《科学与社会》：人类胚胎基因编辑研究引发的伦理争辩（中国农业大学：李建军、王添）.pdf

第6卷第3期2016年33 研究和临床应用存在巨大的伦理争议,理由是人类胚胎基因的可遗传性有可能使此类实验给人类基因库造成不可逆的后果,中国在未经伦理论证的基础上“擅自”开展事关未来全人类发展的研究,实属不妥。黄军就也表示, 该论文可能因为存在伦理问题方面的异议,曾先后被《自然》( Nature)和《科学》( Science)拒稿。但也有一些科学家和伦理学家认为,此项研究并不存在国际上所认为的严重的伦理问题,如邱仁宗教授就曾为此辩护:黄军就团队所用的胚胎是无法继续发育的三原核合子胚胎,这类胚胎已丧失继续发育成独立的人的能力,并且黄教授在实验前也征求了胚胎提供者的知情同意权,因此这次实验研究是可以得到伦理上的辩护的叮。不管怎样,此事件作为“导火索”,引发了国际社会关于使用 CRISPR技术编辑人类胚胎基因的实验研究和临床应用是否应该开展以及应该如何开展的激烈争辩,其中的伦理争辩因事关负责任的研究和创新决策而格外受人关注。本文尝试从安全性关注、权利冲突和社会公平等层面对此类研究相关的伦理争辩进行评述,进而讨论推进负责任的人类胚胎基因研究的可能策略。基于安全性关注而引发的伦理争辩 CRISPER是生物医学研究和生物技术开发生物重要工具,因其能够针对任何DNA序列进行定制修饰,该编辑技术的应用研究预示着人类健康与福利改善的巨大可能性,但和其他新技术应用研究一样,它也伴随着可能的因滥用以及未预期的后果而产生的同样巨大的风险和不确定性。因此在基因编辑技术应用研究和临床推广之前,基于安全性关注而研发的伦理思考首先成为争辩的焦点 2015年4月29日,美国国立卫生研究院(NIH)主任F lins在该院的网站上发表的“关于资助基因编辑技术应用于人类胚胎研究的声明”中强调:这类研究存在“严重的和难以量化的安全问题”( serious and unquantifiable safety issues),且以某种未经后代同意的方式影响他们的生活和利益,值得伦理关注;目前没有紧迫的医学理由来做这类研究(no compelling medical reason to do it)。按照他的说法,有关修饰人类胚胎基因用于临床的想法在过去多年已从多个层面进行过辩论,几乎被普遍视为一条不应该跨越的底线”( a line that should not be crossed)2

研究和临床应用存在巨大的伦理争议$理由是人类胚胎基因的可遗传性有可能使此类实验给人类基因库造成不可逆的后果$中国在未经伦理论证的基础上,擅自-开展事关未来全人类发展的研究$实属不妥%黄军就也表示$ 该论文可能因为存在伦理问题方面的异议$曾先后被(自然)!5'#-+$#和 (科学)!:3%$&3$#拒稿%但也有一些科学家和伦理学家认为$此项研究并不存在国际上所认为的严重的伦理问题$如邱仁宗教授就曾为此辩护.黄军就团队所用的胚胎是无法继续发育的三原核合子胚胎$这类胚胎已丧失继续发育成独立的人的能力$并且黄教授在实验前也征求了胚胎提供者的知情同意权$因此这次实验研究是可以得到伦理上的辩护的*!+%不管怎样$此事件作为,导火索-$引发了国际社会关于使用 &'()*' 技术编辑人类胚胎基因的实验研究和临床应用是否应该开展以及应该如何开展的激烈争辩$其中的伦理争辩因事关负责任的研究和创新决策而格外受人关注%本文尝试从安全性关注'权利冲突和社会公平等层面对此类研究相关的伦理争辩进行评述$进而讨论推进负责任的人类胚胎基因研究的可能策略% 一!基于安全性关注而引发的伦理争辩 &'()*4'是生物医学研究和生物技术开发生物重要工具$因其能够针对任何 902 序列进行定制修饰$该编辑技术的应用研究预示着人类健康与福利改善的巨大可能性$但和其他新技术应用研究一样$它也伴随着可能的因滥用以及未预期的后果而产生的同样巨大的风险和不确定性%因此$ 在基因编辑技术应用研究和临床推广之前$基于安全性关注而研发的伦理思考首先成为争辩的焦点% "#!