618·东南国防医药2018年11月第20卷第6期 Military Medical Journal of Southeast Chind,Vo.20,No6, November,2018 功能性便秘的发病机制及中西医治疔与离子通道 关系的研究进展 苏静综述,林江审校 [摘要]功能性便秘(FC)病因尚不十分明确,治疗困难。近年来各项针对FC的发病机制及中西医药物硏究不断被业 内学者所报道。文章主要对近年来有关离子通道与FC关系的基础研究、离子通道介导治疗便秘的临床试验、通便中药对离 通道影响的实验研究以及离子通道在FC发病中的作用进行综述。 关键词]功能性便秘;离子通道;结肠分泌;结肠运动 [中图分类号]R256.35【文献标志码] [文章编号]1672-271X(2018)06-0618-04 [DOI]10.3969/jisn.1672-271X.2018.06013 和细胞器的阴离子通道,体内存在不同基因编码 0引言 不同种类的氯离子通道,通过跨膜转运和阴离子通 功能性便秘( functional constipation,FC)是临床道参与机体多种生物功能。氯离子通道不仅运 上常见的消化系统疾病之一,2016年罗马ⅣV诊断输氯离子,还转运其他阴离子或离子团{9。氯离子 标准将其定义为每周自发性排便次数少于3次、排参与了上皮细胞内液体分泌和细胞容积调控等,在 便为硬粪或干球粪、排便费力、排便有不尽感、排便肠道分泌方面起着重要作用。氯离子通道根据调 时有肛门直肠梗阻或堵塞感、排便需要手法辅助中节因素的不同可分为:配体调节的氯通道、囊性纤 至少出现2项,且无解剖形态、神经、代谢异常口。维化跨膜传导调节的氯通道( cystic fibrosis trans- 我国婴幼儿便秘发病率占小儿胃肠病门诊的25%, membrane conductance regulator,CFTR)、容量感受性 其中FC占小儿便秘的90%以上12。我国成人FC氯通道和电压门控氯通道0。其中,对CFTR在结 的发病率约4%~6%。随着年齡的增长其发病率逐肠中的作用研究较多。CFTR为氯离子跨上皮运动 渐增高,60岁以上人群发病率高达22%。FC不提供了选择性通道,对于跨上皮的盐类转运、液体 仅严重影响患者的生活质量,而且可诱发急性心脑运输和离子浓度的调节等均具有重要作用1 血管疾病和增加罹患结肠癌的风险)。目前, FC Cant等[研究发现CFTR除运输C和HCO3,还可 的确切病理生理学机制尚未明确,可能与结肠传输抑制Na通道,激活C/HCO3交换等,通过促进水 和肠道分泌异常以及肛门直肠盆底肌肉运动失调盐转运而控制上皮细胞分泌物的量与成分。CFTR 有关切。近年来肠道分泌在便秘发病中的作用逐功能异常会使CI、Na'和水的出入受到影响,导致 渐引起重视。在肠道细胞表面存在着多种离子通肠液粘稠、水及电解质的过度吸收等。囊性纤维化 道,如氯离子通道、钙离子通道、钾离子通道等。这( cystic fibrosis,CF)患者常表现出严重便秘,主要是 些离子通道与肠道的分泌和运动密切相关。本文因编码CFIR蛋白的基因发生突变,使CHTR功能 就近年来离子通道在FC发病机制中的作用和中西异常而出现肠道上皮分泌异常黏稠的黏液所致 医治疗方面的研究进展作一综述。 Kke等1对230例儿童CF患者进行回顾性队列 1氯离子通道与便秘的关系 研究,发现有46例(20%)CF患儿出现便秘,与健康 儿童相比发病率(4%~5%)明显增高。Ⅴ erkman 氯离子通道是一种广泛分布于有机体细胞膜等{提取 Fischer大鼠结肠细胞,运用膜片钳技术 研究激活CFTR前后肠道CI、Na’和水的转运活动 作者单位:0030上海,上海中医药大学附属龙华医院脾胃病科发现CFTR激活后能增加基础肠液分泌。Omr 苏静、林江 等[6采用洛哌丁胺诱导小鼠便秘,再用CFTR激活 通信作者:林江,E-mail:linjiang@longhua.net 剂作用于便秘小鼠,可促进肠内液体的分泌,改善
