18第2章药物的发现、设计与开发 苯丁酸氮芥 下面讨论结构变换的各种方法 2.2.5.1同系物 同系系列是指一组化合物,它们之间的差别是固定 的结构单元,通常是CH2。在2.2.6.2节将更明确地指 出,同系化合物的生物活性成规律性的升高或降低。许 多系列的化合物碳链,由1碳(甲堪)到5碳(戊堪) 到9碳(壬基)原子的化合物药理作用逐渐增大;进 步加长碳链,活性突然下降(图2.3)。在2.2.6.2(1) 节讨论了这种现象是由于增加了分子的脂溶性们利于穿 越细胞膜,以后又因降低了水溶性,在水相中的转运出 图23碳链长度对一般药物活性的影吶现了问题。含有12个碳原子的脂肪胺会生成胶束,这 使化合物难以同受体发生相互作用。这方面的一个早期实例是 Richardson报道的醇关的链长 与催眠活性的关系,最大活性出现于1己醇到1-辛醇,碳链再延长活性下降,到十六碳醇 时丧失活性。 Dohme等[2研究了4烷基取代的间苯二酚衍生物的抗菌作用,其中4n已基间装二酚活 性最高(见表2.1),现在以各种喉片用作局部麻醉药°。 Funcke等{3发现…系列杳仁酸酯具 有解痉作用,其中n壬醇酯呈现最高活性(表2.1)。 表21链长对活性强度的影晌。4-m-烷基间苯二酚的抗菌活性和杏仁酸酯的解痉作用 酚系数 解痉作用/%R 酚系数 解移作用 甲基 正丙基 正十一烷基 正丁基 22 异戊基 庚基 异己基 正辛基 ①以3,3,5三甲基环己醇的活性为100%然相对值 2.2.5.2碳链支化 若上面所述的只有亲脂性是重要因素,则碳链的支化会降低化合物的活性,因为支化的烷 基比相应的直链烷基脂溶性低,支链化合物有较大的摩尔体积和形状,表2.1中含有异烷基链 的化合物呈现较低的活性说明了这一现象。在这种情况下,药代动力学性质则是更重要的因 素。但另一种解释是,链支化引起药效降低是药效学问题,支化可能干扰了与受体的结合。例 0应为抗菌药——译者注
22先导化合物的修饰:药物设计与研发19 如,苯乙胺(PhCH2CH2NH2)是单胺氧化酶的良好底物,但a甲基苯乙胺(安非他命)则 不是底物。伯胺的活性强于仲胺,仲胺强于叔胺。例如抗疟药磷酸伯 rimaduinie phosphate)活性强于相应的仲胺或叔胺同系物 NHCH(CH2)NH2 伯氨嘹 碳链支化和同系化会使药理作用发生重大变化。以10氨基烷基吩噻嗪化合物(2.40, X=H)的构效关系为例,当R为CH2CHCH3)N(CH3)2(异丙嗪 ethazine)时,主 要呈现解痉和抗组胺活性,但若是240的直链类似物,R为CH2CH2CH2N(CH3)2(丙嗪, promazIne)时,大大地降低了解痉作用和抗组胺活性,却明显地增加了镇静和安定作用。 2.40的支链类似物R为 CH2 Ch(CH3)CH2N(CH3)2(阿利马嗪, trimeprazine)时,为另一 个较大的支链类似物,安定作用降低,而增加了止痒的活性。这提示它们作用于多个靶标,支 化或同系效应可不同程度地结合于与解痉、抗组胺、安定或止痒作用相关的受体 R= CHN(CHi)N(CH,h RCH CH CHNCH3h RoCH2CH(CH)CH N(CHah 2.2.5.3环链变换 另一种结构变换的方法是将烷基取代基转换为环状类似物,对活性的影响不明显。让我们 再以2.40为例。氯丙嗪(X=Cl,R=CH2CH2CH2N(CH3)2, chlorpromazine)和2.40(X= Cl,R=ccmh2-N对动物的镇静作用是相同的。阿利马嗪(2.41, trimeprazine)中 的支链甲基和二甲胺基的一个甲基连接成环得到甲地嗪(2.42, methdilazine),后者对人同样 有止痒作用。 阿利马嚎 甲地嗪 然而,环链变换可能对药代动力学有重要影响,例如增加脂溶性或降低代谢作用,从而 在体内更加有效。此外,将取代基连接成环,可能将基团束缚成更为有利的构象,提高药效学 性质。当然,对分子的束缚也可能变成不利的构象,活性可能下降 环链变换也能够导致产生不同的活性。例如,安定药氯丙嗪的二甲胺基被甲基哌嗪置换 得到丙氯拉嗪(2.40,X=C,R=CH2CH2CH2NNcH;, prochlorperazine),显著增强了抗 呕吐作用。不过在此情况下又加入了一个甲氨基,这可能会改变药物的活性。 2254生物电子等排 生物电子等排体( bioisoster)是指具有相似的化学或物理性质的取代基或基团,具有大
20第2章药物的发现、设计与开发 体相似的生物学性质0。生物电子等排是先导物优化的重要方法,对降低毒性或改先导物 活性是行之有效的方法,并且在改变先导物的药代动力学方面也有显著作用。生物电子等排分 为经典的51和非经典的电子等排。Grim{6在1925年制定了化物置换规则( hydrid displacement law),用以阐明具有相同价电子数(但可以有不同的原子数)的基团之间存在相 似性。之后 Erlenmeyer重新定义了等排体,认为是具有相同外层电子的原予、离子或分 子。这两种定义解释了经典的电子等排体,表22列出了等排体的实例。非经典的生物电子等 排体没有相同的原子数,也不适于经典的电子等排体的立体和电性规则,但确实存在有相似的 生物活性,表2.3列出了这类的例子。环链变换也可认为是电子等排的置换,已知有数百种 化合物属于生物电子等排的互换,一些实例列于表2.4中0 表2.2经典的电子等排体 价原子和基团 自CH2NHz sH iPr 2.二价原子和基团 b.-COCH2R -CONHR -CO2R 3.三价原子和基团 4.四价原子 5.环等排体 s(如苯、噻吩) b.一CH (如苯、吡啶 c,-0一 -CHa- 一NH-(如四氰吠喃、四氰噻吩、环戊烷 四氢吡咯 表2.3非经典的电子等排体 因"X1 -OH
22先导化合物的修饰:药物设计与研发21 续表 酰酸基 人 HN NH 羟基 NHSO,R -CHIO CH(CNh 儿茶酚 N(CN)2 囚及 氮杂次亚甲基
22第2章药物的发现、设计与开发 续表 环等价体 氢 F 表2,4生物电子等排类似物的实例 吲哚英辛 3.抗组胺药 X-NHC