安徽医科大学药学院 临床药理学备课笔记 金涌 2005.2
安徽医科大学药学院 临床药理学备课笔记 金 涌 2005.2
教学内容 备注 讲授对象_临床药理01级时间_05228 第3章治疗药物监测与给药方案 第1节治疗药物监测 概述 治疗药物监测( (therapeutic drug monitorin,TDM),是在*概念是重点 药代动力学原理的指导下,应用现代先进的分析技术,测定血要解释得完整 液中或其他体液中药物浓度,用于药物治疗的指导与评价。对稍微展开讲 药物治疗的指导,主要是指设计或调整给药方案。因此,又称下。 为临床药代动力学监测( clinical pharmacokinetic mornitoring, CPM)。 传统的治疗方法是平均剂量给药,其结果是一些患者得到 有效治疗,另一些则未能达到预期的疗效,而有一些则出现毒 性反应。显然,不同的患者对剂量的需求是不同的。这一不同 源于下列多种因素。 ①个体差异 *每个因素都 ②药物剂型给药途径及生物利用度。 举例说明。 ③疾病状况。 ④合并用药引起的药物相互作用等等 在没有TDM技术以前,很难做到个体化给药。因为临床医 生缺少判断药物在体内状况的客观指标,也就无从找出上述因 素中是哪些在起作用。比如,病人服药后未出现预期的疗效, 除了药物选择不当之外,还可能由下列原因造成 ①剂量方案不合理,剂量偏小,给药间隔过大 ②生物利用度低; ③药物相互作用引起的酶诱导效应等。 比如,抗心律失常药普鲁卡因胺,其治疗浓度范围较窄,仅 靠临床观察,有时很难区别是剂量不足还是过量引起的毒性 反应。 多年来,国内外以充分肯定TDM对药物治疗的指导与评价 作用,比如,通过TDM和个体给药方案,使癫痫发作的控制率 从47%提高到74%;TDM之前,地高辛的中毒率达44%, 过TDM及给药方案调整后,中毒率控制在5%以下。 血药浓度与药理效应 药物进入人体后,与受体形成可逆的结合,产生药理作用。 对大多药物而言,药理作用的强弱和持续时间,与药物的受体 部位的浓度呈正比。通常我们只能测定血液中的药物浓度。血 液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个逆
教 学 内 容 备 注 讲授对象 临床药理 01 级 时间 05.2.28 第 3 章 治疗药物监测与给药方案 第 1 节 治疗药物监测 一、概述 治疗药物监测（therapeutic drug mornitoring，TDM），是在 药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术，测定血 液中或其他体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。对 药物治疗的指导，主要是指设计或调整给药方案。因此，又称 为临床药代动力学监测（clinical pharmacokinetic mornitoring， CPM）。 传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是一些患者得到 有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒 性反应。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。这一不同 源于下列多种因素。 ①个体差异。 ②药物剂型给药途径及生物利用度。 ③疾病状况。 ④合并用药引起的药物相互作用等等。 在没有 TDM 技术以前，很难做到个体化给药。因为临床医 生缺少判断药物在体内状况的客观指标，也就无从找出上述因 素中是哪些在起作用。比如，病人服药后未出现预期的疗效， 除了药物选择不当之外，还可能由下列原因造成： ① 剂量方案不合理，剂量偏小，给药间隔过大； ② 生物利用度低； ③ 药物相互作用引起的酶诱导效应等。 比如，抗心律失常药普鲁卡因胺，其治疗浓度范围较窄，仅 靠临床观察，有时很难区别是剂量不足还是过量引起的毒性 反应。 多年来，国内外以充分肯定 TDM 对药物治疗的指导与评价 作用，比如，通过 TDM 和个体给药方案，使癫痫发作的控制率 从 47％提高到 74％；TDM 之前，地高辛的中毒率达 44%，经 过 TDM 及给药方案调整后，中毒率控制在 5%以下。 二、血药浓度与药理效应 药物进入人体后，与受体形成可逆的结合，产生药理作用。 对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体 部位的浓度呈正比。通常我们只能测定血液中的药物浓度。血 液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个逆 *概念是重点， 要解释得完整, 稍微展开讲一 下。 * 每个因素都 举例说明
