第九项原则:在参加临床试验前应获得每个受试者的出于自愿的知情同意。这一点 非常重要,在临床试验开始前一定要获得受试者的自愿给予的知情同意,否则不能筛选 或入选 第十项原则:所有的临床试验信息应以某种方式记录、处置和保存,以便可以准确 的报告、解释和核实 第十一项原则:可以辨别受试者身份的记录应妥善保密 第十二项原则:临床试验用药品的制备、处置和保存应与适用的药品生产质量管理 规范(GMP)相符合。GMP较GCP更早存在,且世界上很多国家为试验用药品的制备和处 置制订了相应的GMP标准。在临床试验中药品的使用应与被批准的试验方案一致。在试 验方案中,有专门针对试验用药品的处置和保存提供详细指导的章节 第十三项原则:确保临床试验各方面质量的系统和程序应得到贯彻,而这通常是申 办者的责任。 综上所述,我们已复习了 ICH GCP的指导原则,看到了它的发展历程和内容,也看 到了 ICH GCP指导原则的组成部分,还讨论了术语表在全球临床试验中起到的通用语言 的角色。我们复习了 ICH GCP目前的版本,并指出它是指导原则的最终版本。虽然经历 了多次修订,最近的版本是1997年1月17日修订的,包括了一个“指导原则注意事项”的附 录(1997年9月8日补充) Good Pratice in Clinical Research 95-11
Good Pratice in Clinical Research 95-11 第九项原则：在参加临床试验前应获得每个受试者的出于自愿的知情同意。这一点 非常重要，在临床试验开始前一定要获得受试者的自愿给予的知情同意，否则不能筛选 或入选。 第十项原则：所有的临床试验信息应以某种方式记录、处置和保存，以便可以准确 的报告、解释和核实。 第十一项原则：可以辨别受试者身份的记录应妥善保密。 第十二项原则：临床试验用药品的制备、处置和保存应与适用的药品生产质量管理 规范(GMP)相符合。GMP较GCP更早存在，且世界上很多国家为试验用药品的制备和处 置制订了相应的GMP标准。在临床试验中药品的使用应与被批准的试验方案一致。在试 验方案中，有专门针对试验用药品的处置和保存提供详细指导的章节。 第十三项原则：确保临床试验各方面质量的系统和程序应得到贯彻，而这通常是申 办者的责任。 综上所述，我们已复习了ICH GCP的指导原则，看到了它的发展历程和内容，也看 到了ICH GCP指导原则的组成部分，还讨论了术语表在全球临床试验中起到的通用语言 的角色。我们复习了ICH GCP目前的版本，并指出它是指导原则的最终版本。虽然经历 了多次修订，最近的版本是1997年1月17日修订的，包括了一个“指导原则注意事项”的附 录(1997年9月8日补充)
第四讲 机构审查委员会/伦理委员会 D. Alan moses 我是 Alan moses博士,是 Joslin糖尿病中心的首席医生和资深副院长,辉瑞GCP 培训项目的参与者。本章讲述的是机构审查委员会(IRB),或独立的伦理委员会(IEC)。 这是一个重要题目,因为它是我们作为临床研究者工作中的核心问题 临床研究的伦理基础主要来自于纠正历史上某些研究者所犯的罪行,对此有所认识 很重要。从纳粹战争时期所犯的罪行,纽伦堡审判,到赫尔辛基宣言最终在世界范围内 建立了临床研究的标准和伦理规范。这些标准仍在继续发展。我们面临的重大挑战之 是参与这个过程,发现问题并尽力解决,在人体试验研究中保护作为受试者的病人。 赫尔辛基宣言的成果之一是认识到涉及人体的研究必须遵守已被接受的科学标准, 必须以可靠的实验室和动物研究为基础。这意味着并不是每一个研究设想都适合进行人 体试验,我们需要深入分析其科学基础,要在开始设计可能给人类带来潜在风险的临床 试验前就确定这个设想是有科学依据的 赫尔辛基宣言建立的安全措施之一是人体研究的方案需要由适当和独立的委员会, 即机构审查委员会(IRB)或独立的伦理委员会进行评价,以审议、评价和指导。人体 研究只能由有资格的研究人员进行。对受试者的责任总是落在具有医学资格的硏究人员 身上。 这意味着,试验的主要研究者对入选受试者、实施临床试验、数据分析以及最后将 资料转交给申办者或在医学杂志上发表负有最终的责任。受试者的权利必须受到尊重 这是所有人体试验的核心。