$年%月"-日$美国国立卫生研究院!0(<#主任 /C+EBH,)>&6AO AHE,在该院的网站上发表的,关于资助基因编辑技术应用于人类胚胎研究的声明-中强调.这类研究存在,严重的和难以量化的安全问题-!,GCH6I, +EWIEdI+EDH]H+FAG,+]GDKH,,IG,#$且以某种未经后代同意的方式影响他们的生活和利益$值得伦理关注"目前没有紧迫的医学理由来做这类研究!E6 B6JVGAAHE5JGWHB+ACG+,6ED6W6HD#%按照他的说法$有关修饰人类胚胎基因用于临床的想法在过去多年已从多个层面进行过辩论$几乎被普遍视为 ,一条不应该跨越的底线-!+AHEGDX+D,X6IAWE6DFGBC6,,GW#*"+% 第!卷第"期 #$%!年 ;;

34《科学与社会》(S&S) 2015年12月1-3日,中国科学院、美国科学院、美国医学科学院和英国皇家学会在美国华盛顿联合召开了“人类基因编辑国际峰会”。根据参加这次峰会的中国科学院动物研究所副所长、干细胞与生殖生物学国家重点实验室主任周琪介绍,在这次峰会上,与会者最关心的问题是:如果应用人类基因编辑技术永久性地改变人的遗传物质中的基因序列,将会对后代产生多大的影响,因为“生殖细胞的临床应用”将会“作用在被编辑后代的所有细胞上,该编辑基因会传至其后代并成为人类基因库的一员”,而且人类共同体的福祉有赖于基因序列的多样性( diversity)。鉴于生殖细胞的基因编辑的安全性日前还无法估计,一旦编辑的基因进入人类基因库,该影响将 “不可逆、不受地域限制”,因此,峰会达成的共识强调,“目前为止还不具备进行任何生殖细胞临床应用的条件”,应暂时“禁止用于人类生殖的相关细胞系的基因修饰和编辑一些研究者认为,虽然 CRISPR技术极大地提高了基因编辑的成功率和准确度,但客观上的技术风险仍然存在。这是因为识别位点太短,该技术存在导致切割其他非特异位点即较高脱靶效应的可能。也就是说,系统本来要靶向编辑单个基因,但却有可能植入到基因组的不相干位点,导致基因突变或打乱基因与基因之间、基因与环境之间的固有平衡,诱发可世代遗传的医源性伤害。此外,研究人员通常是利用病毒载体传递Cas9的DNA 到细胞,从而使 CRISPR系统在组织中发挥作用。这意味着,在Cas9完成目标切割后,细胞将会继续表达Cas9,Cas9酶将存在超过10年、20年。因此带来的问题是,即便是特异性非常高的Cas9也将会产生脱靶切割,从而引发免疫响应[。黄军就团队试图利用 CRISPR技术在胚胎中编辑引发地中海贫血相关的基因,即HBB,确定是否利用 CRISPR技术能够替换单细胞受精的人类胚胎中的基因。他们共编辑了86个胚胎,等待了48小时其中71个胚胎存活,54个进行基因检测。最终结果显示,有28个成功拼接,但只有一小部分替换了遗传物质,出现了大量的脱靶效应,可见实验成功率非常低[。尽管黄军就团队因成功率低而暂停研究,但这项研究只是个开始,更多的人会在对基因编辑技术应用研究后果不明确的前提下,启动进一步的研究和实验,这自然会引起诸多有识之士的担忧生命伦理学的基本原则是不伤害原则(Do-no- harm Principle),因此,围绕安全性关注和技术风险引发的伦理关注主要有:对人类胚胎基因进

