2.8三维定量构效关系(3 D-QSAR)………………… 2.8.13 D-QSAR的提出 2.8.2分子的三维结构…… 2.8.33 D-QSAR的研究方法 2.8.43 D-QSAR的评价 3药物的化学信息计算机系统…………………………… 3.1二维化学信息管理软件… 3.1.1功能………………… 3.1.1.1输人… 3.1.1.2搜寻和检索 3.1.1.3管理… 3.1.1.4输出 3.1.2软件介绍 3.1.2.1公司内部软件…………… 3.1.2.2商业化软件……………… 3.2二维化学信息数据库… 3.2.1公司内部数据库 3.2.2商业化2D数据库 3.3三维化学信息管理软件… 3.3.1功能特点… 3.3.1.1输入… 3.3.1.2搜寻和检索 4456 3.3.2代表性软件介绍 3.4三维化学信息数据库 3.4.1公司内部3D数据库……………… 3.4.2商业化3D数据库 3.5合成反应信息管理软件及数据库………… 3.5.1管理软件的功能……………"" 3.5.1.1输入……… 3.5.1.2搜寻和检索…………………¨¨ 3.5.2代表性管理软件…… 3.5.3数据库 6组合化学信息管理软件及数据库… 3.7微机支持的化学管理软件及数据库… 3.8其他化学智能计算系统…… 39生物信息数据库和软件 ……………74 3.9.1生物信息学及其作用……… 3.9.2生物信息学数据库…………………………… 3.9.3生物信息学数据的搜寻和检索… 3,10药物的生物和化学信息网络资源………
4有关理论计算、技术和设备… 4.1理论计算基础 4.1.1量子化学…… 4.1.1.1从头计算法…… 4.1.1.2半经验计算法 4,1.1.3量子化学计算在药物设计中的作用 4.1.2分子力学……… 4.1.2.1分子能量的表达形式… 4.1.2.2分子力学的计算… ··…“· 4.1.2.3量子力学与分子力学相结合的方法………………… 4.1,2.4常用的分子力场……… 4.1.3分子动力学…… 3.1分子动力学模拟方法 构象空间搜寻方法 4.1.3.3分子模拟计算中的几种数理方法……… 4.1.3.4自由能计算 4.2重要技术……………………"""" 4.2.1X射线晶体学 4.2.2核磁共振技术 4.2.3其他结构分子生物学测定技术… 103 4.2.4计算机分子模型技术 4.3计算机硬件和软件… 4.3.1硬件和工作站 3.2软件和专家系统 5计算机辅助药物设计的意义… 111 5,1计算机辅助药物设计的产生和作用…… 111 5.2计算机辅助药物设计的特征… 5.2.1多学科交叉的前沿领域………………… 5.22大量化学信息的计算机计算处理… 5,2,3大量高技术软件产品的产生…… 6计算机辅助药物设计的方法学 ………114 6.1直接药物设计 115 6.1,1三维结构搜寻 6.1.1.1三维化学结构数据库……………………………………………116 1.1.2搜寻标准………… 6.1.1.3三维结构搜寻的搜寻算法…… 6.12全新药物设计………………… 6.1,2.1模板定位法… 121 6.1.2.2原子生长法 6.1.2.3分子碎片法 ·········,·,· ………………1
6.1.2.4 sar by NMR法 125 6.1.2.5其他方法……………………… 6.1.2.6同源蛋白的模建 126 6.2间接药物设计… ……128 6.2.1活性类似物法 6.2.2假想受点点阵 2.3距离几何法 129 6.2.4分子形状分析 6.2.5CASE方法 中,来 6.2.6比较分子场分析法… 131 6.2.7药效基团模型法 134 6.3组合化学与合理药物设计相结合的策略… 6.3.1组合化学库的设计 6.3.2虚拟组合化学库用于基于结构的药物设计 6.4用于计算机辅助药物设计的一些代表性软件… 7计算机辅助药物设计应用实例 7.1用核磁共振和分子模型技术研究紫杉醇构象 7.2抗流感病毒药物设计—基于唾液酸酶结构的直接药物设计… 7.3HIV蛋白酶抑制剂的设计——基于靶点结构的三维结构搜寻法直接 药物设计 145 7,4抗寄生虫药物设计—经同源蛋白模建和三维结构搜寻的直接药物设计……154 7.5DHFR抑制剂的研究—受体受点的确定和原子生成法全新药物设计… 7.6ACE拮抗剂的设计——计算机建立药效基团模型… 7.7肾素抑制剂的设计—药物作用模型分析和分子碎片法全新药物设计¨6 7.85-HT3受体抗剂的研究—一间接药物设计………………… 7.9 HMG-COA还原酶抑制剂的设计—重叠体积法3 D-QSAR研究… …180 7.10ALS抑制剂的研究——QSAR研究和药效基团模型法间接药物设计 7.11AChE抑制剂的研究和设计—QSAR研究和药物作用模型分析… 7.12三唑类杀菌剂的设计研究—— CoMFA法3 D-QSAR研究 7.13口服凝血酶抑制剂的发现和开发——一组合化学与基于结构的药物设计联用……192 7.14组织蛋白酶D抑制剂的设计—组合化学与基于结构的药物设计相结合 7.15抗SARS冠状病毒药物的设计—生物信息学分析和虚拟筛选… 8结语评价和展望 参考文献 9附录…… 9.1进一步参考和选读文献 9.2主题词、软件名和药物名索引 218