综 述 功能性便秘的发病机制及中西医治疗与离子通道 关系的研究进展 苏 静综述，林 江审校 ［摘要］ 功能性便秘（ＦＣ）病因尚不十分明确， 治疗困难。 近年来各项针对 ＦＣ 的发病机制及中西医药物研究不断被业 内学者所报道。 文章主要对近年来有关离子通道与 ＦＣ 关系的基础研究、离子通道介导治疗便秘的临床试验、通便中药对离 子通道影响的实验研究以及离子通道在 ＦＣ 发病中的作用进行综述。 ［关键词］ 功能性便秘；离子通道；结肠分泌；结肠运动 ［中图分类号］ Ｒ２５６．３５ ［文献标志码］ Ａ ［文章编号］ １６７２⁃２７１Ｘ（２０１８）０６⁃０６１８⁃０４ ［ＤＯＩ］ １０ ３９６９ ／ ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２⁃２７１Ｘ．２０１８．０６．０１３ 作者单位：２０００３０ 上海，上海中医药大学附属龙华医院脾胃病科 （苏 静、林 江） 通信作者：林 江，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｌｉｎｊｉａｎｇ＠ ｌｏｎｇｈｕａ．ｎｅｔ ０ 引 言 功能性便秘（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｓｔｉｐａｔｉｏｎ， ＦＣ）是临床 上常见的消化系统疾病之一，２０１６ 年罗马 ＩＶ 诊断 标准将其定义为每周自发性排便次数少于 ３ 次、排 便为硬粪或干球粪、排便费力、排便有不尽感、排便 时有肛门直肠梗阻或堵塞感、排便需要手法辅助中 至少出现 ２ 项，且无解剖形态、神经、代谢异常［１］ 。 我国婴幼儿便秘发病率占小儿胃肠病门诊的 ２５％， 其中 ＦＣ 占小儿便秘的 ９０％以上［２］ 。 我国成人 ＦＣ 的发病率约 ４％ ～６％。 随着年龄的增长其发病率逐 渐增高，６０ 岁以上人群发病率高达 ２２％ ［３］ 。 ＦＣ 不 仅严重影响患者的生活质量，而且可诱发急性心脑 血管疾病和增加罹患结肠癌的风险［４⁃６］ 。 目前，ＦＣ 的确切病理生理学机制尚未明确，可能与结肠传输 和肠道分泌异常以及肛门直肠盆底肌肉运动失调 有关［７］ 。 近年来肠道分泌在便秘发病中的作用逐 渐引起重视。 在肠道细胞表面存在着多种离子通 道，如氯离子通道、钙离子通道、钾离子通道等。 这 些离子通道与肠道的分泌和运动密切相关。 本文 就近年来离子通道在 ＦＣ 发病机制中的作用和中西 医治疗方面的研究进展作一综述。 １ 氯离子通道与便秘的关系 氯离子通道是一种广泛分布于有机体细胞膜 和细胞器的阴离子通道，体内存在不同基因编码、 不同种类的氯离子通道，通过跨膜转运和阴离子通 道参与机体多种生物功能［８］ 。 氯离子通道不仅运 输氯离子，还转运其他阴离子或离子团［９］ 。 氯离子 参与了上皮细胞内液体分泌和细胞容积调控等，在 肠道分泌方面起着重要作用。 氯离子通道根据调 节因素的不同可分为：配体调节的氯通道、囊性纤 维化跨膜传导调节的氯通道（ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｔｒａｎｓ⁃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ，ＣＦＴＲ）、容量感受性 氯通道和电压门控氯通道［１０］ 。 其中，对 ＣＦＴＲ 在结 肠中的作用研究较多。 ＣＦＴＲ 为氯离子跨上皮运动 提供了选择性通道，对于跨上皮的盐类转运、液体 运输和离子浓度的调节等均具有重要作用［１１］ 。 Ｃａｎｔ 等［１２］研究发现 ＣＦＴＲ 除运输 Ｃｌ －和 ＨＣＯ － ３ ，还可 抑制 Ｎａ ＋通道，激活 Ｃｌ － ／ ＨＣＯ － ３交换等，通过促进水 盐转运而控制上皮细胞分泌物的量与成分。 ＣＦＴＲ 功能异常会使 Ｃｌ － 、Ｎａ ＋ 和水的出入受到影响，导致 肠液粘稠、水及电解质的过度吸收等。 囊性纤维化 （ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＣＦ）患者常表现出严重便秘，主要是 因编码 ＣＦＴＲ 蛋白的基因发生突变，使 ＣＦＴＲ 功能 异常而出现肠道上皮分泌异常黏稠的黏液所致［１３］ 。 Ｋｏｋｋｅ 等［１４］对 ２３０ 例儿童 ＣＦ 患者进行回顾性队列 研究，发现有 ４６ 例（２０％）ＣＦ 患儿出现便秘，与健康 儿童相比发病率 （ ４％ ～ ５％） 明显增高。 Ｖｅｒｋｍａｎ 等［１５］提取 Ｆｉｓｃｈｅｒ 大鼠结肠细胞，运用膜片钳技术 研究激活 ＣＦＴＲ 前后肠道 Ｃｌ － 、Ｎａ ＋和水的转运活动， 发现 ＣＦＴＲ 激 活 后 能 增 加 基 础 肠 液 分 泌。 Ｏｎｕｒ 等［１６］采用洛哌丁胺诱导小鼠便秘，再用 ＣＦＴＲ 激活 剂作用于便秘小鼠，可促进肠内液体的分泌，改善 ·６１８· 东南国防医药 ２０１８ 年 １１ 月第 ２０ 卷第 ６ 期 Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ Ｃｈｉｎａ，Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．６，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ， ２０１８