"#!$年!"月![;日$中国科学院'美国科学院'美国医学科学院和英国皇家学会在美国华盛顿联合召开了,人类基因编辑国际峰会-%根据参加这次峰会的中国科学院动物研究所副所长'干细胞与生殖生物学国家重点实验室主任周琪介绍$在这次峰会上$与会者最关心的问题是.如果应用人类基因编辑技术永久性地改变人的遗传物质中的基因序列$将会对后代产生多大的影响$因为,生殖细胞的临床应用-将会,作用在被编辑后代的所有细胞上$该编辑基因会传至其后代并成为人类基因库的一员-$而且人类共同体的福祉有赖于基因序列的多样性!WHSGC,HDK#%鉴于生殖细胞的基因编辑的安全性目前还无法估计$一旦编辑的基因进入人类基因库$该影响将 ,不可逆'不受地域限制-$因此$峰会达成的共识强调$,目前为止还不具备进行任何生殖细胞临床应用的条件-$应暂时,禁止用于人类生殖的相关细胞系的基因修饰和编辑*;+% 一些研究者认为$虽然 &'()*'技术极大地提高了基因编辑的成功率和准确度$但客观上的技术风险仍然存在%这是因为识别位点太短$该技术存在导致切割其他非特异位点即较高脱靶效应的可能%也就是说$系统本来要靶向编辑单个基因$但却有可能植入到基因组的不相干位点$导致基因突变或打乱基因与基因之间'基因与环境之间的固有平衡$诱发可世代遗传的医源性伤害*%+%此外$研究人员通常是利用病毒载体传递 &+,-的 902 到细胞$从而使 &'()*'系统在组织中发挥作用%这意味着$在 &+,-完成目标切割后$细胞将会继续表达 &+,-$&+,-酶将存在超过!#年'"#年%因此带来的问题是$即便是特异性非常高的 &+,-也将会产生脱靶切割$从而引发免疫响应*$+%黄军就团队试图利用&'()*'技术在胚胎中编辑引发"O 地中海贫血相关的基因$即 <77$确定是否利用 &'()*' 技术能够替换单细胞受精的人类胚胎中的基因%他们共编辑了8:个胚胎$等待了%8小时$ 其中L!个胚胎存活$$%个进行基因检测%最终结果显示$有"8个成功拼接$但只有一小部分替换了遗传物质$出现了大量的脱靶效应$可见实验成功率非常低*:+%尽管黄军就团队因成功率低而暂停研究$但这项研究只是个开始$更多的人会在对基因编辑技术应用研究后果不明确的前提下$启动进一步的研究和实验$这自然会引起诸多有识之士的担忧% 生命伦理学的基本原则是不伤害原则!96[E6[X+CJ *CHEBHVAG#$因此$围绕安全性关注和技术风险引发的伦理关注主要有.对人类胚胎基因进 ;% !科学与社会"#!"!$

第6卷第3期2016年35 行编辑是否会造成某种伤害?特别地,谁的利益会因此受到伤害?胚胎还是我们的后代?一些科学家认为,胚胎不应看作被害者,理由是胚胎不具有感受能力,不能感受到痛苦,因而无法享受相关的福利。他们争辩说,不应该过分抬高胚胎的地位,并以此阻止任何关于胚胎的实验和研究。然而,基于人类种系的总体利益考量,他们认为,必须保证接受研究的胚胎本身不作为生殖目的继续使用,以保证没有相关胚胎能发育成为一个独立的人,从而保护后代不会面临脱靶效应的安全性风险,这是对于研究必要的规制,也是相关研究可能得到伦理上许可的重要条件尽管《科学》( Science)杂志2015年11月30发表的美国麻省理工学院 (MIT)张锋教授研究小组的成果表明:团队通过创建3个新版本的Cas9酶大大降低了 CRISPR的脱靶效应(,依旧不能将其看作安全性的保障和研究合法化的充足理由。毕竟,人类对自然和生命进化过程的复杂性尚处在非常有限的认知水平,且大量的历史经验证明,科学家在有限尺度上的精准操作常常很难实现预期的乐观的精准目标,甚至可能带来始料不及的各种生态或健康方面的后果。支持将 CRISPR尽快投入实验和临床应用的人看到的是其在家族遗传缺陷矫正方面的可能利益,想要利用 CRISPR技术敲除致病基因, 但结果是否如其所想的那么完美需要进一步观察。首先,很多目前被确认是引发某种疾病的基因,可能在几百年后被发现是预防某种疾病的基因。例如在人体红细胞中发现的一段抗原的编码一DARC基因,被证明可以保护人免受疟疾的伤害,但这种基因却易使人感染HIV。