A导论 式比前一种更专业,但仍然不可能确定所有抗组胺药物的共同性 质。这是因为抑制组胺作用的方式各不相同。以此种分类的其他药 物还有胆碱能或肾上腺素能受体药物。 COH 阿司匹林 吗啡 图A1.1止痛药 药物分类的第三种方法是根据化学结构分类(图A12)。此种 分类方法可给出药物的共同结构特点,且此法分类的药物通常具有 相似的药理学活性。例如,青霉素类抗生素均含有一个β-内酰胺 环,具有相同的杀菌机制。因此,此种分类方法有时在药物化学中 是非常有用的。然而,事情并非如此简单。磺胺药物的结构相似且 多数都有抗菌作用。一些磺胺药物可用来治疗糖尿病。相似地,甾 体激素都具有一个四元环结构,但是不同的甾体的药效学是截然不 同 ch, H S一NHR 青霉素类 磺胺类 甾体激素 图A1.2按化学结构分类的药 最后,药物化学家认为根据药物作用的分子靶点分类是最有效 的分类方法,这是因为它可以对所研究的药物进行合理的结构比 较。例如,抗胆碱酯酶药是一类能够抑制乙酰胆碱酯酶的化合物。 它们具有相同的作用机制,所以对比较不同的结构和确定共同的性 质是有益的
A药物化学科学 A2从概念到上市 ""y一→ 要点 概览 通常一个新药物上市需要经历三个阶段——药物发现、药 物设计和药物试验/研发。 阶段1——药]大多数药物化学项目是从确定一种药物的靶点开始的。然后 物发现 进入试验程序,寻找有设计活性的化合物——先导化合物。 阶段2—药合成先导化合物的类似物和测试其活性,确定有重要活性 物设计 的化合物的结构特征,这些结构特征改善药物的药效学和 药物代谢动力学性质的设计中被保留 阶段3—药药物要尽快申请专利。为了评估所设计新药的性质和安全 物试验和进性要进行临床前试验。如果结果令人满意,接下来要开展 临床试验。大批量的合成可与生物试验同步进行。管理部 门负责批准药物的临床试验和上市。 一个有化学或是药物化学学位的毕业生在制药公司中应精 化学家的贡献通不同领域的技术,比如药物发现、药物设计、质量控 制、放射合成和工业生产 相关主题.导论(A1) 概览 一般来说,一种新药的发现和上市包括三个阶段。阶段1是药 物发现,包括发现一个对特定靶点有活性的化合物。阶段2是药物 的设计,其设计的目的为更有效作用于靶点和对靶点有更好选择性 并能够到达靶点,改善已经证实活性化合物的性质。阶段3为将药 物投入市场,进行所有药物试验程序和开发工作。 阶段1—如今,大多数药物化学项目是从确定一种合适的药物靶点开始 药物发现的(B)。如果药物与靶点结合,研究者会探讨药物有何种作用, 这需要用药理学的知识来解释。药物的靶点常常是诸如糖类、脂 肪、蛋白质和核酸的一些生物大分子,最普通的靶点是蛋白质,其 次是核酸。一旦选中靶点,必须开发出可确证所设计药物的潜在活 性的试验方法(D)。然后发现一个可与靶点结合的化学结构。这
从概念到上市 一结构被作为先导化合物(E),为药物设计的出发点。 阶段2—先导化合物一经确定,药物化学家将设计合成路线,以合成不 药物设计同的类似物(F)。对已经合成出来的系列化合物的生物活性进行 比较,确定比其他的结构具有更高活性的结构特征(构效关系, G)。这些结构特征在进一步的类似物设计中被保留,以便与作用 靶点更有效和更具选择性地结合(H)。同样,有必要设计一些能 够善改达到作用靶点的药物代谢动力学性质的类似物(I)。 阶段3—一旦发现一种有效的药物后,要尽快申请专利(J)。