目录 译者的话 前言 缩写 A药物化学科学 (1) A1导论 (1) A2从概念到上市 (4) B药物靶点 …(6) B1酶 (13) B3载体蛋白 B4结构蛋白 核酸 (30) B6类脂 (37) B7糖类… C药物代谢动力学 (43) C1药物代谢动力学概论 (43) C2药物吸收 3药物分布… (47) C4药物代谢 (50) C5药物排泄 (53) 6给药 7药物剂量 D生物测试和生物评价… Dl试验药物 (64) D2体外药物测试 D3体内药物测试 (74) E药物发现 (78) El先导化合物 (78) E2先导化合物的自然来源 (80)
目录 E3先导化合物的合成来源 (85) 合成 (88) F1合成的注意事项 (88) F2立体化学… (94) F3组合合成… (105 G结构与活性的关系 (110) G1结构与活性关系的确定 (110) G2键合相互作用… ……(112) G3作为键合基团的官能团 (116) G4药效团 (126) 失系· G5定量构效关 ……(132) H基于药物靶点的设计 H1药物设计的目标 (148) H2计算机辅助药物设计 (151) H3结构复杂分子的简化 …(158) H4构象(型)的限制 (162) H5额外的键合反应 (166) H6增强已有的键合反应 (172) I基于药物动力学的药物设计 I1药物的溶解度 I2药物的稳定性 ……(185) J专利与生产 (191) J1专利与化学研究 (191 J2反应的优化 J3反应的放大试验… (204) 工艺研究 (210) J5产品规格 K临床前试验和临床试验… K1毒理学 (221) K2药理学与药物化学 (223) K3药物代谢的研究 (225) K4临床试验 药品的行政管理机构 (235) L实例研究——FGF受体激酶抑制剂 (240) L1表皮生长因子受体 (240)
I2试验过程… (243) I3从先导化合物到二苯胺基苯邻二甲酰亚胺…… (246) A模建研究 54-(苯胺基)吡咯并嘧啶类化合物 (260) L6吡唑并嘧啶类化合物… (262) M药物化学历史 (266) M1草药、汤剂和巫术的时代 (266) M219世纪 (268) M3尚无经验的时代(1900~1930) (271) M4抗生素时代的曙光(1930~1945)… (274) M5抗生素时代(1945~1970 (278) M6理性化时代(1970~现在 (287) 补充读物 索引 293
A药物化学科学 A1导论 要点 药物化学 药物化学是基于在分子水平上对药物作用机制的了解、设 计和合成新型药物的一门学科。一种有效的药物必须能与 人体内的分子靶点相结合(药效学)并能够到达靶点(药 物代谢动力学)。 药物化学家熟悉有机合成、分子模键和药物设计领域,并 药物化学家对诸如生物化学和药学相关学科有基本的了解。 药物 药物通常是低相对分子质量的化学制品,可与体内的大分 子靶点结合,产生一种药理学效应。这种效应的利和弊与 所使用的药物及给药剂量有关 药物的分类药物可根据它们的药理学作用、所影响的特殊生化过程、 它们的结构类型或它们所作用的分子靶点而被分类。但最 后一种分类方式为药物化学中最常用的一种 相关主题从概念到上市(A2) 药物化学 药物化学的科学包括基于在分子水平上对药物在体内的作用机 制的了解、设计和合成新型药物。在任何一种药物的设计过程中都 必须考虑以下两点。第一,药物与体内的靶分子结合,因此要达到 预期的药理作用最重要的是选择正确的靶点。所设计的药物应对可 能与靶点有效地、选择性地结合,这在药物化学领域中被称为药效 学(药物靶点将在B中进行详细讨论)。第二,药物要到达靶点必 须在体内转运,因此能顺利达到靶点药物设计是十分重要的,这在 药物化学领域中被称为药物代谢动力学,将在C中进行讨论。 药物化学是在近20年中发展起来的。在此之前,研究的进展 往往是通过反复试验、直觉或纯粹的幸运所取得的。根据已知活性 化合物(称为先导化合物)的结构合成了大量的类似物,但对药物 作用的具体机制或与药物结合的靶点结构却知之甚少。如今生物学
A药物化学科学 上的进步已经导致了人们对药物靶点和药物的作用机制有了深刻了 解。因此,药物设计是靶点导向的设计,也是先导化合物导向的 设计 药物化学家药物化学是一门多学科的科学,包括化学、生物化学、生理 学、药理学和分子模拟学。当然,熟练掌握这些学科是十分重要 的,但就某个人却不大可能。因此,制药药物公司将召集各个领域 的专家们一起来完成这项特殊任务。 药物化学家的主要作用是设计和合成所需的靶分子结构。因为 药物化学家必须确定所设计的靶分子结构是否稳定以及是否能被合 成出来,因此在药物设计队伍中,药物化学家是非常重要的一员。 一般来说,因为具有药物化学研究所需的有机合成技术,所以制药 公司所招收的员工均是有化学学位的毕业生。然而,一名具有常规 化学学位的毕业生对生物科学并不了解,但这正是在其研究工作中 所需最重要的知识。在最近几年中,许多大学已经为制药公司专门 培训化学方面的毕业生,并授予药物化学学位,这一学位课程不仅 包括常规化学学位所需的核心课程(即生理学、无机化学和有机化 学),还包括如药物设计、药理学、分子模拟、组合化学、生物有 机化学和生物无机化学等课程。 药物 药物通常是低相对分子质量(100~500的可与大分子靶点结 合产生一种生物学反应的化学制品,药物的这种生物学反应对治疗 来说是有益的,从毒性的角度来说是有害的。在临床上应用的大多 数药物,如果服用剂量高于规定剂量均会产生潜在的毒性。 药物的分类首先,根据药理学作用进行分类。例如,具有止痛作用的镇痛 药物,这种药物分类方式对医生很有用,他们希望知道可使用的药 物库来处理实际问题。但是,因为对具有止痛作用的药物来说存在 许多不同的靶点和作用机制,所以药物化学家不满意这种分类方 式,因此,确定所有止痛药物的共同性质是不可能的,例如,阿司 匹林( aspirin)和吗啡( morphine)作用于不同的靶点,有着不同 构效关系(图A1.1)。以此种方式分类的其他药物有抗抑郁药物、 心血管药物、抗哮喘药物和抗溃疡药物。 其次,药物可根据它们作用的特殊生化过程分类。例如,通过 抑制体内的致炎物质——组胺作用的抗组胺药物。尽管这种分类方