教学内容 备注 讲授对象临床药理01级时间_0537 第4章临床用药中的药效学问题 第1节药物作用“量”的概念 量效关系和量效曲线 以药物的剂量(或对数剂量)为横坐标,以药物效应(实际数*复习一下基 值或百分率)为纵坐标作图可得量效曲线图。不同药物的量效曲础药理上的有 线的图形可有很大差别,但任何量效曲线都能提供以下四种信关内容。 1.最大作用强度( maximum efficacy)指药物效应达到的最大*作图解释它 高度。此后继续增大剂量时效应不再增强。 的含义 2.效价强度( potency)指药物产生某一定强度的效应(一般指 达到治疗有效的效应)时所需要的剂量。在图上表现为曲线达到 此效应之点在横轴上离原点的距离,距离愈近(剂量愈小)者效 价强度愈大。 曲线的斜率斜率大表示当剂量增加时效应增强的幅度大 斜率小则表示当剂量变化时效应变化的幅度小。绝大多数药物 量效曲线的不同节段的斜率不等。通常总是曲线的中央段的斜 率最大。因此,这一节段所表示的剂量数值(如半数有效量、半 数致死量等)有更重要的意义。 4.曲线数值变异程度如果曲线上各点的数值是多次实验所得 结果的平均值,则可在图上各点用短杠表示其变异程度(标准 差)。 药物的安全性 药物LD/KD之比值叫作该药的治疗指数( herapeutic*对治疗指数 index,T)。通常以TI的大小来衡量药物的安全性。但考虑进行解释 到表达治疗作用的量效曲线和表达致死作用的量效曲线两者的 位置关系,TI数值较大并不总能反映其安全性较大,还必须参 考LD1(或ID3)和ED(或ED3)之间的距离来综合考虑,作出评价。 三、时效关系与时效曲线 用药之后随着时间的推移,药物作用有一动态变化的过程。 次用药之后相隔不同时间测定药物效应,以时间为横座标 药物效应强度为纵座标作图,即得到时效曲线 四、时效曲线与血药浓度曲线的关系 在多数情况下血药浓度曲线也可反映药物效应的变化。但 有些药物必须通过在体内产生新的活性物质才起作用,或者是 通过其它中间步骤以间接方式起作用,这些过程都需要时间, 故血药浓度曲线和时效曲线的变化在时间上就可能不一致。另
教 学 内 容 备 注 讲授对象 临床药理 01 级 时间 05.3.7 第 4 章 临床用药中的药效学问题 第 1 节 药物作用“量”的概念 一、量效关系和量效曲线 以药物的剂量(或对数剂量)为横坐标，以药物效应(实际数 值或百分率)为纵坐标作图可得量效曲线图。不同药物的量效曲 线的图形可有很大差别，但任何量效曲线都能提供以下四种信 息： 1.最大作用强度(maximum efficacy) 指药物效应达到的最大 高度。此后继续增大剂量时效应不再增强。 2．效价强度(potency) 指药物产生某一定强度的效应(一般指 达到治疗有效的效应)时所需要的剂量。在图上表现为曲线达到 此效应之点在横轴上离原点的距离，距离愈近(剂量愈小)者效 价强度愈大。 3．曲线的斜率 斜率大表示当剂量增加时效应增强的幅度大， 斜率小则表示当剂量变化时效应变化的幅度小。绝大多数药物 量效曲线的不同节段的斜率不等。通常总是曲线的中央段的斜 率最大。因此，这一节段所表示的剂量数值(如半数有效量、半 数致死量等)有更重要的意义。 4．曲线数值变异程度 如果曲线上各点的数值是多次实验所得 结果的平均值，则可在图上各点用短杠表示其变异程度(标准 差)。 二、药物的安全性 药物 LD50／KD50 之比值叫作该药的治疗指数(therapeutic index， TI)。通常以 TI 的大小来衡量药物的安全性。但考虑 到表达治疗作用的量效曲线和表达致死作用的量效曲线两者的 位置关系，TI 数值较大并不总能反映其安全性较大，还必须参 考 LDl(或 ID5)和 ED90(或 ED95)之间的距离来综合考虑，作出评价。 三、时效关系与时效曲线 用药之后随着时间的推移，药物作用有一动态变化的过程。 一次用药之后相隔不同时间测定药物效应，以时间为横座标、 药物效应强度为纵座标作图，即得到时效曲线。 四、时效曲线与血药浓度曲线的关系 在多数情况下血药浓度曲线也可反映药物效应的变化。但 有些药物必须通过在体内产生新的活性物质才起作用，或者是 通过其它中间步骤以间接方式起作用，这些过程都需要时间， 故血药浓度曲线和时效曲线的变化在时间上就可能不一致。另 * 复习一下基 础药理上的有 关内容。 * 作图解释它 的含义 * 对治疗指数 进行解释