东南国防医药2018年11月第20卷第6期 Military Medical Journal of Southeast China,Vol20,No6, November,2018·619 小鼠便秘症状。这些研究提示 CFTR功能异常,可流启动慢波并将其传递到平滑肌上。慢波到达肠 影响肠道分泌而引发便秘,而CFTR激动剂可促进平滑肌后引起平滑肌不断的去极化和复极化循环 肠道液体分泌而减轻便秘症状。 近年来研究发现慢传输型便秘患者肠道ICC数量 魯比前列酮是一种选择性氯通道激活剂,通过减少、体积缩小。孟萍等{3研究发现便秘模型 激活肠上皮细胞顶部质膜上的Clˉ通道,细胞向肠大鼠的结肠中ICC不仅数目减少而且其胞体体积 腔内分泌C,水及其他电解质则伴随这一过程进减小,白术干预后ICC数目、ICC细胞体积形态与空 入肠腔,从而增加肠腔内液体并扩张肠腔,促肠运白对照组区别较小,大鼠进食好且量多、大便软而 动进而加快结肠传输,产生通便效果。多项随机成形,证明ICC在便秘发病中起作用。ICC起搏的 双盲多中心临床研究显示,约56.7%~61.3%的FC基本离子机制是由低阈值钙离子电流提供足够的 患者服鲁比前列酮1d内即可出现排便,治疗后患者内向电流启动的,提示升高细胞内Ca2浓度能增强 每周自发性排便次数由治疗前1-2次提升为4-5结肠运动功能,钙离子通道可通过调节ICC来影响 次819。鲁比前列酮不仅可用于治疗FC,也可以用结肠运动{。便秘是钙通道阻滞剂异搏停的常见 于治疗药物性便秘。一项随机、双盲、安慰剂对照副作用,其发生可能与异搏停影响ICC功能有关。 研究选取因长期服用阿片类药物导致便秘的877例上述研究提示钙离子通道可能通过影响ICC功能 成年患者,随机分配为2组,治疗组接受鲁比前列酮功能被抑制时结肠的传输功能和分泌功能也会受 48mg/d,12周),对照组接受安慰剂,在治疗组中到抑制,从而形成便秘 每周自发排性便次数增加>安慰剂组(2.0t 普芦卡必利为二氢苯并呋喃甲酰胺类化合物 15){2 为特异性、高亲和力的5HT4受体激动剂。普芦卡 利那洛肽为作用于氯离子通道的另一药物,是必利通过选择性与肠内5-HI4受体结合,增加钙电 由14个氨基酸组成的短肽,为肠道内鸟苷酸环化酶流使细胞去极化,诱导快兴奋性突触后电位,使肠 C( receptor guanylate cyclase-C,GCC)激动剂。GC-肌间兴奋性神经元释放乙酰胆碱(Ach)增加,结肠 C在肠道表面广泛分布,通过增加环鸟苷酸( cyclic平滑肌发生蠕动性收缩,从而加速排便{2)。一项纳 guanosine monophosphate,cGMP)的合成,激活CFIR入280例慢性便秘患者的RCT研究显示,与安慰剂 调节因子,促进肠道内氯离子及碳酸盐释放,使大相比,普芦卡必利2mg/d和4mg/d均能明显增加排 便性状变软,增加肠道蠕动频率。一项纳入便次数,减轻便秘症状,并能缩短结肠传输时间,分 1272例慢性便秘患者的多中心随机对照研究显示,别减少12.0h和13.9h,而安慰剂组治疗后较治疗前 利那洛肽(150μg/d)能显著改善约20%患者的便增加0.5h)。上述研究提示钙离子通道可能通过 秘症状,每周自发性排便≥3次,或每周自发排便次影响ICC功能和(或)直接影响肠道平滑肌而参与 数较治疗前增加≥1次或12周内自发性排便≥9便秘的发病。 次,第1次自发排便的平均时间是21.9h2。 3钾离子通道与便秘的关系 2钙离子通道与便秘的关系 钾离子通道是镶嵌在细胞膜脂质中的蛋白复 钙离子通道存在于各种生物组织的细胞膜中,合体。分布在胃肠道的钾离子通道,不仅调控肠道 是一类跨膜糖蛋白,可调节细胞内Ca浓度。根据的收缩运动,而且也调控肠道的分泌。