第一版丽言 在1985到1989年,我为化学和生化专业的四年级本科生和一年级研究生讲授了一学期的 药物化学课。标准的药物化学课程通常是按照药物的分类安排的,讲解药物的生物学和药理学 作用。但我认为需要有从有机化学视角讲授的药物化学课程。显然,在那个时候(即使是现 在)还没有一本集中讲解药物设计、药物研发和药物作用的有机化学教科书。本书的出版填补 了这个重要空白。倘若读者意欲学习特定的药物及其生物化学、药理学和生理学,我建议在另 外阅读有关的知识。本书的重点是以临床应用的重要药物为例,讨论药物作用和药物设计中重 要的有机化学原理和反应,通常只举一个或少数几个有代表性的药物实例,说明特定的原理, 而无意包罗全部的药化领域。书中若列举了不止一个实例,一般是为了说明不同的化学内容 我认为,阅读本书的读者应已经修完了一年的有机化学课程,内容包括氨基酸、蛋白质和碳水 化合物,并且熟悉有机结构理论和基本的有机反应机理。书中所讨论的有关的化学和生物化学 背景知识只是为了理解本书的相关内容,对于引申而不相关的背景资料只作简要的讨论,或引 证一般参考阅读部分列于每章之末。本书可作为一学期或全学年的教程,这取决于希望达到的 深度。课时少的学生可以不看所列的参考文献;为了深人学习或修全年课程的学生可作详细的 讨论。此外,书中的所有内容并非都要学习,尤其是在阐明某特定的原理所举的多个实例就不 必全学,教师可选定最重要的例子加以讲解。撰写本书,期望无论是大学生还是有意迈进药物 化学领域的读者学会应用物理有机化学的方法进行药物设计和研发,了解药物作用的化学内 容,这对于在分子水平上理解药物如何起作用是非常重要的。这些原理对于受体或者酶都是 样的。一且掌握了药物设计和药物作用的基本原理,这些概念就可用于理解传统药物化学教科 书中叙述的许多药物,这种基本知识是进一步解析药物作用或用有机化学进行新药的理性发现 的基础。 Richard B. Silverman Evanston,伊利诺宜 1991年4月
目录 第1章绪论(郭宗儒)… 1药物化学定义 2新药的发现 ··· 1.3一般参考文献 123 1,4参考文献… 第2章药物的发现、设计与开发(郭宗儒) 2.1药物的发现………… 2.2先导化合物的修饰:药物设计与研发 2.3一般参考文献 2.4习题… 2.5参考文献……………… 第3章受体(肖志艳)… 3.1引言 3.2药物受体相互作用 3.3一般参考文献 123 3.4习题… 3.5参考文献 第4章酶(肖志艳)……… 4.1酶是催化剂 4.2酶催化作用的机理 4.3辅酶催化作用 L.4酶治疗… 162 1.5一般参考文献 162 4.6习题… 4.7参考文献…… 第5章酶的抑制与失活(刘站柱) 170 5.1为什么要抑制酶 2耐药性 5,3药物协同作用(联合用药)………… 179 5.4酶的可逆性抑制剂……… 5.5不可逆酶抑制剂…… 56一般参考文献… 5.7习题 5,8参考文献 第6章作用于DNA的药物(俞晓明)…… 245 246 1引言 6,2DNA结构和性质 6.3作用于DNA的药物分类
6.4关于作用于受体药物的结语 6.5一般参考文献 6.6习题 294 6.7参考文献… 第7章药物代射(徐柏玲)… 7,1引言 311 2放射性化合物的合成 7.3药物代谢研究中的分析方法 316 7.4药物分子失活和排除途径 7.5一般参考文献 7,6习题 7参考文献 第8章前药和药物传输系统(俞晓明) 8.1药物的酶促活化 8.2药物活化的机理… 8.3一般参考文献 419 419 5参考文献 附录各章习题参考答案 430 中文索引(郭宗儒) 英文索引(郭宗儒) 459
笛1音 绪论 郭宗儒译 1.1药物化学定义 1.2新药的发现…… 1.3一般参考文献… 1234 1.4参考文献 1.1药物化学定义 药物化学是一门发现和设计新的治疗药物并将其发展成药品的科学,所谓药品系指能够治 疗疾病的物质。药物作为药品或组成药品成分的分子,用于诊断、治愈、缓解、治疗或预防疾 病[1。药物化学涉及天然化合物的分离和新化合物的合成,研究天然的和/或合成的化合物的 结构与其活性之间的关系,解析这些化合物与各种受体(包括酶和DNA)的相互作用,确定 它们的吸收、转运和分布的性质,研究代谢转化过程以及排泄等。