如果人类目前为了彻底治愈某一种非致命的疾病而对胚胎基因进行编辑,编辑添加目前认为有用的基因,胚胎生殖基因具有的遗传性将会使未来后代都拥有这一基因那时候也许人类的后代彻底治愈了疟疾,但也可能会因此被HIV毁灭。其次,如果未来人类都依照一个“完美”的模板被编辑,这将可能导致人类基因型的单一,如此一来,一旦外界出现某种对此类基因型有攻击性的病毒,人类将因此受到毁灭性伤害。总之,肆意敲除某个DNA片段,人类基因的完整性将因此受到影响,进而可能对人类种系繁育带来一系列不稳定的未知后果。科学家有必要在打开人类胚胎基因编辑研究的“潘多拉魔盒”之前, 谨慎地思考和评估各种可能的风险和不确定性,并对此设置预警性规制以最大化地减少这些新技术应用可能给人类带来的毁灭性的伤害

行编辑是否会造成某种伤害2 特别地$谁的利益会因此受到伤害2 胚胎还是我们的后代2 一些科学家认为$胚胎不应看作被害者$理由是胚胎不具有感受能力$不能感受到痛苦$因而无法享受相关的福利%他们争辩说$不应该过分抬高胚胎的地位$并以此阻止任何关于胚胎的实验和研究%然而$基于人类种系的总体利益考量$他们认为$必须保证接受研究的胚胎本身不作为生殖目的继续使用$以保证没有相关胚胎能发育成为一个独立的人$从而保护后代不会面临脱靶效应的安全性风险$这是对于研究必要的规制$也是相关研究可能得到伦理上许可的重要条件% 尽管(科学)!:3%$&3$#杂志"#!$年!!月;#发表的美国麻省理工学院 !N(1#张锋教授研究小组的成果表明.团队通过创建;个新版本的 &+,-酶大大降低了 &'()*'的脱靶效应*L+$依旧不能将其看作安全性的保障和研究合法化的充足理由%毕竟$人类对自然和生命进化过程的复杂性尚处在非常有限的认知水平$且大量的历史经验证明$科学家在有限尺度上的精准操作常常很难实现预期的乐观的精准目标$甚至可能带来始料不及的各种生态或健康方面的后果%支持将&'()*'尽快投入实验和临床应用的人看到的是其在家族遗传缺陷矫正方面的可能利益$想要利用&'()*'技术敲除致病基因$ 但结果是否如其所想的那么完美需要进一步观察%首先$很多目前被确认是引发某种疾病的基因$可能在几百年后被发现是预防某种疾病的基因%例如在人体红细胞中发现的一段抗原的编码[92'& 基因$被证明可以保护人免受疟疾的伤害$但这种基因却易使人感染 <(=%如果人类目前为了彻底治愈某一种非致命的疾病而对胚胎基因进行编辑$编辑添加目前认为有用的基因$胚胎生殖基因具有的遗传性将会使未来后代都拥有这一基因% 那时候也许人类的后代彻底治愈了疟疾$但也可能会因此被 <(= 毁灭%其次$如果未来人类都依照一个,完美-的模板被编辑$这将可能导致人类基因型的单一$如此一来$一旦外界出现某种对此类基因型有攻击性的病毒$人类将因此受到毁灭性伤害%总之$肆意敲除某个 902 片段$人类基因的完整性将因此受到影响$进而可能对人类种系繁育带来一系列不稳定的未知后果%科学家有必要在打开人类胚胎基因编辑研究的,潘多拉魔盒-之前$ 谨慎地思考和评估各种可能的风险和不确定性$并对此设置预警性规制以最大化地减少这些新技术应用可能给人类带来的毁灭性的伤害% 第!卷第"期 #$%!年 ;$

36《科学与社会》(S&S) 二、基于权利冲突而产生的伦理争辩人类胚胎的基因编辑意味当代人可以刻意改变传递给后代的基因,即创造基因编辑或改良的人。基于安全或社会伦理的考虑,许多国家都为此设置相应的规制或法律规范来限制这方面的研究活动。然而,随着精准且高效的基因编辑工具的发明,采用基因编辑技术帮助那些饱受遗传疾病困扰的患者或家族的诉求似乎具有某种伦理上的合法性。但所有与人类遗传和生殖相关的问题总是与各种权利冲突和社会正义交织在一起,并使各种与之相关的社会的或个体的决策充满复杂性。