,表现为肝细胞坏死和胆管上皮细胞增 生等,慢性中毒则表现为发育迟缓、肝细胞变性,可诱发肝癌,致癌力为二甲基亚硝胺75倍。 AFT的“三致(致突变、致癌、致畸性)危害性,备受人类关注;对鱼类、禽类、家畜和灵长类 动物的试验肿瘤诱导作用极大并能诱导多种癌症的发生。 但是截至目前,具体的致癌机制仍尚不明确。大量的流行病学调查证实,AFT的高摄入量 和人类肝癌的发病率呈正相关。可能途径为黄曲霉素bl末端呋喃环上有一个双键,经体内 酶的作用,双键发生氧环化,并产生黄曲霉素b1-2,3-氧化物,这种物质在核酸内碱基-鸟嘌 呤的n7位上发生反应,使DNA损伤,导致基因的结构和功能发生变化,诱发体内产生肿 瘤 预防措施:食品加工能有效降低食品中黄曲霉毒素的污染,特别是在碱性条件下加工和 加工工艺中有氧化处理措施等都有利于黄曲霉毒素的降解。例如花生炒制后可使黄曲霉毒素 的量减少40%60%。因此,在食品加工方面的严格的法规控制、良好的操作规范以及具体 的处理措施应该引起我们的切实关注和落实。 三、伏马菌素( fumonisins,FB 简介:伏马菌素( Fumonisin FB)是由玉米串珠镰刀菌( Fusarium moniliforme sheld)产生 的一种水溶性代谢产物,是一类由不同的多氢醇和丙三羧酸组成的结构类似的双酯化合物 具有很好的热稳定性,100℃蒸煮30min也不能破坏其结构。到目前为止,发现的伏马菌素 有FA1、FA2、FB1、FB2、FB3、FB4、FC1、FC2、FC3、FC4和FP1共11种,其中FB1 是其主要组分。FB1对食品污染的情况在世界范围内普遍存在,主要污染玉米及玉米制品
4 二、黄曲霉毒素(AFT) 简介：是一种有强烈生物毒性的化合物，主要由黄曲霉(Asper2gillus flavus) 、寄生曲霉 (A. parasiticus) 、特异曲霉(A. nomius) 和假溜曲霉(A. Pseudotamarii)四种霉菌在霉变的谷物 中次级代谢产生，如大米、豆类、花生等。是目前为止最强的致癌物质。加热至 280℃以上 才开始分解，所以一般的加热不易破坏其结构。黄曲毒素主要有 B1、B2、G1 与 G2 等 4 种， 其中以 B1 的毒性最强。 危害及其致癌机理：AFT 是剧毒物质,尤其是 AFT B1 ,其毒性比氰化钾大 100 倍,具有 强致癌性和强免疫抑制性。AFT 中毒症状主要为发热、呕吐、食欲减退、黄疸,严重的出现 腹水、下肢浮肿、肝脾肿大。急性中毒主要损害肝脏,表现为肝细胞坏死和胆管上皮细胞增 生等;慢性中毒则表现为发育迟缓、肝细胞变性，可诱发肝癌,致癌力为二甲基亚硝胺 75 倍。 AFT 的“三致”(致突变、致癌、致畸性) 危害性,备受人类关注;对鱼类、禽类、家畜和灵长类 动物的试验肿瘤诱导作用极大,并能诱导多种癌症的发生。 但是截至目前，具体的致癌机制仍尚不明确。大量的流行病学调查证实, AF T 的高摄入量 和人类肝癌的发病率呈正相关。可能途径为黄曲霉素 b1 末端呋喃环上有一个双键，经体内 酶的作用，双键发生氧环化，并产生黄曲霉素 b1-2,3-氧化物，这种物质在核酸内碱基-鸟嘌 呤的 n-7 位上发生反应，使 DNA 损伤，导致基因的结构和功能发生变化，诱发体内产生肿 瘤。 预防措施：食品加工能有效降低食品中黄曲霉毒素的污染，特别是在碱性条件下加工和 加工工艺中有氧化处理措施等都有利于黄曲霉毒素的降解。例如花生炒制后可使黄曲霉毒素 的量减少 40%~60%。因此，在食品加工方面的严格的法规控制、良好的操作规范以及具体 的处理措施应该引起我们的切实关注和落实。 三、伏马菌素(Fumonisins ,FB) 简介：伏马菌素 (Fumonisin FB) 是由玉米串珠镰刀菌 (Fusarium moniliforme Sheld)产生 的一种水溶性代谢产物，是一类由不同的多氢醇和丙三羧酸组成的结构类似的双酯化合物。 具有很好的热稳定性, 100 ℃蒸煮 30 min 也不能破坏其结构。到目前为止，发现的伏马菌素 有 FA1、FA2、FB1、FB2、FB3、FB4、FC1、FC2、FC3、FC4 和 FP1 共 11 种，其中 FB1 是其主要组分。FB1 对食品污染的情况在世界范围内普遍存在，主要污染玉米及玉米制品