IC起搏除 调控通道方式的不同,钙离子通道可分为电压依赖了需要低阈值钙离子电流提供足够的内向电流启 式钙通道( voltage- dependent calcium channel,动外,还需要电压依赖性钾离子通道完成复极循 vDCC)与受体操纵式钙通道( receptor operated环。 Anderson等{在豚鼠平滑肌ICC中发现 cacium channel,ROCC)。其中VDC又分为L型钙钾离子外向电流参与调节ICC的静息电位和细胞 通道、T型钙通道和N型钙通道。钙通道对便秘发兴奋性,并证明该电流是由K通道参与调控 病的影响主要体现在对结肠运动的调节方面,其中提示钾离子通道可通过调节ICC节律来影响结肠 以L型钙通道的作用最为突岀。研究表明,肠道运动。钾离子通道还直接参与了调控结肠平滑肌 Cal间质细胞( interstitial cells of cajal,C)是肠道细胞的收缩。Gade等{则通过三硝基苯磺酸诱导小 的起搏细胞,具有自发性产生电活动和传播慢波的鼠结肠炎症,从小鼠的结肠中分离出平滑肌细胞, 功能,在肠运动调节和肠动力疾病发病中具有重要运用膜片钳技术,发现小鼠结肠平滑肌细胞外C 作用2。肌层中的IC作为起搏细胞形成离子电内流产生内向电流,导致平滑肌细胞膜去极化
小鼠便秘症状。 这些研究提示 ＣＦＴＲ 功能异常，可 影响肠道分泌而引发便秘，而 ＣＦＴＲ 激动剂可促进 肠道液体分泌而减轻便秘症状。 鲁比前列酮是一种选择性氯通道激活剂，通过 激活肠上皮细胞顶部质膜上的 Ｃｌ － 通道，细胞向肠 腔内分泌 Ｃｌ － ，水及其他电解质则伴随这一过程进 入肠腔，从而增加肠腔内液体并扩张肠腔，促肠运 动进而加快结肠传输，产生通便效果［１７］ 。 多项随机 双盲多中心临床研究显示，约 ５６．７％ ～ ６１．３％的 ＦＣ 患者服鲁比前列酮 １ｄ 内即可出现排便，治疗后患者 每周自发性排便次数由治疗前 １－２ 次提升为 ４－５ 次［１８⁃１９］ 。 鲁比前列酮不仅可用于治疗 ＦＣ，也可以用 于治疗药物性便秘。 一项随机、双盲、安慰剂对照 研究选取因长期服用阿片类药物导致便秘的 ８７７ 例 成年患者，随机分配为 ２ 组，治疗组接受鲁比前列酮 （４８ ｍｇ ／ ｄ，１２ 周），对照组接受安慰剂，在治疗组中 每周自 发 排 性 便 次 数 增 加 ＞ 安 慰 剂 组 （ ２． ０ ｖｓ １．５） ［２０］ 。 利那洛肽为作用于氯离子通道的另一药物，是 由 １４ 个氨基酸组成的短肽，为肠道内鸟苷酸环化酶 Ｃ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ⁃Ｃ，ＧＣ⁃Ｃ） 激动剂。 ＧＣ⁃ Ｃ 在肠道表面广泛分布，通过增加环鸟苷酸（ ｃｙｃｌｉｃ ｇｕａｎｏｓｉｎｃ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｃＧＭＰ）的合成，激活 ＣＦＴＲ 调节因子，促进肠道内氯离子及碳酸盐释放，使大 便性状变软， 增加肠道 蠕 动 频 率［２１］ 。 一 项 纳 入 １２７２ 例慢性便秘患者的多中心随机对照研究显示， 利那洛肽（１５０ μｇ ／ ｄ） 能显著改善约 ２０％患者的便 秘症状，每周自发性排便≥３ 次，或每周自发排便次 数较治疗前增加≥１ 次或 １２ 周内自发性排便≥９ 次，第 １ 次自发排便的平均时间是 ２１．９ ｈ ［２２］ 。 ２ 钙离子通道与便秘的关系 钙离子通道存在于各种生物组织的细胞膜中， 是一类跨膜糖蛋白，可调节细胞内 Ｃａ ２＋浓度。 根据 调控通道方式的不同，钙离子通道可分为电压依赖 式 钙 通 道 （ ｖｏｌｔａｇｅ⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ， ＶＤＣＣ） 与 受 体 操 纵 式 钙 通 道 （ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｐｅｒａｔｅｄ ｃａｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ，ＲＯＣＣ）。 其中 ＶＤＣＣ 又分为 Ｌ 型钙 通道、Ｔ 型钙通道和 Ｎ 型钙通道。 钙通道对便秘发 病的影响主要体现在对结肠运动的调节方面，其中 以 Ｌ 型钙通道的作用最为突出。 