我们必须认识到如果危害不可预知,应避免该试验。如果危 害大于获益,应中止试验。如果在临床试验中发生意外的副作用,必须进行确认、讨论 试验可能被中止以避免更多人出现副作用。 研究者应保证任何发表之结果的正确性。不应发表不符合伦理规范的研究结果。目 前,几乎所有医学杂志都要求发稿前提供该研究方案已获伦理委员会或IRB批准的保证 这是又一个保证受试者在人体试验中受到恰当对待的安全措施。 在人体试验中,研究的目的要与受试者潜在的危险相对应分析。这就引出了风险 效益比的概念,当然通常应该是获益大于风险。每一项试验均应仔细比较给受试者带来 Good Pratice in Clinical Research 95-12
Good Pratice in Clinical Research 95-12 第四讲 机构审查委员会/伦理委员会 Dr. Alan Moses 我是 Alan Moses 博士，是 Joslin 糖尿病中心的首席医生和资深副院长，辉瑞 GCP 培训项目的参与者。本章讲述的是机构审查委员会（ IRB），或独立的伦理委员会（IEC）。 这是一个重要题目，因为它是我们作为临床研究者工作中的核心问题。 临床研究的伦理基础主要来自于纠正历史上某些研究者所犯的罪行，对此有所认识 很重要。从纳粹战争时期所犯的罪行，纽伦堡审判，到赫尔辛基宣言最终在世界范围内 建立了临床研究的标准和伦理规范。这些标准仍在继续发展。我们面临的重大挑战之一 是参与这个过程，发现问题并尽力解决，在人体试验研究中保护作为受试者的病人。 赫尔辛基宣言的成果之一是认识到涉及人体的研究必须遵守已被接受的科学标准， 必须以可靠的实验室和动物研究为基础。这意味着并不是每一个研究设想都适合进行人 体试验，我们需要深入分析其科学基础，要在开始设计可能给人类带来潜在风险的临床 试验前就确定这个设想是有科学依据的。 赫尔辛基宣言建立的安全措施之一是人体研究的方案需要由适当和独立的委员会， 即机构审查委员会（ IRB）或独立的伦理委员会进行评价，以审议、评价和指导。人体 研究只能由有资格的研究人员进行。对受试者的责任总是落在具有医学资格的研究人员 身上。 这意味着，试验的主要研究者对入选受试者、实施临床试验、数据分析以及最后将 资料转交给申办者或在医学杂志上发表负有最终的责任。受试者的权利必须受到尊重。 这是所有人体试验的核心。我们必须认识到如果危害不可预知，应避免该试验。如果危 害大于获益，应中止试验。如果在临床试验中发生意外的副作用，必须进行确认、讨论， 试验可能被中止以避免更多人出现副作用。 研究者应保证任何发表之结果的正确性。不应发表不符合伦理规范的研究结果。目 前，几乎所有医学杂志都要求发稿前提供该研究方案已获伦理委员会或 IRB 批准的保证。 这是又一个保证受试者在人体试验中受到恰当对待的安全措施。 在人体试验中，研究的目的要与受试者潜在的危险相对应分析。这就引出了风险/ 效益比的概念，当然通常应该是获益大于风险。每一项试验均应仔细比较给受试者带来
的预期风险和获益。我们认识到有些风险是无法预知的,当它们发生时,必须进行分析, 如有不可接受的风险则须改变试验方案或中止试验。重要的是,对受试者的关心必须胜 过科学和社会的利益。一会儿我们将回头再次讨论这一概念。 赫尔辛基宣言确定的一般性原则包括将伦理委员会定义为进行人体研究的法律和 伦理方面的必需条件。实际上,伦理委员会的目的在于保护受试者、研究人员、申办者 以及申办机构的权利 当伦理委员会正常运行时,所有方面的权利都会得到保护,我们会对该临床试验更 放心。试验方案在得到伦理委员会批准后,可以保证所申请的研究把受试者的潜在危险 减少到了最低限度。还是风险/傚益比的概念:如果风险低,获益会更大。 受试者的风险必须与预期获益有合理的关系,我们再次强调风险/效益比,也与研 究的重要性和可能得到的科学知识有合理的关系。的确,试验是否合理取决于试验的发 现对人群的价值而不是对试验中特定的个体的价值。这里有一个明显的矛盾,一方面, 我们让个体受试对象参加试验,尽力保护他们的安全,保障他们的权利,另一方面,我 们进行临床试验并非是为了所入选的个体受试者的利益,而是为了人群和社会整体的利 伦理委员会必须保证挑选受试者是公平的。