教学内容 备注 方面,由于药物作用的性质和机制不同,有的药物的作用强 度往往有自限性(为受体饱和),并不能随着血药浓度升高而一 直增大;有的药物在体内生成的活性物质半衰期长,作用时间 也长,往往在原药血药浓度已经降低之后仍能保持有效作用 因此这两条曲线在形状上也可能有所不同。总之,这两种曲线 可以互相参考而不能互相取代。在分析资料时必须注意。 成的活性物质半衰期长,作用时间也长,往往在原药血药浓度 已经降低之后仍能保持有效作用。因此这两条曲线在形状上也 可能有所不同。总之,这两种曲线可以互相参考而不能互相取 代。在分析资料时必须注意 五、药物蓄积、作用蓄积和中毒 在前次给药的药物尚未完全消除时即作第二次给药,就会产生 药物蓄积。同样,在前次给药的“作用残留时间”内即作第二 次给药则可产生药物作用蓄积。药物蓄积和作用蓄积都能使连 续用药时药物作用“量”的规则发生改变。蓄积过多可产生蓄 积中毒。因此,在制订连续用药方案时必须同时考虑连续用药 时的药代动力学资料和量效、时效关系,以防发生蓄积中毒 第2节药物特异作用的机制——受体学说 受体的基本概念 受体是糖蛋白或脂蛋白构成的实体,存在于细胞膜、胞浆*详述受体的 或细胞核内。各种不同的受体各有特异的结构和构型。受体上重要性 有多种功能部位 受体的识别部位( recognition domain)能识别结构构型与 受体互补的特异物质,并与之相结合而形成复合物。能与受体 结构互补并能与受体结合的物质称为该受体的配体(1 i gand) 药物就是一种配体,只能和与之相应的受体相结合,这是药物 作用特异性的根本原因。受体与配体之间多以氢键、离子键、 范德华引力等相互作用,其结合是可逆的。多数药物的作用也 是可逆的。只有少数药物以共价键与其受体牢固结合。这类药 物的作用是不可逆的。 有的受体可有催化部位( catalytic domain),即受体本身 包含有某种酶,当受体与配体结合成配体·受体复合物时,此 酶被激活而直接催化相应的生化反应。有的受体可有抗原部位 ( antigenic domain),体内生成的相应抗体可与此部位结合, 结
教 学 内 容 备 注 一方面，由于药物作用的性质和机制不同，有的药物的作用强 度往往有自限性(为受体饱和)，并不能随着血药浓度升高而一 直增大；有的药物在体内生成的活性物质半衰期长，作用时间 也长，往往在原药血药浓度已经降低之后仍能保持有效作用。 因此这两条曲线在形状上也可能有所不同。总之，这两种曲线 可以互相参考而不能互相取代。在分析资料时必须注意。 成的活性物质半衰期长，作用时间也长，往往在原药血药浓度 已经降低之后仍能保持有效作用。因此这两条曲线在形状上也 可能有所不同。总之，这两种曲线可以互相参考而不能互相取 代。在分析资料时必须注意。 五、药物蓄积、作用蓄积和中毒 在前次给药的药物尚未完全消除时即作第二次给药，就会产生 药物蓄积。同样，在前次给药的“作用残留时间”内即作第二 次给药则可产生药物作用蓄积。药物蓄积和作用蓄积都能使连 续用药时药物作用“量”的规则发生改变。蓄积过多可产生蓄 积中毒。因此，在制订连续用药方案时必须同时考虑连续用药 时的药代动力学资料和量效、时效关系，以防发生蓄积中毒。 第2节 药物特异作用的机制——受体学说 一、受体的基本概念 受体是糖蛋白或脂蛋白构成的实体，存在于细胞膜、胞浆 或细胞核内。各种不同的受体各有特异的结构和构型。受体上 有多种功能部位。 受体的识别部位(recognition domain)能识别结构构型与 受体互补的特异物质，并与之相结合而形成复合物。能与受体 结构互补并能与受体结合的物质称为该受体的配体(1igand)。 药物就是一种配体，只能和与之相应的受体相结合，这是药物 作用特异性的根本原因。受体与配体之间多以氢键、离子键、 范德华引力等相互作用，其结合是可逆的。多数药物的作用也 是可逆的。只有少数药物以共价键与其受体牢固结合。这类药 物的作用是不可逆的。 有的受体可有催化部位(catalytic domain)，即受体本身 包含有某种酶，当受体与配体结合成配体·受体复合物时，此 酶被激活而直接催化相应的生化反应。有的受体可有抗原部位 (antigenic domain)，体内生成的相应抗体可与此部位结合， * 详述受体的 重要性 教 学 小 结
