安徽医科大学药学院 临床药理学教案 李俊教授 2005-07-11
安徽医科大学药学院 临床药理学教案 李 俊 教授 2005-07-11
第 次课 授课时间 教案完成时间: 课程名称临床药理学年级 专业、层次 本科 专业技 授课教师李俊 术职拇授课方式 (大、小班) 学时 授课题目(章,节) 第2章临床药代动力学 临床药理学(第3版) 2.生理学(第5版) 基本教材或主要参考书 3.生物化学(第5版) 4.内科学(第5版) 教学目的与要求 大体内容与时间安排,教学方法 第1节概述 第2节药物的体内过程 1学时讲述、板书、穿插实例 第3节药代动力学基本原理 1学时讲述、板书、穿插实例 第4节临床药代动力学研究进展1学时讲述、板书、穿插实例 教研室审阅意见: (教研室主任签名) 年月日
第 次课 授课时间 教案完成时间： 课程名称 临床药理学 年 级 专业、层次 本科 授课教师 李 俊 专业技 术职 务 教授 授课方式 （大、小班） 学时 3 授课题目（章，节） 第 2 章 临床药代动力学 基本教材或主要参考书 1. 临床药理学（第 3 版） 2. 生理学（第 5 版） 3. 生物化学（第 5 版） 4. 内科学（第 5 版） 教学目的与要求： 大体内容与时间安排，教学方法： 第 1 节 概述 第 2 节 药物的体内过程 1 学时 讲述、板书、穿插实例 第 3 节 药代动力学基本原理 1 学时 讲述、板书、穿插实例 第 4 节 临床药代动力学研究进展 1 学时 讲述、板书、穿插实例 教研室审阅意见： （教研室主任签名） 年 月 日
基本内容 辅助手段和 时间分配 第2章临床药代动力学 引言 临床药代动力学主要研究临床用药过程中人体对于药物处置的动简述,5分 力学过程以及各种临床条件对体内过程的影响,计算及预测血药水平 制定最佳给药方案、剂量和给药频度,指导合理用药。 本章着重介绍临床药动学的基本概念、基本原理,主要药动学参 数及其意义及求算方法,并介绍了临床药动学研究的一些进展。 第1节概述 药物代谢动力学( pharmacokinetics),简称药代动力学,是应用动力 学原理与数学模型,定量地描述药物的吸收( absorption)、分布 ( distribution)、代谢 metabolism)和排泄( elimination)过程随时间变化动态 规律的一门学科,即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关 重要意义: 举例详细说 ①人体对于药物处置的动力学过程及各种临床条件对体内过程的影响 ②计算及预测血药水平,制定最佳给药方案、剂量和给药频度,指导明 合理用药 ③生物等效性与生物利用度、药物的系统药代动力学、影响药物体内 过程的疾病、药物相互作用、药物浓度监测、健康人中影响药物体内 过程的因素(如年龄、性别、遗传等)、药代动力学的种族差异 ④对新药设计、改进药物剂型、设计合理的给药方案、提高治疗的有 效性与安全性以及估价药物相互作用 第2节药物的体内过程 (一)吸收 指药物未经化学变化而进入血流的过程 通常认为,只有吸收的药物,才能发挥预期疗效,因此,药物吸收的 多少与难易,对药物作用有决定性的影响。 影响药物吸收的因素很多: 胃肠道pH值分子型药物比离子型药物易于吸收 2.胃排空速率药物从胃幽门排至小肠上部的速度叫做胃排空速举例 率。胃排空速率主要受内容物影响。 3,首关效应消化道中消化酶、肠内菌丛产生的酶和上皮细胞膜 新生时产生的酶能引起一些药物水解或还原。胃肠道吸收的药物均汇 入门静脉,进入肝脏。在肝脏代谢多的药物大部分受到代谢,即所谓举例阐明 “首关效应”,再进人体循环。从而使实际进入体内循环的药物大大减
基 本 内 容 辅助手段和 时间分配 第 2 章 临床药代动力学 引言 临床药代动力学主要研究临床用药过程中人体对于药物处置的动 力学过程以及各种临床条件对体内过程的影响，计算及预测血药水平， 制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药。 本章着重介绍临床药动学的基本概念、基本原理，主要药动学参 数及其意义及求算方法，并介绍了临床药动学研究的一些进展。 第 1 节 概 述 药物代谢动力学(pharmacokinetics)，简称药代动力学，是应用动力 学原理与数学 模型，定 量地描述药 物的吸收(absorption) 、分布 (distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态 规律的一门学科，即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关 系。 重要意义： ①人体对于药物处置的动力学过程及各种临床条件对体内过程的影响 ②计算及预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导 合理用药 ③生物等效性与生物利用度、药物的系统药代动力学、影响药物体内 过程的疾病、药物相互作用、药物浓度监测、健康人中影响药物体内 过程的因素(如年龄、性别、遗传等)、药代动力学的种族差异 ④对新药设计、改进药物剂型、设计合理的给药方案、提高治疗的有 效性与安全性以及估价药物相互作用 第 2 节 药物的体内过程 （一） 吸 收 指药物未经化学变化而进入血流的过程。 