这意味着妇女和少数民族应被包括在试 验中,以使所有人共同分享益处和承担试验的负担。研究中包括不同类型的对象还有另 个重要意义,即研究结果将可以被推广至整个人群,我们将在生物统计学和人体研究 的讲座中再次讨论这些问题。 伦理委员会要求获得有效的书面知情同意并有记录。知情同意不仅只是一张纸上的 签名,我们以后将在其他讲座中讨论这一点。知情同意是一个教育受试者和鼓励其参与 的过程,不只是为了入选受试者,它亦保证试验的进行有始有终。知情同意是我们进行 所有人体研究的基础。 一般性原则还包括要有充分的条款保护受试者的隐私,维护资料的保密性。这些保 密的资料需要提交给申办者或管理机构审核,可能是在试验中或在资料已提交给管理机 构过后 受试者应理解申办者和管理机构有权翻阅他们的详细资料,但他们还应了解这些资 料不会提供给公众。重要的是,伦理委员会和试验方案中必须保证有恰当的安全措施保 Good Pratice in Clinical Research 95-13
Good Pratice in Clinical Research 95-13 的预期风险和获益。我们认识到有些风险是无法预知的，当它们发生时，必须进行分析， 如有不可接受的风险则须改变试验方案或中止试验。重要的是，对受试者的关心必须胜 过科学和社会的利益。一会儿我们将回头再次讨论这一概念。 赫尔辛基宣言确定的一般性原则包括将伦理委员会定义为进行人体研究的法律和 伦理方面的必需条件。实际上，伦理委员会的目的在于保护受试者、研究人员、申办者 以及申办机构的权利。 当伦理委员会正常运行时，所有方面的权利都会得到保护，我们会对该临床试验更 放心。试验方案在得到伦理委员会批准后，可以保证所申请的研究把受试者的潜在危险 减少到了最低限度。还是风险/效益比的概念：如果风险低，获益会更大。 受试者的风险必须与预期获益有合理的关系，我们再次强调风险/效益比，也与研 究的重要性和可能得到的科学知识有合理的关系。的确，试验是否合理取决于试验的发 现对人群的价值而不是对试验中特定的个体的价值。这里有一个明显的矛盾，一方面， 我们让个体受试对象参加试验，尽力保护他们的安全，保障他们的权利，另一方面，我 们进行临床试验并非是为了所入选的个体受试者的利益，而是为了人群和社会整体的利 益。 伦理委员会必须保证挑选受试者是公平的。这意味着妇女和少数民族应被包括在试 验中，以使所有人共同分享益处和承担试验的负担。研究中包括不同类型的对象还有另 一个重要意义，即研究结果将可以被推广至整个人群，我们将在生物统计学和人体研究 的讲座中再次讨论这些问题。 伦理委员会要求获得有效的书面知情同意并有记录。知情同意不仅只是一张纸上的 签名，我们以后将在其他讲座中讨论这一点。知情同意是一个教育受试者和鼓励其参与 的过程，不只是为了入选受试者，它亦保证试验的进行有始有终。知情同意是我们进行 所有人体研究的基础。 一般性原则还包括要有充分的条款保护受试者的隐私，维护资料的保密性。这些保 密的资料需要提交给申办者或管理机构审核，可能是在试验中或在资料已提交给管理机 构过后。 受试者应理解申办者和管理机构有权翻阅他们的详细资料，但他们还应了解这些资 料不会提供给公众。重要的是，伦理委员会和试验方案中必须保证有恰当的安全措施保
护可能的弱势人群,例如妊娠妇女、未出生的胎儿、儿童、有精神障碍者、因急病而不 能常规完成知情同意者、昏迷者、阿尔茨海默病或其他形式的痴呆患者、以及另一组人 群,包括犯人和军人。极为重要的是,应通过适当的文件对所有可能成为临床试验对象 的人群进行保护,并审核入选他们进入临床试验的道德标准。 伦理委员会也说明了研究者的义务。对所有的临床硏究者来说,认识到临床试验实 际上是研究者和受试者之间的伙伴关系非常重要。双方的权利均应明确并得到尊重。如 前所述,试验设计中应尽可能使参加者的风险和压力最小。必须制定规定,确保对受试 者的全程关心,不仅在特定试验过程中,而且在试验中发生任何不幸事件时,并延续 到试验结束或受试者退出试验后。在受试者的风险逐渐明显或可能与试验获益不相容 时,研究者有责任中止试验。许多大型临床试验设有安全数据监测委员会,他们会不间 断地查看数据,以发现试验进行中的副作用或严重事件。实际上他们有权利中止一项正 在进行的试验。