研究表明，肠道 Ｃａｊａｌ 间质细胞（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｏｆ ｃａｊａｌ，ＩＣＣ）是肠道 的起搏细胞，具有自发性产生电活动和传播慢波的 功能，在肠运动调节和肠动力疾病发病中具有重要 作用［２３］ 。 肌层中的 ＩＣＣ 作为起搏细胞形成离子电 流启动慢波并将其传递到平滑肌上。 慢波到达肠 平滑肌后引起平滑肌不断的去极化和复极化循环。 近年来研究发现慢传输型便秘患者肠道 ＩＣＣ 数量 减少、体积缩小［２４］ 。 孟萍等［２５］ 研究发现便秘模型 大鼠的结肠中 ＩＣＣ 不仅数目减少而且其胞体体积 减小，白术干预后 ＩＣＣ 数目、ＩＣＣ 细胞体积形态与空 白对照组区别较小，大鼠进食好且量多、大便软而 成形，证明 ＩＣＣ 在便秘发病中起作用。 ＩＣＣ 起搏的 基本离子机制是由低阈值钙离子电流提供足够的 内向电流启动的，提示升高细胞内 Ｃａ ２＋浓度能增强 结肠运动功能，钙离子通道可通过调节 ＩＣＣ 来影响 结肠运动［２６］ 。 便秘是钙通道阻滞剂异搏停的常见 副作用，其发生可能与异搏停影响 ＩＣＣ 功能有关。 上述研究提示钙离子通道可能通过影响 ＩＣＣ 功能 功能被抑制时结肠的传输功能和分泌功能也会受 到抑制，从而形成便秘。 普芦卡必利为二氢苯并呋喃甲酰胺类化合物， 为特异性、高亲和力的 ５⁃ＨＴ４ 受体激动剂。 普芦卡 必利通过选择性与肠内 ５⁃ＨＴ４ 受体结合，增加钙电 流使细胞去极化，诱导快兴奋性突触后电位，使肠 肌间兴奋性神经元释放乙酰胆碱（Ａｃｈ）增加，结肠 平滑肌发生蠕动性收缩，从而加速排便［２７］ 。 一项纳 入 ２８０ 例慢性便秘患者的 ＲＣＴ 研究显示，与安慰剂 相比，普芦卡必利 ２ｍｇ ／ ｄ 和 ４ｍｇ ／ ｄ 均能明显增加排 便次数，减轻便秘症状，并能缩短结肠传输时间，分 别减少 １２．０ ｈ 和 １３．９ ｈ，而安慰剂组治疗后较治疗前 增加 ０ ５ ｈ ［２８］ 。 上述研究提示钙离子通道可能通过 影响 ＩＣＣ 功能和（或）直接影响肠道平滑肌而参与 便秘的发病。 ３ 钾离子通道与便秘的关系 钾离子通道是镶嵌在细胞膜脂质中的蛋白复 合体。 分布在胃肠道的钾离子通道，不仅调控肠道 的收缩运动，而且也调控肠道的分泌。 ＩＣＣ 起搏除 了需要低阈值钙离子电流提供足够的内向电流启 动外，还需要电压依赖性钾离子通道完成复极循 环［２５］ 。 Ａｎｄｅｒｓｏｎ 等［２９］ 在豚鼠平滑肌 ＩＣＣ 中发现 钾离子外向电流参与调节 ＩＣＣ 的静息电位和细胞 兴奋性，并证明该电流是由 Ｋｖ７ 通道参与调控的， 提示钾离子通道可通过调节 ＩＣＣ 节律来影响结肠 运动。 钾离子通道还直接参与了调控结肠平滑肌 细胞的收缩。 Ｇａｄｅ 等［３０］ 通过三硝基苯磺酸诱导小 鼠结肠炎症，从小鼠的结肠中分离出平滑肌细胞， 运用膜片钳技术，发现小鼠结肠平滑肌细胞外 Ｃａ ２＋ 内流产生内向电流， 导致平滑肌细胞膜去极化， 东南国防医药 ２０１８ 年 １１ 月第 ２０ 卷第 ６ 期 Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ Ｃｈｉｎａ，Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．６，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ， ２０１８ ·６１９·
620·东南国防医药2018年11月第20卷第6期 Military Medical Journal of southeast China,vl20,No6, November,20l8 形成动作电位升支,同时激活细胞内K外流形成外作用,且其效应呈剂量依赖的趋势。1~10μmol/L 向电流,使膜逐渐复极化至静息电位,钾离子电流大黄素可浓度依赖性地増强豚鼠远端结肠平滑肌 的增加,可使细胞膜超极化进而舒张平滑肌。神经的收缩,10μmo/L浓度时,大黄素的作用达到平台 递质和胃肠道激素通过受体和第二信使系统作用期。当大黄素的浓度大于10μmo/L时,逐渐呈现 于钾钙离子离子通道,从而对肠道平滑肌的收缩和明显的抑制作用,且其抑制作用与浓度正相关。10 舒张进行调节。此外,钾离子通道还参与了结肠分μmol/L硝苯地平孵育肌条后,大黄素不能增强肌条 泌的调节。Sse等{研究发现,结肠上皮引起的阴的收缩。大黄素(1-30μmo/L)浓度依赖性地抑制 离子分泌能被基底膜非选择性的K通道阻断剂豚鼠近端结肠平滑肌细胞钾电流。