所以同AFT(黄曲霉毒素)一样,控制农作物在生长、收获和储存过程中的霉菌污染仍然 是至关重要 致癌机理:伏马菌素在结构上与神经鞘氨醇相似因而伏马菌素能够特异性地干扰神经 鞘脂类在体内的代谢。神经鞘氨醇是神经鞘脂类(神经鞘磷脂、神经酰氨、神经节苷脂)的化 学结构骨架,神经鞘脂类生物合成的破坏将给人类以及动物的健康造成严重的危害。伏马菌 素均于肝脏损伤、与某些酷类水平改变相关,还发现对很多实验动物肾脏有损害。其中FBI 不仅是大鼠肝癌始动剂和促进剂,且怀疑与我国食管癌、肝癌高发相关。流行病学调查资料 显示:食管癌高发区霉菌阳性率、含量都高于低发区。研究发现FB1会减少人淋巴细胞和 中性粒细胞对人类有免疫抑制效应,尤其是癌症患者,可以损害其免疫监控。 预防措施 确保玉米杂交种的对新环境适应,并减少干旱和昆虫虫食、使用内生细菌的生物控制 系统、使用化学抑菌剂和改良玉米青贮条件、发展镰刀菌抗性的转基因玉米种子。 伏马菌素的脱毒技术 物理方法,除去上浮玉米,对玉米的机械加工可去除一部分伏马菌素,紧缚功能的吸收 物质(活性炭、胶质状黏土和硅藻土),但煮食、制成罐头、烘烤、油炸和高温对食物中伏马菌 素含量和浓度一般都没有影响 化学方法:氨化自然感染和人工接种F. m moniliform e、还原性糖D-葡萄糖能与伏马菌 素FB反应,封闭FB1的伯胺基使其脱毒 四、展青霉素( Pat ulin,PAT) 简介:展青霉素( Patulin)又称棒曲霉素,是青霉属、曲霉属、裸囊菌属和丝衣霉属中某 些真菌的次生代谢产物。自然情况下,主要产毒菌种为扩展青霉。主要产毒菌种为棒曲霉、 巨大曲霉、寄生曲霉、土曲霉、棒形青霉、圆弧青霉、扩展青霉和筹麻青霉等。展青霉素对 水果及水果制品的污染较为严重。且对各种微生物均有一定程度的毒性作用,能抑制革兰氏 阳性和阴性细菌的生长繁殖。经数百种细菌试验,还没有发现一种细菌能够完全耐受展青霉 素。酵母、真菌的生长也能被其抑制。对动植物细胞和组织也有很强的毒性作用。原生动物 对其也较为敏感。 致癌性:经实验发现,皮下注射溶解在生油中的展青霉素可引发局部肉瘤,但是有关的 具体机制尚不明确 预防措施:
5 所以同 AFT（黄曲霉毒素）一样，控制农作物在生长、收获和储存过程中的霉菌污染仍然 是至关重要。 致癌机理：伏马菌素在结构上与神经鞘氨醇相似,因而伏马菌素能够特异性地干扰神经 鞘脂类在体内的代谢。神经鞘氨醇是神经鞘脂类(神经鞘磷脂、神经酰氨、神经节苷脂)的化 学结构骨架,神经鞘脂类生物合成的破坏将给人类以及动物的健康造成严重的危害。伏马菌 素均于肝脏损伤、与某些酷类水平改变相关, 还发现对很多实验动物肾脏有损害。其中 FB1 不仅是大鼠肝癌始动剂和促进剂, 且怀疑与我国食管癌、肝癌高发相关。流行病学调查资料 显示：食管癌高发区霉菌阳性率、含量都高于低发区。研究发现 FB1 会减少人淋巴细胞和 中性粒细胞,对人类有免疫抑制效应,尤其是癌症患者,可以损害其免疫监控。 预防措施： 确保玉米杂交种的对新环境适应,并减少干旱和昆虫虫食、 使用内生细菌的生物控制 系统、使用化学抑菌剂和改良玉米青贮条件、发展镰刀菌抗性的转基因玉米种子。 伏马菌素的脱毒技术： 物理方法，除去上浮玉米，对玉米的机械加工可去除一部分伏马菌素，紧缚功能的吸收 物质(活性炭、胶质状黏土和硅藻土),但煮食、制成罐头、烘烤、油炸和高温对食物中伏马菌 素含量和浓度一般都没有影响. 化学方法：氨化自然感染和人工接种 F. m oniliform e、还原性糖 D - 葡萄糖能与伏马菌 素 FB1 反应,封闭 FB1 的伯胺基,使其脱毒. 四、展青霉素( Pat ulin ,PA T) 简介：展青霉素( Patulin) 又称棒曲霉素,是青霉属、曲霉属、裸囊菌属和丝衣霉属中某 些真菌的次生代谢产物。自然情况下, 主要产毒菌种为扩展青霉。主要产毒菌种为棒曲霉、 巨大曲霉、寄生曲霉、土曲霉、棒形青霉、圆弧青霉、扩展青霉和筹麻青霉等。展青霉素对 水果及水果制品的污染较为严重。且对各种微生物均有一定程度的毒性作用, 能抑制革兰氏 阳性和阴性细菌的生长繁殖。经数百种细菌试验, 还没有发现一种细菌能够完全耐受展青霉 素。酵母、真菌的生长也能被其抑制。对动植物细胞和组织也有很强的毒性作用。原生动物 对其也较为敏感。 致癌性：经实验发现，皮下注射溶解在生油中的展青霉素可引发局部肉瘤，但是有关的 具体机制尚不明确。 预防措施：