通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，药物吸收的 多少与难易，对药物作用有决定性的影响。 影响药物吸收的因素很多： 1．胃肠道 pH 值 分子型药物比离子型药物易于吸收 2．胃排空速率 药物从胃幽门排至小肠上部的速度叫做胃排空速 率。胃排空速率主要受内容物影响。 3，首关效应 消化道中消化酶、肠内菌丛产生的酶和上皮细胞膜 新生时产生的酶能引起一些药物水解或还原。胃肠道吸收的药物均汇 入门静脉，进入肝脏。在肝脏代谢多的药物大部分受到代谢，即所谓 “首关效应”，再进人体循环。从而使实际进入体内循环的药物大大减 简述，5 分 钟 举例详细说 明 举例 举例阐明
(二)分布 药物吸收进入循环后,向各个脏器和组织的转运称为分布 药物在体内的分布与药物作用的强度、速度、持续时间及副作用、毒 性和组织的蓄积性都有密切关系。 1.血浆蛋白结合率 药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度与总浓度比值表示 称为血浆蛋白结合率 ①酸性药物主要与白蛋白结合 ②碱性药物主要与α1酸性糖蛋白或脂蛋白结合 ③许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合 这种结合是可逆的,结合与解离处于动态平衡 当结合率大于0.9,表示高度结合;而低于0.2,则血浆蛋白结合很低 对于血浆蛋白结合率高的药物,在药物结合达饱和时,再增加给药量, 血药浓度骤增 注意:两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率低的药 物在血浆中的游离浓度显著增加,产生毒性反应 2.药物向组织分布及蓄积 药物向组织分布通过血液进行,首先透过毛细血管壁,再进入组织 细胞内,此过程一般属于被动扩散,一般认为分子量在200~800之间 的药物容易透过血管微孔 某些药物与分布组织中存在的蛋白质、脂肪、酶及粘多糖发生可举例 逆的非特异结合,使组织中浓度高于血浆中游离药物浓度 3,药物向中枢神经系统中的分布 ①血一脑屏障:脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连,不具多数组织 毛细血管内皮组织之间的小孔和吞饮小泡,且外表面几乎全为星形胶 质细胞包围 ②这种结构使药物转运仅以被动扩散为主,取决于药物脂溶性和解离 度 举例:某些大分子、水溶性或解离型药物难于进入脑组织;有机酸或 碱性药物进入脑组织缓慢;而乙醚、硫喷妥等脂溶性很高的药物,则 能迅速向脑内转运,血液中浓度与脑内浓度几乎瞬间达到平衡,这些 药物向脑内的转运仅与进入脑内的血流量有关 4,胎盘屏障 胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏障 ①脂溶性物质如乙醇、氯丙嗪、乙醚等易透过屏障转运到胎儿体内 ②分子量1000以上的水溶性药物基本不能透过屏障 孕妇服药应非常慎重
少。 （二） 分 布 药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织的转运称为分布。 药物在体内的分布与药物作用的强度、速度、持续时间及副作用、毒 性和组织的蓄积性都有密切关系。 1．血浆蛋白结合率 药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度与总浓度比值表示， 称为血浆蛋白结合率。 ①酸性药物主要与白蛋白结合； ②碱性药物主要与α1 酸性糖蛋白或脂蛋白结合； ③许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合。 这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。 当结合率大于 0.9，表示高度结合；而低于 0.2，则血浆蛋白结合很低。 对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量， 血药浓度骤增。 注意：两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率低的药 物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应。 2．药物向组织分布及蓄积 药物向组织分布通过血液进行，首先透过毛细血管壁，再进入组织 细胞内，此过程一般属于被动扩散，一般认为分子量在 200～800 之间 的药物容易透过血管微孔。 某些药物与分布组织中存在的蛋白质、脂肪、酶及粘多糖发生可 逆的非特异结合，使组织中浓度高于血浆中游离药物浓度。 3，药物向中枢神经系统中的分布 ①血—脑屏障：脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具多数组织 毛细血管内皮组织之间的小孔和吞饮小泡，且外表面几乎全为星形胶 质细胞包围。 ②这种结构使药物转运仅以被动扩散为主，取决于药物脂溶性和解离 度。 举例：某些大分子、水溶性或解离型药物难于进入脑组织；有机酸或 碱性药物进入脑组织缓慢；而乙醚、硫喷妥等脂溶性很高的药物，则 能迅速向脑内转运，血液中浓度与脑内浓度几乎瞬间达到平衡，这些 药物向脑内的转运仅与进入脑内的血流量有关。 4，胎盘屏障 胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏障。 ①脂溶性物质如乙醇、氯丙嗪、乙醚等易透过屏障转运到胎儿体内， ②分子量 1000 以上的水溶性药物基本不能透过屏障， 孕妇服药应非常慎重 举例