研究者有责任发现不良反应并向伦理委员会和申办者报告,在某些情况 下直接向管理机构报告。 这是关于伦理委员会第一部分的结尾,我们将继续详细讨论伦理委员会的构成及其 责任。 机构审查委员会伦理委员会(2) 在伦理委员会的第一部分中,我们讨论了人体研究的伦理基础,研究者对受试者所 负的责任以及风险/获益比的概念。在这一部分中我们将更详细的讨论伦理委员会的结构 和成员组成,以及它对研究者和研究机构所负的责任。一般认为一个伦理委员会至少由 5人组成。这是由最近的ICH(国际协调委员会)GCP指导原则所规定的。增加成员常常 是合适的,这取决于特定机构进行的特定类型的研究。伦理委员会应由背景不同的人员 组成,这一点很重要。 伦理委员会里应有科学专家以便恰当地评价临床试验中常见的研究活动涉及的范 围,应由当地不同性别,不同种族和不同文化背景的成员组成。这自然会有助于入选代 表不同性别和不同少数民族及种族背景的受试者。并不是每个国家都需要具备这种多样 性,了解这一点很重要。但如果是在美国新药临床试验申请(或IND)下进行一项用于 药品注册的试验研究,则多样性就成为FDA接受该试验的一种要求。伦理委员会中应 Good Pratice in Clinical Research 95-14
Good Pratice in Clinical Research 95-14 护可能的弱势人群，例如妊娠妇女、未出生的胎儿、儿童、有精神障碍者、因急病而不 能常规完成知情同意者、昏迷者、阿尔茨海默病或其他形式的痴呆患者、以及另一组人 群，包括犯人和军人。极为重要的是，应通过适当的文件对所有可能成为临床试验对象 的人群进行保护，并审核入选他们进入临床试验的道德标准。 伦理委员会也说明了研究者的义务。对所有的临床研究者来说, 认识到临床试验实 际上是研究者和受试者之间的伙伴关系非常重要。双方的权利均应明确并得到尊重。如 前所述，试验设计中应尽可能使参加者的风险和压力最小。必须制定规定，确保对受试 者的全程关心，不仅在特定试验过程中， 而且在试验中发生任何不幸事件时，并延续 到试验结束或受试者退出试验后。在受试者的风险逐渐明显或可能与试验获益不相容 时，研究者有责任中止试验。许多大型临床试验设有安全数据监测委员会，他们会不间 断地查看数据，以发现试验进行中的副作用或严重事件。实际上他们有权利中止一项正 在进行的试验。研究者有责任发现不良反应并向伦理委员会和申办者报告，在某些情况 下直接向管理机构报告。 这是关于伦理委员会第一部分的结尾，我们将继续详细讨论伦理委员会的构成及其 责任。 机构审查委员会/伦理委员会（2） 在伦理委员会的第一部分中，我们讨论了人体研究的伦理基础，研究者对受试者所 负的责任以及风险/获益比的概念。在这一部分中我们将更详细的讨论伦理委员会的结构 和成员组成，以及它对研究者和研究机构所负的责任。一般认为一个伦理委员会至少由 5 人组成。这是由最近的 ICH (国际协调委员会) GCP 指导原则所规定的。增加成员常常 是合适的，这取决于特定机构进行的特定类型的研究。伦理委员会应由背景不同的人员 组成，这一点很重要。 伦理委员会里应有科学专家以便恰当地评价临床试验中常见的研究活动涉及的范 围，应由当地不同性别，不同种族和不同文化背景的成员组成。这自然会有助于入选代 表不同性别和不同少数民族及种族背景的受试者。并不是每个国家都需要具备这种多样 性，了解这一点很重要。但如果是在美国新药临床试验申请（或 IND）下进行一项用于 药品注册的试验研究，则多样性就成为 FDA 接受该试验的一种要求。伦理委员会中应
至少有一名成员是科学领域的专家。你们可能记得前面的讨论中提到,研究要有科学的 基础才是合乎伦理的。 伦理委员会中懂得科学的成员是真正可以决定科学上风险益比的人。委员会中 至少有一人应是科学领域之外的专家。对此,我们将进一步进行讨论 重要的是,伦理委员会要有一名成员不受雇于研究所在的机构或该机构的附属单 位,当然,参加该机构的伦理委员会除外。可能会需要在伦理委员会中增加与研究相 关的特殊领域的专门人才,如神职人员、律师、社会工作者或代表受试者特殊的社会文 化背景的普通人。贯穿审评的全过程,伦理委员会中的任何成员对试验方案均不应有利 益冲突,因为这将导致研究机构和个人间的矛盾。