所谓科学,就是各种成功实例的综合, 瓦列里【法国现代诗人】 1计算机在药学相关学科中的应用简介 随着计算机科学和技术的迅速发展,计算机的功能从过去单一的计算(数值方法)发展 到拟合、模拟、制表、绘图、选择、判别、存储、检索、统计、管理、自动控制、人工智能 和专家系统(非数值方法)。 计算机辅助设计( computer aided design,CAD)将计算机的数据计算、存储、图形处 理等各种技术应用到各种设计领域中。计算机的使用节省了大量的人力、物力,且易于发挥 设计师的智慧和创造力。CAD技术已在机械、电子、建筑、轻工、服装、艺术等行业中得 到有效运用。近20年来计算机新技术(包括计算机辅助设计技术)已应用于药物学及其相 关学科,特别在药物开发过程中起着日益重要的作用,改变了药学科学的面貌。在药学科学 的各个分支学科;如药物化学、药理学、毒理学和药剂学的每一个领域中,从教学到科研, 从开发到生产,从实验室到临床的每一个环节,都渗入了计算机的应用。而对学科带来最显 著、最具革命性意义的是计算机技术与新药开发过程的结合,使药物从构效关系研究发展到 了定量构效关系研究和三维定量构效关系研究。用计算机处理并在屏幕上显示生物大分子和 药物分子模型,特别是计算机辅助设计技术与合理药物设计过程的结合则产生了计算机辅助 药物设计( computer-aided drug design,CADD) 计算机辅助药物设计所涉及的学科相当广泛,本书将介绍这些学科知识以及与计算机辅 助药物设计有关的现代仪器和技术,并重点讲解计算机辅助药物设计的基本方法,同时选用 一些典型实例,以帮助理解计算机辅助药物设计的基本过程。在阐述这些内容之前,先对计 算机在药物学各个领域中的应用作一简单扼要的介绍。 1.1计算机辅助教学 计算机辅助教学( computer assisted instruction)有着广泛的功能,如学生利用计算机 学习教学软件中程序化的学习计划、内容、习题等,主动和逐步建立概念,进行系统复习, 计算机可以反馈出学生学习情况并加以评判;也可以进行实验模拟,比如化学合成反应或动 物药理测试等,让学生观察整个实验过程,包括学生实验课实际操作时难以观察到的一些现 象;多媒体电脑网络教学更体现出图、 声并茂的特点,教师通过主机控制着整个网络的 每一个学生终端,与学生交互,甚至可以同外界大型网络进行大范围的交互学习 1.2临床药学 计算机在临床药学的应用极其广泛,无论是临床药理学、药动学、药效学、药物流行病 学的研究,还是治疗药物监测、药物不良反应的鉴别诊断、体内药物及代谢物测定方法、药
物相互作用预测、合理用药、临床个体化给药方案等各方面,都展示出其巨大潜力和诱人前 景。例如,计算机控制的智能化给药系统,通过外置的感知器得到的生理生化及病理指标来 控制药物的输送量,以达到用最合理的剂量获得最佳治疗效果,并最大限度降低药物毒副作 用的目的 1.3计算机药品管理系统 应用计算机管理和处理医院药剂科药品入库、划价、结算、用药查询、统计分析等数据 信息,能提高药品的自动化和科学化管理水平。将药库、门诊或急诊药房、住院病房、制剂 室、药品采购、财务科、主任咨询等各部门的信息管理系统进行计算机联网,可实现医疗部 门、药剂科及财务部门对药品的联网管理。通过数据库技术和网络技术,还可实现药品的网 络上交易、查询、交流、签定合同和结算等,既方便又快捷。 1.4仪器分析智能化 现代药物分析方法越来越多地依赖于仪器分析,各种分析测试仪器与计算机联接,出现 了多种仪器的联机使用和自动化,不仅用于电化学、波谱学、动力学、平衡常数的测定,还 能进行数据处理、统计分析和结果存储,使药物分析向着灵敏、精确、快速方向发展。特别 是采用了化学计量学的研究成果,使仪器分析方法日趋完善。化学计量学( chemometrics 属化学分支学科,它借助计算机技术,用数学和统计方法来设计和选择最佳的计量和实验方 法,从化学计量中取得相关信息。它涉及到统计学、光谐和波形分析、校正技术、模拟与参 数估算、因子分析、模式识别、最优化、运筹学及控制论等计算机应用技术。采用化学计量 学的研究成果,可提髙药物分析测试的精密度、准确度、灵敏度和选择性,促进分析方法的 改革,有利于分析仪器联机化与自动化的实现,也可确定最优实验方案,发展新的药物分析 1.5计算机辅助谱图解析 质谱、色谱、红外光谱、核磁谱、X射线衍射谐、各种电子能谱等在药物的研究和分析 中有广泛的应用。这些谱图的数据量极大,如何快速、正确地解释这些数据是计算机应用的 广阔领域,计算机不但可以进行简单的查阅和检索,而且可以做更复杂的图像识别工作。根 据谱图数据库和已掌握的规律,计算机可以处理复杂的、与多种因素有关的数据信息,总结 规律,进而解析出结构式。例如,人们已积累了近万种纯化合物的红外光谱,假定我们有 未知的样品,它的红外光谱可能是单一化合物的光谱,也可能是多个化合物谱图的叠加,有 了计算机的数据库和图像识别法,我们就不必凭个人记忆和经验,花费很大的时间和精力去 查证、分析,而只需将红外光谱测量的结果输入计算机,计算机将其与数据库中数据或图像 作对比分析,根据相似程度就能得到有关化合物种类、结构及性质的信息。又如NMR谱的 解析可采用NMR谱图智能化结构分析专家系统来解决,先根据大量已知化合物的子结构环 境和H谱化学位移的相关性,建造H谱数据库,完成数据库中子结构化学位移的归属。 运用此谱图解释软件,对输入的未知化合物数据进行分析,可推测该化合物的分子结构。 1.6生物大分子的结构分析 蛋白质是由基本单位a氨基酸所组成的大分子化合物,核酸则是由核苷酸组成的大分子