研究提示大黄 Ba2完全阻断,表明基底膜的K'通道对阴离子的分素增强豚鼠结肠的收缩作用可能与L-型钙通道及 泌起着重要的作用,结肠上皮隐窝细胞中主要存在钾通道有关。林森等”利用稳定共表达人CFTR 的基底膜钾通道是钙依赖钾通道I(Ca)。Kˉ通过与一种对卤族元素敏感的荧光绿蛋白突变体的Fis 基底膜的K通道由上皮细胞内转运到细胞外,导致cher大鼠甲状腺细胞模型,来筛选能影响CFTR介 膜的超极化,然后细胞内cI依靠这种基底膜K'的导的Cˉ内流速度的中药单体,发现荷叶碱、木犀草 跨基底膜运动使膜超极化所提供电驱动力,经顶膜素对大鼠肠道CFTR有激活作用,可促进肠内液体 的C!通道分泌到肠腔。K的这种跨基底膜运动是的分泌,改善便秘症状。杨孜欢等3研究麻仁软胶 C分泌所必需的电驱动力 囊提取物可诱发大鼠远端结肠分泌阴离子,这种作 马来酸曲美布汀通过抑制细胞膜钾离子通道,用可能是通过提高胞内cAMP浓度,进而激活细胞 产生去极化,从而提高肠道平滑肌细胞的兴奋性,黏膜上的C离子通道和浆膜上的K'离子通道而产 肠道运动增强;另一方面可阻断钙离子通道,抑制生的。董艳等∞研究发现吗啡诱导的小鼠慢传输 钙离子内流,从而抑制细胞收缩,使胃肠道平滑肌型便秘模型结肠ICC存在钙振荡幅度明显减弱,而 松弛。对平滑肌神经受体也具有双向调节作用,在益气开秘方(生黄苠、生白术、枳实、杏仁、地黄、当 低运动状态下,作用于肾上腺素能受体,抑制肾上归)可促钙库释放,细胞外Ca2内流,使减弱的IC 腺素释放,增加运动节律,促进肠运动从而缓解便内钙振荡幅度恢复正常,进而促进肠道动力恢复 秘(。一项纳入108例慢性便秘患者的4周随机减轻小鼠便秘症状。这些研究提示通便中药可能 对照研究,治疗组口服马来酸曲美布汀0.6g/d,对部分是通过抑制钾离子通道、或通过钙离子和氯离 照组口服双歧杆菌活菌制剂4粒/d。治疗组和对照 子通道介导而发挥其通便作用的。 组于24h内自主排便率分别为46.29%和2407%, 于48h内自主排便率分别为59.25%和333%,治5结语 疗4周后每周自主排便次数比较,治疗组(3.43± 综上所述,氯离子、钙离子和钾离子通道可直 0.94)疗效优于对照组(243±0.92)。另一项临接参与FC的发病机制或通过间接影响其他离子通 床研究将也显示马来酸曲美布汀能有效改善FC患 道而参与FC的发病。这些离子通道可影响结肠运 者的腹痛、腹胀、排便费力感、大便性状,提高每周动和分泌而导致便秘的发生或加重便秘。因此,离 排便次数,其总有效率约为90%。 子通道已经成为治疗便秘的一个重要靶点。中药 由上可见,钾离子对结肠的运动和分泌均有重治疗便秘有良好的临床疗效,近些年的研究提示有 要调节作用,还能通过影响氯离子通道的功能,间些中药可能部分通过影响离子通道而发挥治疗便 接影响肠道的生理功能。抑制钾离子通道可改善秘的作用。这提示中药可能是研发作用于离子通 便秘症状。因此,可推断钾离子通道功能异常同样道新的通便药物的源泉。今后需进一步明确中药 会导致便秘的发生。 中作用于离子通道的有效单体,通过细胞实验明确 通便中药对离子通道的影响 其对各种离子通道的影响,通过在体实验来研究其 治疗便秘的药效、药理作用和临床疗效,以期开发 中药有良好的通便作用,有些研究提示某些中治疗便秘新的安全有效的药物 药的通便作用可能与离子通道相关。卢春敬等3 采用豚鼠结肠平滑肌和全细胞膜片钳技术,研究大[参考文献 黄素通便的作用机制。该研究发现不同浓度的大 [1]罗马Ⅳ:功能性胃肠病[M].4版北京:科学出版社,2016 黄素(1~50μmol/L)对豚鼠远端结肠具有双向调节 255-262
形成动作电位升支，同时激活细胞内 Ｋ ＋外流形成外 向电流，使膜逐渐复极化至静息电位，钾离子电流 的增加，可使细胞膜超极化进而舒张平滑肌。 神经 递质和胃肠道激素通过受体和第二信使系统作用 于钾钙离子离子通道，从而对肠道平滑肌的收缩和 舒张进行调节。 此外，钾离子通道还参与了结肠分 泌的调节。 Ｓｅｉｐ 等［３１］研究发现，结肠上皮引起的阴 离子分泌能被基底膜非选择性的 Ｋ 通道阻断剂 Ｂａ ２＋完全阻断，表明基底膜的 Ｋ ＋通道对阴离子的分 泌起着重要的作用，结肠上皮隐窝细胞中主要存在 的基底膜钾通道是钙依赖钾通道 ＩＫ（Ｃａ）。 