教学内容 备注 的平衡。此平衡遵守质量作用定律。因此,血液中的药物度间 接反映了药物在受体部位的浓度 三、有效血药浓度范围 多数药物的血药浓度与药理效应具有良好的相关性 有效血药浓度范围( therapeutic range)通常是指最低有效 浓度( minimum effect concentration,MEC)与最低毒副反应浓 度( minimum toxic concentration,MIC)之间的血药浓度范围。 临床上常将此范围作为个体化给药的目标值,以期达到最佳疗 效和避免毒副反应 必须指出,有效血药浓度是一个统计学结论,并不适合于 每一个人和每一个具体情况。血药浓度与药理效应之间的相关 可能因某些因素如衰老,疾病,合并用药等而产生变异,致使 有效浓度范围在某个病人个体内显著地不同于一般人,故近年 有人提出目标浓度的概念。 四、在哪些情况下,哪些药物需要TDM *本章重点。详 在临床上,并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进细介绍 血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观 而简明的效应指标时,就不必进行监测。其次,血药浓度不能 预测药理作用强度时,测定血药浓度便毫无意义。有些药物的 血药浓度范围很大,凭医生的临床经验给药即可达到安全有效 的治疗目的,不需要TDM。 在下列情况下,通常需要进行TDM (1)药物的有效血药浓度范围狭窄,如强心苷类; (2)同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物,如三环 类抗抑郁药; (3)具有非线形药代动力学特征的药物,如茶碱等 (4)肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除(茶碱等) 或肾排泄(氨基甙类抗生素等)的药物时。以及胃肠道功能不 良的患者口服某些药物时; (5)长期用药的患者,依从性差,不按医嘱用药;或者某些药物 长期使用后产生耐药性;或诱导(或抑制)肝药酶的活性而引 起的药效降低(或升高),以及原因不名的药效变化 (6)怀疑患者药物中毒,尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的 症状类似,而临床又不能辨别的。 (7)合并用药产生相互作用而影响疗效的 (8)药代动力学的个体差异很大 教学小结
教 学 内 容 备 注 的平衡。此平衡遵守质量作用定律。因此，血液中的药物度间 接反映了药物在受体部位的浓度。 三、有效血药浓度范围 多数药物的血药浓度与药理效应具有良好的相关性。 有效血药浓度范围（therapeutic range）通常是指最低有效 浓度（minimum effect concentration，MEC）与最低毒副反应浓 度（minimum toxic concentration，MTC）之间的血药浓度范围。 临床上常将此范围作为个体化给药的目标值，以期达到最佳疗 效和避免毒副反应。 必须指出，有效血药浓度是一个统计学结论，并不适合于 每一个人和每一个具体情况。血药浓度与药理效应之间的相关 可能因某些因素如衰老，疾病，合并用药等而产生变异，致使 有效浓度范围在某个病人个体内显著地不同于一般人，故近年 有人提出目标浓度的概念。 四、在哪些情况下，哪些药物需要 TDM 在临床上，并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进 行 TDM。血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观 而简明的效应指标时，就不必进行监测。其次，血药浓度不能 预测药理作用强度时，测定血药浓度便毫无意义。有些药物的 血药浓度范围很大，凭医生的临床经验给药即可达到安全有效 的治疗目的，不需要 TDM。 在下列情况下，通常需要进行 TDM。 ⑴药物的有效血药浓度范围狭窄，如强心苷类； ⑵同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如三环 类抗抑郁药； ⑶具有非线形药代动力学特征的药物，如茶碱等； ⑷肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等） 或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及胃肠道功能不 良的患者口服某些药物时； ⑸长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物 长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引 起的药效降低（或升高），以及原因不名的药效变化； ⑹怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的 症状类似，而临床又不能辨别的。 ⑺合并用药产生相互作用而影响疗效的； ⑻药代动力学的个体差异很大； *本章重点。详 细介绍 教 学 小 结
教学内容 备注 讲授对象临床药理01级时间_05228 (9)常规剂量下出现毒性反应,诊断和处理过量中毒,以及医疗 事故提供法律依据; 00当病人的血浆蛋白含量低时,需要测定血中游离药物的浓度, 如苯妥英钠。 另外,TDM所使用的是一些髙灵敏度,高精密度的微量, 超微量分析方法,需要花费较多的时间和金钱。滥用TDM将造 成不必要的浪费 五、TDM的临床指征 如上所说,并不是所有的情况下都要进行TmM的。即使那*各点详细介 些需要TDM的药物也没有必要进行常规监测。因此,TDM有其临绍 床执征的,具体的指征因药而异。下列问题是近年来有关TDM 临床指征的一般性原则,在决定TDM前应当明确 病人是否使用了适用其病症的最佳药物? 药效是否不易判断? 血药浓度与药效间的关系是否适用于病情? 药物对于此类病症的有效范围是否很窄 药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可 预测? 疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM? 血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多 的信息 如果上述问题都得到了肯定的回答,则TDM将是合理和有 意义的 六、常用的TDM方法 在根据TDM的临床指征确定需要进行TDM后,首先需要设 立目标效应,即治疗效应。然后选择合适的全体药代动力学参 数计算负荷剂量,维持剂量或试验剂量。一般多采血浆样品 测定其中药物的总浓度。给药后在事先设计的时间进行采血测 浓度 1.采血时间和方法,应考虑下列因素: (1)多剂量给药时,在血药浓度达到稳态后采血。 (2)用于设计给药方案时,必须按照各方法的不同要求采血。 (3)当怀疑出现中毒或急救时,可随时采血。 注意事项 (1)准确记录病人服药时间及采血时间 (2)血样应立即送检测部门处理,以免放置过久出现分解 (3)采血试管不可随意代用
教 学 内 容 备 注 讲授对象 临床药理 01 级 时间 05.2.28 ⑼常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒，以及医疗 事故提供法律依据； ⑽当病人的血浆蛋白含量低时，需要测定血中游离药物的浓度， 如苯妥英钠。 另外，TDM 所使用的是一些高灵敏度，高精密度的微量， 超微量分析方法，需要花费较多的时间和金钱。滥用 TDM 将造 成不必要的浪费。 五、TDM 的临床指征 如上所说，并不是所有的情况下都要进行 TDM 的。即使那 些需要 TDM 的药物也没有必要进行常规监测。因此，TDM 有其临 床执征的，具体的指征因药而异。下列问题是近年来有关 TDM 临床指征的一般性原则，在决定 TDM 前应当明确。 病人是否使用了适用其病症的最佳药物？ 药效是否不易判断？ 血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？ 药物对于此类病症的有效范围是否很窄？ 药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可 预测？ 疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于 TDM？ 血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多 的信息？ 如果上述问题都得到了肯定的回答，则 TDM 将是合理和有 意义的。 六、常用的 TDM 方法 在根据 TDM 的临床指征确定需要进行 TDM 后，首先需要设 立目标效应，即治疗效应。然后选择合适的全体药代动力学参 数计算负荷剂量，维持剂量或试验剂量。一般多采血浆样品， 测定其中药物的总浓度。给药后在事先设计的时间进行采血测 浓度。 1.采血时间和方法，应考虑下列因素： ⑴多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血。 ⑵用于设计给药方案时，必须按照各方法的不同要求采血。 ⑶当怀疑出现中毒或急救时，可随时采血。 注意事项： ⑴准确记录病人服药时间及采血时间。 ⑵血样应立即送检测部门处理，以免放置过久出现分解。 ⑶采血试管不可随意代用。 * 各点详细介 绍
教学内容 备注 2.血药浓度测定方法简介 *测定方法讲 测定方法很多,如高效液相色谱法,气相色谱法,荧光偏振一下 免疫法,放射免疫法等等。其中荧光偏振免疫发在我国最普及, 因为其具有操作简单,分析快速,灵敏准确,一机可分析多种 药物等优点。缺点是试剂盒昂贵,测试费用高。 荧光偏振免疫分析方法( fluorescence polarization Immunoassy,FPIA)以抗原抗体竞争结合反应为原理,通过测 定荧光偏振度的变化来确定药物浓度 七、关于血药浓度的解释 做出判断首先要收集资料 1.年龄药物在人体内的动力学性质与年龄有关。 2.体重,身高体重和身高与计算药物剂量、分布容积、清除 率等参数有关 3.合并用药以便了解药物相互作用引起的药代动力学参数 变异。 4.剂量,服药时间,采血时间可根据这些数据计算参数、调 整给药方案 5.病史,用药史,诊断,肝肾功能,血浆蛋白含量等对血药 浓度值的解释至关 重要 除了上述资料外,还考虑下列因素 1.血药浓度范围 2.病人的依从性 3.其他疾病的影响 4.合并用药的影响 5.特殊病人群体 第2节给药方案 临床给药方案,在根据病情和适应证选定最佳药物之后,*略讲 通常确定药物的剂型,给药途径,剂量,给药间隔及给药时间, 疗程等 在设计或调整给药方案必须明确两点 1.目标血药浓度范围 2.药代动力学参数的确定 设计或调整给药方案,有以下的几种常见简便易行的方法 稳态一点法;重复一点法;肾衰时的参数修正 在教学中让学生掌握血药浓度与药理效应及毒性反应 学的相关性,熟悉治疗药物监测在临床中的应用,了解治疗 小药物监测方法 结
教 学 内 容 备 注 2.血药浓度测定方法简介 测定方法很多，如高效液相色谱法，气相色谱法，荧光偏振 免疫法，放射免疫法等等。其中荧光偏振免疫发在我国最普及， 因为其具有操作简单，分析快速，灵敏准确，一机可分析多种 药物等优点。缺点是试剂盒昂贵，测试费用高。 荧光偏振免疫分析方法（fluorescence poliarization immunoassy，FPIA）以抗原抗体竞争结合反应为原理，通过测 定荧光偏振度的变化来确定药物浓度。 七、关于血药浓度的解释 做出判断首先要收集资料， 1. 年龄 药物在人体内的动力学性质与年龄有关。 2. 体重，身高 体重和身高与计算药物剂量、分布容积、清除 率等参数有关。 3. 合并用药 以便了解药物相互作用引起的药代动力学参数 变异。 4. 剂量，服药时间，采血时间 可根据这些数据计算参数、调 整给药方案。 5. 病史，用药史，诊断，肝肾功能，血浆蛋白含量等 对血药 浓度值的解释至关 重要。 除了上述资料外，还考虑下列因素； 1. 血药浓度范围 2. 病人的依从性 3. 其他疾病的影响 4. 合并用药的影响 5. 特殊病人群体 第 2 节 给药方案 临床给药方案，在根据病情和适应证选定最佳药物之后， 通常确定药物的剂型，给药途径，剂量，给药间隔及给药时间， 疗程等。 在设计或调整给药方案必须明确两点： 1. 目标血药浓度范围 2. 药代动力学参数的确定 设计或调整给药方案，有以下的几种常见简便易行的方法： 稳态一点法；重复一点法；肾衰时的参数修正。 * 测定方法讲 一下 *略讲 教 学 小 结 在教学中让学生掌握血药浓度与药理效应及毒性反应 的相关性，熟悉治疗药物监测在临床中的应用，了解治疗 药物监测方法