《药物设计学》课程教学资源（参考教材）国外药学专著译丛《有机药物化学》电子书（原著第二版，共八章，[美]R.B.西尔弗曼 Richard B. Silverman，主译：郭宗儒）

1,3一般参考文献 Drawing by Hoff; 1957, The New York Magazine, Inc. 了1.3一般参考文献 下列资料是本书绝好的参考资料 期刊 Annual Reports in Medicinal Chemistry Current Opinion in Investigational Drugs Academic Press, San Diego Current Opinion in Therapeutic Patents Inal Review of Biochemistry Current Pharmaceutical Biotechnology Annual Review of Medicinal Chemistry Current Pharmaceutical Biochemical Pharmacolog Current Protein& Peptide Science Bioorganic and Medicinal Chemistry Drug Design and Discovery Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters Drug Development Research Chemistry& biology Drug Discovery and Development Current Drug Metabolism Drug Discovery To Current Drug Targets Drug News and Perspectives Current genomics Current Medicinal Chemistry Drugs of the Future Current Opinion in Chemical Biology Drugs of Today Current Opinion in Drug Discovery and Drugs Under Experimental and Clinical Research Emerging Drugs Modern Drug discovery Emerging Therapeutic Targets Modern Pharmaceutical design European Journal of Medicinal Chemistry Molecular Pharmacology Expert Opinion on Investigational Drugs Nature Medicine Expert Opinion on Pharmacothex&, Perspectives in Drug Discovery and Design Expert Opinion on Therapeutic Pater Progress in Drug Research Expert Opinion on Therapeutic Targets Progress in Medicinal Chemist Journal of Medicinal Chemistry Trends in biochemical sciences Medicinal Research Reviews Trends in Pharmacological Science Mini Reviews in Medicinal Chemistry 图书 Advances in Medicinal Chemistry; Elsevier, New York;(continuing series Arins,EJ(Ed)Drug Design, Academic, New York, 1971-1980, Vols. 1-10 Borchardt, R. T; Freidinger,R.M; Sawyer, T K. Integration of Pharmaceutical Discovery and Development: Case Histories, Plenum Press, New York, 1998 Burger, A. A Guide to the Chemical Basis of Drug Design, Wiley, New York, 1983 Hansch, C Emmett, J. C. Kennewell, P D. Ramsden, C. A; Sammes, P G; Taylor,JB Eds )Comprehensive Medicinal Chemistry, Pergamon Press, Oxford, 1990, Vols. 1-6 Hardman, J. G: Limbird, L. E; Gilman, A. G.(Eds )Goodman and GiIman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed, McGraw-Hill, New York, 2001 ednicer, D. Chronicles of Drug Discovery, ACS, Washington, DC, 1993 Lednicer, D. Strategy for Organic Drug Synthesis and Design, Wiley, New York, 1998 Lednicer, D Mitscher, L. A. The Organic Chemistry of Drug Synthesis, Wiley, New York

4第1章缩论 L G. Schmuff, N. HPLC Methods for Pharmaceutical analysis, Wiley-VCH, New York Methods and Principles in Medicinal Chemistry, VCH, Weinheim. (continuing series) O'Neil, M. J. Smith, A(Eds ) The Merck Index, 13th ed, Merck Co, Rahway NJ, 2001 Wolff, M. E (Ed )Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, John wiley Sons, New York, 1995-1997, Vols. 1-6 口1.4参考文献 1. Webster's Ninth New Collegiate Dictionary, Merriam-Webster, Springfield, MA, 1987 2. Wilkins, M. R, Williams, K. L; Appel,R. D; Hochstrasser, D. F.(Eds ) Proteome Research: New Frontiers in Functional Genomics, Springer-Verlag, Berlin, 15 3. Bauer, W.w. Potions, Remedies and Old wives Tales, Doubleday, New York, 1969 4. Withering, W. An Account of the Foxglove and Some of Its Medicinal Uses: With Practi cal Remarks on Dropsy and Other Diseases, Robinson, C G J, London, 1785; reprinted in Med. Class. 1937. 2. 305 5. Sneader, W Drug Discovery: The Evolution of Modern Medicines, wiley, Chichester 6. Nakanishi, K In Comprehensive Natural Products Chemistry, Barton, D. Nakanish K(Eds ) Elsevier, Amsterdam and New York, 1999, Vol. l, pp. xxii-xI 7. Chen K. K. Am Pharm. Assoc. 1925, 14. 189 8. Burger, A. In Burger's Medicinal Chemistry, 4th ed, Wolff, M. E.(Ed ) Wiley, New 9. Harvey, A. Drug Discovery Today 2000, 5, 294 10. Cragg, G M; Newman, D J. Snader, K. M.J. Nat. Prod. 1997, 60, 52. 11. Hung, D. T. Jamison, T. F; Schrieber, S L. Chem. BioL. 1996, 3, 623