Ｋ ＋通过 基底膜的 Ｋ ＋通道由上皮细胞内转运到细胞外，导致 膜的超极化，然后细胞内 Ｃｌ －依靠这种基底膜 Ｋ ＋的 跨基底膜运动使膜超极化所提供电驱动力，经顶膜 的 Ｃｌ －通道分泌到肠腔。 Ｋ ＋的这种跨基底膜运动是 Ｃｌ －分泌所必需的电驱动力。 马来酸曲美布汀通过抑制细胞膜钾离子通道， 产生去极化，从而提高肠道平滑肌细胞的兴奋性， 肠道运动增强；另一方面可阻断钙离子通道，抑制 钙离子内流，从而抑制细胞收缩，使胃肠道平滑肌 松弛。 对平滑肌神经受体也具有双向调节作用，在 低运动状态下，作用于肾上腺素能受体，抑制肾上 腺素释放，增加运动节律，促进肠运动从而缓解便 秘［３２］ 。 一项纳入 １０８ 例慢性便秘患者的 ４ 周随机 对照研究，治疗组口服马来酸曲美布汀 ０ ６ ｇ ／ ｄ，对 照组口服双歧杆菌活菌制剂 ４ 粒／ ｄ。 治疗组和对照 组于 ２４ ｈ 内自主排便率分别为 ４６．２９％和 ２４．０７％， 于 ４８ ｈ 内自主排便率分别为 ５９．２５％和 ３３．３３％，治 疗 ４ 周后每周自主排便次数比较，治疗组（ ３． ４３ ± ０ ９４）疗效优于对照组（２．４３±０ ９２） ［３３］ 。 另一项临 床研究将也显示马来酸曲美布汀能有效改善 ＦＣ 患 者的腹痛、腹胀、排便费力感、大便性状，提高每周 排便次数，其总有效率约为 ９０％ ［３４］ 。 由上可见，钾离子对结肠的运动和分泌均有重 要调节作用，还能通过影响氯离子通道的功能，间 接影响肠道的生理功能。 抑制钾离子通道可改善 便秘症状。 因此，可推断钾离子通道功能异常同样 会导致便秘的发生。 ４ 通便中药对离子通道的影响 中药有良好的通便作用，有些研究提示某些中 药的通便作用可能与离子通道相关。 卢春敬等［３５］ 采用豚鼠结肠平滑肌和全细胞膜片钳技术，研究大 黄素通便的作用机制。 该研究发现不同浓度的大 黄素（１～５０ μｍｏｌ ／ Ｌ）对豚鼠远端结肠具有双向调节 作用，且其效应呈剂量依赖的趋势。 １ ～ １０ μｍｏｌ ／ Ｌ 大黄素可浓度依赖性地增强豚鼠远端结肠平滑肌 的收缩，１０ μｍｏｌ ／ Ｌ 浓度时，大黄素的作用达到平台 期。 当大黄素的浓度大于 １０ μｍｏｌ ／ Ｌ 时，逐渐呈现 明显的抑制作用，且其抑制作用与浓度正相关。 １０ μｍｏｌ ／ Ｌ 硝苯地平孵育肌条后，大黄素不能增强肌条 的收缩。 大黄素（１～３０ μｍｏｌ ／ Ｌ）浓度依赖性地抑制 豚鼠近端结肠平滑肌细胞钾电流。 研究提示大黄 素增强豚鼠结肠的收缩作用可能与 Ｌ⁃型钙通道及 钾通道有关。 林森等［３６⁃３７］ 利用稳定共表达人 ＣＦＴＲ 与一种对卤族元素敏感的荧光绿蛋白突变体的 Ｆｉｓ⁃ ｃｈｅｒ 大鼠甲状腺细胞模型，来筛选能影响 ＣＦＴＲ 介 导的 Ｃｌ －内流速度的中药单体，发现荷叶碱、木犀草 素对大鼠肠道 ＣＦＴＲ 有激活作用，可促进肠内液体 的分泌，改善便秘症状。 杨孜欢等［３８］ 研究麻仁软胶 囊提取物可诱发大鼠远端结肠分泌阴离子，这种作 用可能是通过提高胞内 ｃＡＭＰ 浓度，进而激活细胞 黏膜上的 Ｃｌ －离子通道和浆膜上的 Ｋ ＋离子通道而产 生的。 董艳等［３９］ 研究发现吗啡诱导的小鼠慢传输 型便秘模型结肠 ＩＣＣ 存在钙振荡幅度明显减弱，而 益气开秘方（生黄芪、生白术、枳实、杏仁、地黄、当 归）可促钙库释放，细胞外 Ｃａ ２＋内流，使减弱的 ＩＣＣ 内钙振荡幅度恢复正常，进而促进肠道动力恢复， 减轻小鼠便秘症状。 这些研究提示通便中药可能 部分是通过抑制钾离子通道、或通过钙离子和氯离 子通道介导而发挥其通便作用的。 ５ 结 语 综上所述，氯离子、钙离子和钾离子通道可直 接参与 ＦＣ 的发病机制或通过间接影响其他离子通 道而参与 ＦＣ 的发病。 这些离子通道可影响结肠运 动和分泌而导致便秘的发生或加重便秘。 因此，离 子通道已经成为治疗便秘的一个重要靶点。 中药 治疗便秘有良好的临床疗效，近些年的研究提示有 些中药可能部分通过影响离子通道而发挥治疗便 秘的作用。 这提示中药可能是研发作用于离子通 道新的通便药物的源泉。 今后需进一步明确中药 中作用于离子通道的有效单体，通过细胞实验明确 其对各种离子通道的影响，通过在体实验来研究其 治疗便秘的药效、药理作用和临床疗效，以期开发 治疗便秘新的安全有效的药物。 ［参考文献］ ［１］ 罗马Ⅳ：功能性胃肠病［ Ｍ］．４ 版．北京：科学出版社，２０１６： ２５５⁃２６２． ·６２０· 东南国防医药 ２０１８ 年 １１ 月第 ２０ 卷第 ６ 期 Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ Ｃｈｉｎａ，Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．６，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ， ２０１８