三)代谢 定义:药物进入体内后,发生化学结构上的变化,这就是药物代 谢过程,也可称为生物转化 强调概念 药物被代谢后: ①多数可能转化为无活性物质; ②也可能从原来无药理活性的物质转变为有活性的代谢物 ③有时生成不同活性的代谢物 ④甚至有时可能生成有毒物质 因而代谢过程并不等于解毒过程 生物转化分为两相: 相反应包括氧化、还原或水解,主要由肝微粒体混合功能氧化酶(细 胞色素P450)以及存在于细胞浆、线粒体、血浆、肠道菌丛中的非微粒 体酶催化。 Ⅱ相反应为结合反应,许多经过氧化反应的药物可在相应酶催化下, 与葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合,使活性下降并易于排 药物的代谢受多种因素影响 1,年龄胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低,对药物 的敏感性比成人高,常规剂量就可能出现很强毒性。老年人韵药物代 谢功能也会降低 2.遗传差异不同种族和不同个体间由于遗传因素的影响,对同 药物的代谢存在极为显著的差异。 3.病理状态 4.药物诱导和抑制许多药物对肝药酶具有诱导或抑制作用,直 接关系到药物的清除速率,改变药物作用的持续时间与强度 ①诱导剂:包括苯巴比妥和其他巴比妥类药物、苯妥英钠、卡马西平、 利福平、水合氯醛等 共同特点是:亲脂、易与细胞色素P450结合并具有较长的半衰期 ②抑制剂:包括氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼和保泰松等 药物代谢的抑制常与抑制剂的血药浓度有关。 (四)排泄 定义:药物的原形或其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程称 为排泄 途径:药物可通过肾、肺、胆囊、唾液、乳腺、汗腺排泄。 肾排泄肾脏是最重要的排泄器官 肾排泄是肾小球滤过、肾小管重吸收及肾小管分泌的总和 (1)肾小球滤过:肾小球毛细血管通性大,分子量低于20000的物 质均能通过,因而除了与血浆蛋白结合的药物外,游离药物及药物的 代谢物均通过肾小球滤过进入肾小管 (2)肾小管分泌:肾近曲小管分泌药物是一主动转运过程,包括两 个主动转运系统,一个主动分泌弱酸性药物,一个分泌弱碱性药物
（三） 代 谢 定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，这就是药物代 谢过程，也可称为生物转化。 药物被代谢后： ①多数可能转化为无活性物质； ②也可能从原来无药理活性的物质转变为有活性的代谢物； ③有时生成不同活性的代谢物； ④甚至有时可能生成有毒物质。 因而代谢过程并不等于解毒过程。 生物转化分为两相： Ⅰ相反应包括氧化、还原或水解，主要由肝微粒体混合功能氧化酶(细 胞色素 P450)以及存在于细胞浆、线粒体、血浆、肠道菌丛中的非微粒 体酶催化。 Ⅱ相反应为结合反应，许多经过氧化反应的药物可在相应酶催化下， 与葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合，使活性下降并易于排 泄。 药物的代谢受多种因素影响： 1，年龄 胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低，对药物 的敏感性比成人高，常规剂量就可能出现很强毒性。老年人韵药物代 谢功能也会降低。 2．遗传差异 不同种族和不同个体间由于遗传因素的影响，对同 一药物的代谢存在极为显著的差异。 3．病理状态 4．药物诱导和抑制 许多药物对肝药酶具有诱导或抑制作用，直 接关系到药物的清除速率，改变药物作用的持续时间与强度。 ①诱导剂：包括苯巴比妥和其他巴比妥类药物、苯妥英钠、卡马西平、 利福平、水合氯醛等 共同特点是：亲脂、易与细胞色素 P450 结合并具有较长的半衰期。 ②抑制剂：包括氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼和保泰松等 药物代谢的抑制常与抑制剂的血药浓度有关。 （四） 排 泄 定义：药物的原形或其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程称 为排泄。 途径：药物可通过肾、肺、胆囊、唾液、乳腺、汗腺排泄。 1．肾排泄 肾脏是最重要的排泄器官 肾排泄是肾小球滤过、肾小管重吸收及肾小管分泌的总和。 (1)肾小球滤过：肾小球毛细血管通性大，分子量低于 20000 的物 质均能通过，因而除了与血浆蛋白结合的药物外，游离药物及药物的 代谢物均通过肾小球滤过进入肾小管。 (2)肾小管分泌：肾近曲小管分泌药物是一主动转运过程，包括两 个主动转运系统，一个主动分泌弱酸性药物，一个分泌弱碱性药物。 强调概念