销2到 药物的发现、设计与开发 郭宗儒译 2,1药物的发现 2.1.1无先导化合物的药物发现… 2.1.1.1青霉素 2.1.1.2 librium 66678 1.2先导化合物的发现 2.1.2.1随机筛选… 2.1.2.2非随机(目标或定向)筛选 2.1.2.3药物代谢的研究 2.1.2.4临床观察 2.1.2.5先导化合物的理性发现 2.2先导化合物的修饰:药物设计与研发… 2,2.1药物活性部位的确定:药效团………………………… 2.2.2功能基的变换 2.2.3结构活性关系……………………………… 2.2.4优势结构和类药分子 2.2.5结构变换以增加活性强度和治疗指数……… 5678 2.2.5.1同系物……… 2.2.5.2碳链支化 2.2.5.3环-链变换 2.5.4生物电子等排 2.2.5.5组合化学 2.2.5.6核磁共振和质谱研究构效关系 2.2.5.7肽模拟物 2.2.6旨在增加口服生物利用度的结构变换… 2.2.6.1电性效应: Hammett方程 2.2.6.2亲脂性效应 2.2.6.3离解性对亲脂性和口服生物利用度的影嘀 2.2.6.4影响口服生物利用度和穿越血脑屏障能力的其他性质… 2.2.7定量构效关系 2.2.7.1历史回顾 6474 2.2.7.2立体效应:Taft方程和其他方程 2.2.7.3用于研究物化性质与生物活性间相关性的方法 2.2.7.4基于计算机辅助与受体结合相关的QSAR方法:3DQSA 2.2.8基于分子图形的药物设计……

6第2章药物的发现、设计与开发 2.2.9结语 2.3一般参考文献 2.4习题 2.5参考文献 21药物的发现 药物的发现是一个耗时且投资巨大的过程,从启动研究到药物上市,平均时间估计为12 15年,平均耗资约8亿美元。在进行动物实验的化合物中,大约1000个中有10个进入到 临床试验,而仅有1个药物上市。药物在批准之前,进行的临床试验分三期:「期临床试验需 要20~100例健康志愿者,评价安全性、耐受性(剂量和副作用)、药代动力学性质和药理学 作用,通常为时数月到1.5年;Ⅱ期临床用数百例患者评价药物的有效性,确定副作用和其他 安全性问题以及设置剂量范围,时间为1~3年;Ⅲ期临床则需数千名患者在诊所和医院进行 大规模试验,用较长时间确定药物的疗效,监测不良反应,时间大约为2~6年。当新药申请 (NDA)递交到食品药品管理局(FDA°)后,还需要数月到数年时间获批准上市。已经上市 并普遍使用的药物再进行Ⅳ期临床研究,若药物候选物(或通常称作新化学实体,NE)在 N期临床试验中失败,则制药公司会蒙受巨大的无可挽回的资金损失。这就是药费为什么如此 高的原因。药物的价格不仅仅是生产这一个药物的花费,还需要通过追加利润以补偿被中止的 全部药物的研究费用 一般而言,药物不是直接得到的,更确切地说,首先发现的是先导化合物。先导物是县有 些重要性质的原型化合物,例如有所希望的生物活性或药理活性,但可能有不希望的性质, 例如有较大的毒性、其他生物活性、不易吸收、不溶解性或有代谢方面的问题等。先导化合物 的结构可通过化学合成进行改造,以增强所希望的性质,降低或消除不希望的性质,达到候选 药物的标准。所谓候选物系指值得进行广泛的生物学、药理学和动物实验的化合物。然后发展 成为临床药物,即准备进行临床试验的化合物。在讨论先导物发现和先导物修饰之前,首先讨 论在没有先导物前提下而发现的两个常用药物。 2.1.1无先导化合物的药物发现 2.1.1.1青霉素 Alexander Fleming于1928年发现在金黄色葡萄球菌的培养基上生长有绿色霉菌,若两种 菌落聚集在一起时,会发生溶菌作用1,从而发现了由该赛菌产生的青霉素。其实, Fleming 并不是第一个观察到该现象的人。早在1870年 John Burdon-Sanderson就发现了此现象。有讽 刺意味的是,他与后来 Fleming发现的地点竞同在伦敦圣玛丽医院{2! Lister曾用青霉治疗伤 病员,后来证明这就是青霉素产生菌株(他所发现的菌株先于 Fleming发现的菌株,虽然不产 生青霉素,但产生另一个抗生素霉酚酸 mycophenolic acid), Fleming发现这个现象后,曾多 次重复却均未获成功,而他的同事Hae却能够重复该现象3,),这一现象需要所有的综合因 素同时发生时,才能出现。经Hare研究发现需要在非常特殊的条件下,才能重现 Fleming最 初观察到的现象, Fleming使用的培养基一定是偶然同时被这种霉菌芽孢所污染,他没有将培 养皿放入冰箱或培养箱中,而是不经心地留在实验台上,就照常休假去了。一个月休假回来 一般是体外试验的数目—一译者注 我国为SFDA—译者注