当然,针对试验方案向伦理委员会提 供专业陈述是适宜的 有时,伦理委员会可以根据自己的判断邀请其他专业人才帮助评价超出其成员专 业知识的问题,或作为补充。这些顾问专家以提供资讯的方式参与这一过程,但不参与 伦理委员会同意或不同意某一试验方案的投票。伦理委员会对研究机构中进行的研究负 有什么责任呢?它拥有判定人体研究的伦理问题的权力。他们对该机构临床研究的所 有相关活动进行评价,有批准、要求修改(以获得批准)或否决的权力。 对以知情同意书的方式传达给可能的受试者的信息,伦理委员会可以批准或要求修 改以获得批准。所有受试者均应有知情同意的书面文件,还应提供给受试者一个副本, 除非伦理委员会因方案给受试者带来的危险微不足道而特别取消这一要求。例如,在临 床试验中,对已获得的血液样本进行额外的检测,而且是在受试者匿名的条件下进行 伦理委员会有责任向研究者和研究单位以书面形式通报它批准、不批准或要求修改 所提交之研究申请的决定。对试验方案的微小修改可以被委员会按快速或行政程序批 准。伦理委员会要求修改的决定必须见于其会议记录。所有伦理委员会的会议均应有书 面备忘录,并在机构中长期保存。如果伦理委员会决定否决一项研究,需要以书面形式 向研究者通报做出这一决定的原因,并给予研究者回应的机会,使他们本人或以书面形 式能进一步提供资料,以便伦理委员会重新考虑目前的决定。伦理委员会还应定期对已 批准的试验进行回顾,其时间间隔可根据具体试验方案的风险程度决定,但不应少于 年一次。这也要求研究者提供研究进程和不良事件的书面报告。伦理委员会可监督或请 第三方监督知情同意的全过程和研究进行的实际情况,以确保硏究是按最初提交给伦理 Good Pratice in Clinical Research 95-15
Good Pratice in Clinical Research 95-15 至少有一名成员是科学领域的专家。你们可能记得前面的讨论中提到，研究要有科学的 基础才是合乎伦理的。 伦理委员会中懂得科学的成员是真正可以决定科学上风险/获益比的人。委员会中 至少有一人应是科学领域之外的专家。对此，我们将进一步进行讨论。 重要的是，伦理委员会要有一名成员不受雇于研究所在的机构或该机构的附属单 位，当然，参加该机构的伦理委员会除外。 可能会需要在伦理委员会中增加与研究相 关的特殊领域的专门人才，如神职人员、律师、社会工作者或代表受试者特殊的社会文 化背景的普通人。贯穿审评的全过程，伦理委员会中的任何成员对试验方案均不应有利 益冲突，因为这将导致研究机构和个人间的矛盾。当然，针对试验方案向伦理委员会提 供专业陈述是适宜的。 有时, 伦理委员会可以根据自己的判断邀请其他专业人才帮助评价超出其成员专 业知识的问题，或作为补充。这些顾问专家以提供资讯的方式参与这一过程，但不参与 伦理委员会同意或不同意某一试验方案的投票。伦理委员会对研究机构中进行的研究负 有什么责任呢？ 它拥有判定人体研究的伦理问题的权力。他们对该机构临床研究的所 有相关活动进行评价，有批准、要求修改（以获得批准）或否决的权力。 对以知情同意书的方式传达给可能的受试者的信息，伦理委员会可以批准或要求修 改以获得批准。所有受试者均应有知情同意的书面文件，还应提供给受试者一个副本， 除非伦理委员会因方案给受试者带来的危险微不足道而特别取消这一要求。例如，在临 床试验中，对已获得的血液样本进行额外的检测，而且是在受试者匿名的条件下进行。 伦理委员会有责任向研究者和研究单位以书面形式通报它批准、不批准或要求修改 所提交之研究申请的决定。对试验方案的微小修改可以被委员会按快速或行政程序批 准。伦理委员会要求修改的决定必须见于其会议记录。所有伦理委员会的会议均应有书 面备忘录，并在机构中长期保存。如果伦理委员会决定否决一项研究，需要以书面形式 向研究者通报做出这一决定的原因，并给予研究者回应的机会，使他们本人或以书面形 式能进一步提供资料，以便伦理委员会重新考虑目前的决定。伦理委员会还应定期对已 批准的试验进行回顾，其时间间隔可根据具体试验方案的风险程度决定，但不应少于一 年一次。这也要求研究者提供研究进程和不良事件的书面报告。伦理委员会可监督或请 第三方监督知情同意的全过程和研究进行的实际情况，以确保研究是按最初提交给伦理