生命伦理学的另一个重要原则是所谓的自主性原则,即强调在那些涉及他人利益的行动或决策者中,行动者在未得到他人许可之前不得对他人利益加以干涉。具体在基因编辑技术矫正遗传缺陷或基因变异的情形中由于利益相关者是有缺陷的胚胎以及因此发育而成的人,相关的决策只能通过技术专家和作为胚胎供体的“父母”协商解决。但进一步的问题是,作为胚胎供体的“父母”是否有充足的道德理由在遗传筛查和专家意见的基础上替其未来的“孩子”就某种事关他们生命状态的编辑行为做决定?2016 年2月23日,《自然》( Nature)发表的一篇新闻特写“你应当编辑你的孩子的基因吗?”( should you edit your children' s genes),就相关问题做了报道和探讨。其中报道了一位因遗传基因编码错误而患有白化病且近乎失明的 9岁女孩 Ruthie weiss的生活状态:尽管患病,她每天都在十分快乐地学习和阅读,甚至和队友一起打篮球。该报道还征询了这个女孩和她的父母对是否愿意在其生前“编辑”或“修饰”导致其患病的基因的态度。女孩和她父亲的回答让这种充满善意的“编辑”决策增添了更多的伦理考虑。女孩认为原有的遗传特征让她拥有独特的人生,如果经过基因编辑,或许会使她失去一些本应该属于她的性格特点和独特经历,甚至会让她变得与现在完全不同。女孩的父亲回答说,如果在孩子生前可以选择编辑导致她患病的基因他和孩子的母亲会毫不犹豫地那么做,但现在他认为那样做可能会犯错误可能会失去一些让 Ruthie显得特别的事情,这种决定得由她本人的决这篇报道引出了一个值得深入思考的问题:治疗性的人类胚胎基因编

二!基于权利冲突而产生的伦理争辩人类胚胎的基因编辑意味当代人可以刻意改变传递给后代的基因$即创造基因编辑或改良的人%基于安全或社会伦理的考虑$许多国家都为此设置相应的规制或法律规范来限制这方面的研究活动%然而$随着精准且高效的基因编辑工具的发明$采用基因编辑技术帮助那些饱受遗传疾病困扰的患者或家族的诉求似乎具有某种伦理上的合法性%但所有与人类遗传和生殖相关的问题总是与各种权利冲突和社会正义交织在一起$并使各种与之相关的社会的或个体的决策充满复杂性% 生命伦理学的另一个重要原则是所谓的自主性原则$即强调在那些涉及他人利益的行动或决策者中$行动者在未得到他人许可之前不得对他人利益加以干涉%具体在基因编辑技术矫正遗传缺陷或基因变异的情形中$ 由于利益相关者是有缺陷的胚胎以及因此发育而成的人$相关的决策只能通过技术专家和作为胚胎供体的,父母-协商解决%但进一步的问题是$作为胚胎供体的,父母-是否有充足的道德理由在遗传筛查和专家意见的基础上替其未来的,孩子-就某种事关他们生命状态的编辑行为做决定2 "#!: 年"月";日$(自然)!5'#-+$#发表的一篇新闻特写,你应当编辑你的孩子的基因吗2-!,X6IAWK6IGWHDK6ICBXHAWCGEg,5GEG,#$就相关问题做了报道和探讨%其中报道了一位因遗传基因编码错误而患有白化病且近乎失明的 -岁女孩 'IDXHGRGH,,的生活状态.尽管患病$她每天都在十分快乐地学习和阅读$甚至和队友一起打篮球%该报道还征询了这个女孩和她的父母对是否愿意在其生前,编辑-或,修饰-导致其患病的基因的态度%女孩和她父亲的回答让这种充满善意的,编辑-决策增添了更多的伦理考虑%女孩认为原有的遗传特征让她拥有独特的人生$如果经过基因编辑$或许会使她失去一些本应该属于她的性格特点和独特经历$甚至会让她变得与现在完全不同%女孩的父亲回答说$如果在孩子生前可以选择编辑导致她患病的基因$ 他和孩子的母亲会毫不犹豫地那么做$但现在他认为那样做可能会犯错误$ 可能会失去一些让 'IDXHG显得特别的事情$这种决定得由她本人的决定*8+% 这篇报道引出了一个值得深入思考的问题.治疗性的人类胚胎基因编 ;: !科学与社会"#!"!$