然后,这 药物测试和种有潜在活性的药物必须通过完整的不良反应和毒性试验(K), 进展 同时开展药物代谢研究,确定有何种代谢物生成,并测定这些代谢 物的活性和不良反应。如果药物通过了这些测试,则进入临床试验 (K)。最后,药物才可以上市。在进行临床前和临床试验的同时, 此种化合物的大规模合成也在进行(J)。对一种新药进行的各种试 验和研发工作必须适当控制和以文件证明,以便使它们符合不同管 理部门的要求(K);否则,药物不可能进入临床试验和上市。 化学家的贡化学家和药物化学家在药物研发过程中的各个阶段做出了重要 的贡献。在药物的发现和药物设计过程中,药物化学家起到了最重 要的作用。研发化学家主要贡献为设计药物的大规模合成。有机合 成化学家承担药物的代谢研究和所需的放射标记药物的合成。而分 析化学家负责质量控制,确保药物符合纯度要求。化学和药物化学 学位所要求的许多实践技术在药厂并没有多大用处。对于从天然产 物和从合成混合物中提取和纯化先导化合物来说,实践技能如萃取 法、色谱法、蒸馏法和重结晶法是重要的方法。为研究结构与活性 关系需要用合成技巧合成先导化合物的类似物。分析技术(如解释 核磁共振光谱的能力)在确定先导化合物和合成类似物的结构中是 非常重要的。这些技术与研发化学家设计大规模合成相关。 (沈阳药科大学孙铁民)
B药物靶点 B酶 要点 酶是催化体内化学反应的蛋白质。众所周知,将酶催化反 的起始原料称作底物。 活性位点是酶表面上的一个凹陷或者是裂隙,为底物键合 活性位点 和反应发生的地方。底物通过分子间的相互反应键合在活 性位点上。活性位点包括氨基酸残基,其在反应机理中作 为亲核试剂或者酸/碱催化剂。 催化机理 丝氨酸和半胱氨酸能够在反应机理中起到亲和试剂的作 用,而组氨酸则起着酸/碱催化剂的作用。底物的键合可 以削弱一些重要的键合反应,使底物处于一种有利于进一 步反应的特殊构象。 酶制剂 竞争性抑制剂与天然底物竞争活性位点,而非竟争性抑制 剂结合在变构位点上,使活性位点发生变形,以致其不能 再结合天然底物。可逆性抑制剂以非共价键形式与酶结 合,而不可逆性抑制剂则以共价键的形式与酶结合。 酶选择性药物应对靶酶或同工酶有最大的选择性 相关主题键合相互作用(G2) 模拟研究(I4) 作为键合基团的官能团(G3)抗生素时代的曙光 表皮生长因子受体(L1) (1930-1945)(M4) 酶 作为体内催化剂的酶具有蛋白质结构,催化剂通过降低反应的 活化能有助于化学反应的进行。它可加速反应到达平衡的速率,但 不影响其平衡。因此,酶可以根据所作用的化合物相关比例催化反 应向某一方向进行。酶催化反应所用的化学物质被称为底物(S) 底物与酶结合形成酶底物复合物(ES),然后,此复合物经反应形 成酶键合产物(EP)(图B1.1)。接着,产物(P)被释放,酶游离
出来再与其他底物分子键合。 E+ s 图B1.1酶催化反应 既然酶是蛋白质,那么它们是由氨基酸单元通过肽键连接而 成。在人体生物化学过程中存在20种基本的氨基酸,图B1.2所示 其中5种。 L-丝氨酸 L-苯内氦酸 L-半胱氨酸 L-天冬氨酸 L组氨酸 图B1.2氨基酸 活性位点 酶的活性位点通常是蛋白质表面一个能够让底物结合和嵌入的 凹陷或裂隙(图B1.3)。底物通常通过不同的相互反应结合位点与 现存的氨基酸结合,如氢键、离子键、范德华力相互作用或偶极 范德华力相互作用 底物 苯核 活性部位 氢键 L-丝氨酸 L半胱氨酸 图B1.3活性部位