2.1药物 后,他注意到了被溶解的细菌。通常青霉素不溶解这些细菌,只抑制它们的生长,但如果细菌 已经长成再加入青素则不起作用。然而,当 Fleming在7月到8月休假时,气候异常寒冷 这种特殊的温度适于霉菌生长,葡萄球菌则生长缓慢并产生了溶菌作用。另一个非同寻常的情 况是, Fleming的培养基中的霉菌是种特殊的菌株,是比较好的青霉素产生菌,而青霉菌的大 多数菌株( Penicillium))却根本不产生青霉素。该青霉菌可能正好来自那时在 Fleming实验 室楼下从事霉菌研究的实验室。 虽然 lening认为青霉素可用作局部抗菌防腐药,但他未能将青霉素制成适于治疗感染症 的制剂。直到 Florey在牛津大学重新研究,才解决了青霉素的制剂形式。 Florey在1940年虽 然成功地制备出能够局部和全身用药的青霉素,但直到20世纪40年代末才揭示出青霉素的 全部应用价值。滞后的原因有二:一是在1935年出现了磺胺类抗菌药物(磺胺药2.1,见 第5章,5.1.2.2节);另一是第二次世界大战的爆发 一SO2NHR 黄胺药 直到第二次世界大战结東,德国人不再干涉这个奇妙药物的研究之后,人们才开始了研究 青霉素的有关药理学、生产和临床应用]。同盟国科学家在审讯参与化疗药物研究的德国学 者时得知,德国人认为有关青霉素的初始报道只不过是商业原因,是为了与磺胺药竞争,所以 没有意识到它的强大药效 原先用的霉菌是 Penicillium notatum,是青霉素低产生菌株,后来被 Penicillium chyso genm(代替,后者是从伊利诺宜州 Peoria市场的葡萄柚上生长的霉菌中培养出来的 关于青霉素的结构(22)曾经激烈地争论多年8],正确的结构是牛津的 Hodgkin用X线 品体结构解析的,该晶体结构直到1949年才发表[。早期还分离出青霉素的一些类似物(不 同的R基),其中只有两个早期的类似物(22,R= HoCH2,青霉素V;2.3,R=CH2Ph 青霉素(i)今天还在应用 HH COO 背霉素v(R= HoCH 霄霉素G(R=CH2Ph) 2.1.1.2 librium 第一个苯并二氮药物盐酸氯代二氮草氧化物[7-氯-2-(甲氨基)-5-苯基-3H-1,4-苯并二 氮革4氧化物;2.3; librium]是意外发现的[10)。罗氏公司的 Sternbach曾参与了合成新的安 定药物的课题,他原先准备合成一系列苯并庚氧二嗪化合物(2.4),但当R1为CH2NR2、R2 为CH3时,证明得到的实际产物为喹唑啉3氧化物(2.5)。 NHCH+HCI 盐酸氯二氮萃氧化物 然而,这些化合物均未呈现任何有意义的药理结果。 Sternbach为了进行另一个项目,于