目前,基因组学和蛋白质组 学逐渐成为确定新的药物靶标的重要手段,基因组学研究机体的全部基因用以鉴定重要的靶基 因和基因产物(即基因表达产物);蛋白质组学则是研究机体基因组表达的全部蛋白质{2],通 过与已知蛋自质作比较,确定蛋白质的结构和/或功能 从药物化学起源至今,约有数千年的历史。早期人们为了寻找治疗疾病的方法,嚼食药 草、浆果和植物的根皮,这些方法在临床试验中都取得了显著疗效。但直到近100~150年来, 人们才知道这些天然物质的有效成分。最早在中国、印度、南美和地中海地区记载了各种植物 提取物的治疗效果3-51。《黄帝内经》作为中国健康科学文选撰写于公元前13世纪,但有人 认为是在公元3世纪编纂的6]。亚述人在660块陶制瓦片上记载了公元前1900—前400年使用 的1000种药用植物。 在5100年前中国的草药书《神农本草》中记载了两个应用最早的药物7]。一个是治疗热 病的常山,药用部位是 Dichroa fabri fuga的根,该植物含有的生物碱直至今天还用于治疗疟 疾。另一植物药称作麻黄( Ephedra sinica),含有麻黄碱( ephedrine),是升高血压和解除气 管痉挛的药物。麻黄曾用作心脏刺激药和发汗药,治疗哮喘、枯草热、鼻塞和胸闷。由于麻黄 碱可释放贮藏在脂肪细胞中的脂肪酸,促进脂肪燃烧,使脂肪较快地转化为能量,因此一些举 重运动员偷偷服用麻黄碱以增加比赛耐力。另外麻黄也可加强肌肉纤维的收缩力,从而增加举 重运动员的力量。 Theophrastus在公元前3世纪提到罂粟汁是止痛药,公元10世纪波斯的 Rhazes用阿片丸治 疗咳嗽、精神障碍和疼痛。罌粟的拉丁名为 Papaver somni∫erum,含有吗啡( morphine)和可待 因( codeine),吗啡是强效止痛药,可待因今天还用作止咳药。东亚和希腊人使用含有东莨菪碱 ( scopolamine)的莨菪,作为催眠药。在安第斯山高原处的印加邮递员和银矿工人咀嚼古柯叶 (含有可卡因, cocaine)作为兴奋药和欣快剂。古印度人从植物蛇根草 Rauweol fia serpentina中提
第1章绪论 取出降压药利血平( reserpine),用于治疗高血压、失眠和精神病。公元6世纪Tels的亚历山 大建议用秋水仙( Colchicum autumnale)缓解关节疼痛。11世t纪波斯的 Avrienna和 Storck (1763)用秋水仙治疗痛风病。B. Franklin听说了这个药物的疗效,便将其带到了美国。秋水仙 植物中的有效成分是生物碱秋水仙碱( colchicine),现在仍用于治疗痛风病。 16年僧人 calancha陪同西班牙征服者到达中南美洲,他发现南美洲的印第安人用金鸡 纳树皮中的提取物治疗冷热病,于是他回国时将这种神奇的草药带回了欧洲。后来欧洲人也用 金鸡纳治疗冷热病和疟疾。1820年提取出了金鸡纳的有效成分,后来证实为玺宁( quinine), 为一种抗疟药。 现代治疗药物的开端被认为始于从洋地黄植物中萃取的有效成分,由威尔士内科医生于 250年制备,1542年由 Fuchsin命名,并于1785年由 Withering3用于治疗水肿(现称作 充血性心力衰竭)。这些有效成分是从洋地黄 Digitalis purpure.和 Digitalis lanata中分离出 来的,分别为洋地黄毒苷( digitoxin)和地高辛( digoxin),这是两个治疗充血性心衰的重要 药物。如今,洋地黄强心苷仍是从洋地黄及类似植物中提取制备的。 1.2新药的发现 自然界始终是新药最好的资源库或可以说自然资源是药物的前体。199年全世界的前20 个畅销药物中,有9个来源于天然产物。从1983年到1994年间被批准上市的520个新药 中,40%是天然产物或源自天然产物。已经上市或处于临床试验的抗癌药物和抗感染药物中 60%来源于天然产物或由天然产物衍变而来0。这些次级代谢产物的固有特性是为了抵御周 围的生物体,例如真菌产生的活性物质可以抑制细菌或其他真菌,或者是抑制外来生物体进行 细胞复制。 若发现某天然产物具有生物活性,经典的方法是通过化学修饰以改善其性质。自20 世纪40年代后期随着合成和分离方法的改进和生化技术的进展,早期发现药物用的随机 方法(图1.1)已被更合理的方法代替,即设计的方法。在第2章将讨论药物是如何发现 的以及如何进行结构改造以改善或改变其药物性质。不过,我们会看到,随机的方法仍 然是非常重要的 图11 Arnold Moore博士在进行一个实验,证明科学上最伟大 的发现都是意料之外