教学内容 备注 讲授对象临床药理01级时间_0537 从而影响受体功能。有的受体还可有非特异结合部位 (non- specific binding domain),能与并非其配体的物质结合。 配体与受体结合成复合物后激发相应生理效应的能力叫做 内在活性( intrinsic activity)。有内在活性的配体叫做受体 激动药( agonist)。没有内在活性的配体与受体结合后不能激发 生理效应,反会妨碍受体激动药的作用,这类配体叫做受体拮 抗药( antagonist)。有些配体的内在活性很小,当没有别的、 强大的受体激动药存在时,这种配体与受体结合可激发弱的生 理效应,起激动药作用;但在有别的强激动药存在时,这种配 体与受体的结合妨碍了强激动药的作用,因而起了受体拮抗药 的作用,这类配体叫做部分激动药( partial agonist)。有少数 受体还存在第四种类型的配体,这类配体与受体结合之后可引 起受体的构型向不能与其原来激动药结合而发生生理效应的非 激活状态方向转变,因而激起与原来激动药相反的生理效应 这类配体则叫做反向激动药( inverse agonist)。 药物,作为一种配体,其作用的强弱由两个方面的因素决 定。其一,药物与受体结合的“量”的大小;其二,药物的内 在活性的大小。 受体激动药激活受体的基本过程 受体激动药与受体结合后激发生理效应的过程(又叫做受 体后机制)有几种基本类型:有的是影响细胞膜上的离子通道, 使胞内相应离子的浓度发生改变;有的是通过与G蛋白偶联而 激活膜上的某些酶(如腺苷酸环化酶、磷脂酶C等),由此生成 或释出新的活性物质(即第二信使、第三信使),进而影响胞内 多种活性蛋白质(如蛋白激酶)的活性,继续传导信息;有的受 体本身包含某种酶,受体激动后可直接激活这些酶而转导信息; 还有的是通过调节基因转录,影响特异活性蛋白质的生成。 受体在与激动药结合而产生生理效应的过程中,本身也可 发生一定改变。其中最重要的一点就是:受体对激动药的敏感 性降低,这一现象叫做减敏( desensitization)。但可能与下述 各点有关:①受体发生可逆性的修饰或构象变化,最常见的是 受体被磷酸化,由此产生与G蛋白脱偶联等现象;②膜受体与 激动药结合后的复合物被聚集和内吞( internalization),进入 胞浆,膜上受体数目减少:③受体数目下调( down regulation), 这可能由于受体降解加速,也可能由于受体生成减少所致;④ 在G蛋白偶联型受体还可能由于G蛋白降解增多、表达减少或 mRNA稳定性降低等原因而致G蛋白减少,而使受体减敏
教 学 内 容 备 注 讲授对象 临床药理 01 级 时间 05.3.7 从而影响受体功能。有的受体还可有非特异结合部位 (non-specific binding domain)，能与并非其配体的物质结合。 配体与受体结合成复合物后激发相应生理效应的能力叫做 内在活性(intrinsic activity)。有内在活性的配体叫做受体 激动药(agonist)。没有内在活性的配体与受体结合后不能激发 生理效应，反会妨碍受体激动药的作用，这类配体叫做受体拮 抗药(antagonist)。有些配体的内在活性很小，当没有别的、 强大的受体激动药存在时，这种配体与受体结合可激发弱的生 理效应，起激动药作用；但在有别的强激动药存在时，这种配 体与受体的结合妨碍了强激动药的作用，因而起了受体拮抗药 的作用，这类配体叫做部分激动药(partial agonist)。有少数 受体还存在第四种类型的配体，这类配体与受体结合之后可引 起受体的构型向不能与其原来激动药结合而发生生理效应的非 激活状态方向转变，因而激起与原来激动药相反的生理效应。 这类配体则叫做反向激动药(inverse agonist)。 药物，作为一种配体，其作用的强弱由两个方面的因素决 定。其一，药物与受体结合的“量”的大小；其二，药物的内 在活性的大小。 二、受体激动药激活受体的基本过程 受体激动药与受体结合后激发生理效应的过程(又叫做受 体后机制)有几种基本类型：有的是影响细胞膜上的离子通道， 使胞内相应离子的浓度发生改变；有的是通过与 G 蛋白偶联而 激活膜上的某些酶(如腺苷酸环化酶、磷脂酶 C 等)，由此生成 或释出新的活性物质(即第二信使、第三信使)，进而影响胞内 多种活性蛋白质(如蛋白激酶)的活性，继续传导信息；有的受 体本身包含某种酶，受体激动后可直接激活这些酶而转导信息； 还有的是通过调节基因转录，影响特异活性蛋白质的生成。 受体在与激动药结合而产生生理效应的过程中，本身也可 发生一定改变。其中最重要的一点就是：受体对激动药的敏感 性降低，这一现象叫做减敏(desensitization)。但可能与下述 各点有关：①受体发生可逆性的修饰或构象变化，最常见的是 受体被磷酸化，由此产生与 G 蛋白脱偶联等现象；②膜受体与 激动药结合后的复合物被聚集和内吞(internalization)，进入 胞浆，膜上受体数目减少；③受体数目下调(down regulation)， 这可能由于受体降解加速，也可能由于受体生成减少所致；④ 在 G 蛋白偶联型受体还可能由于 G 蛋白降解增多、表达减少或 mRNA 稳定性降低等原因而致 G 蛋白减少，而使受体减敏