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［２］ 杜 娟，徐 莉．复方嗜酸乳杆菌联合乳果糖治疗婴幼儿便 秘的疗效分析［Ｊ］．东南国防医药，２０１２，１４（６）：５４６⁃５４７． ［３］ 中华医学会消化病学分会胃肠动力学组．中国慢性便秘诊治 指南［Ｊ］．胃肠病学，２０１３，１８（１０）：６０５⁃６１２． ［４］ 王佩佩，罗 雯，禹 铮，等．慢性便秘的研究进展［Ｊ］中国全 科医学，２０１７，２０（３）：３７０⁃３７４． ［５］ 唐伟峰，唐晓军，杨 巍．功能性便秘的中西医研究进展［ Ｊ］． 世界中西医结合杂志，２０１５，１０（６）：８８０⁃８８４． ［６］ 叶必星，李苗苗，李学良，等．慢性便秘的非药物治疗［ Ｊ］． 中 华消化杂志，２０１２，３２（５）：２９４⁃２９７． ［７］ 廖 奕，刘 诗．慢性功能性便秘病理生理机制研究［ Ｊ］．临床 消化病杂志，２０１３，２５（４）：２２５⁃２２９． ［８］ 胡维琨，张 虹．角膜氯离子通道的研究进展［Ｊ］．医学研究生 学报，２００６，１９（５）：４６５⁃４６８． ［９］ Ｍｅｒｃｅｒ ＡＪ，Ｒａｂｌ Ｋ，Ｒｉｃｃａｒｄｉ ＧＥ，ｅｔ ａｌ． Ｌｏｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｉｔｅｓ ａｎｄ ｃａｌｃｉｕｍ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｏ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎ⁃ ｎｅｌｓ ａｔ ｔｈｅ ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｉｂｂｏｎ ｓｙｎａｐｓｅ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ，２０１１， １０５（１）：３２１⁃３３５． ［１０］ Ｊｅｎｔｓｃｈ ＴＪ． Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ＣＬＣ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｐｒｏｔｅｉｎｓ： ｃｌｏｎｉｎｇ， ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ［ Ｊ］．Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１５，５９３ （１８）：４０９１⁃４１０９． ［１１］ Ｂｒｅｎｎａｎ ＳＣ，Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ ＷＪ，Ｔｓｅｎｇ ＨＥ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｌ⁃ ｃｉｕｍ⁃ｓｅｎｓｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｈｕｍａｎ ｆｅｔａｌ ｌｕｎｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｖｉａ ＣＦＴＲ［Ｊ］．Ｓｃｉ Ｒｅｐ，２０１６，２５（６）：２１９７５． ［１２］ Ｃａｎｔ Ｎ，Ｐｏｌｌｏｃｋ Ｎ，Ｆｏｒｄ ＲＣ． ＣＦＴＲ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２０１４，５２（７）：１５⁃２５． ［１３］ Ｉｋｐａ ＰＴ，Ｂｉｊｖｅｌｄｓ ＭＪＣ，Ｄｅ Ｊｏｎｇｅ ＨＲ．Ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：Ｔｏｗａｒｄ ｐｅｒ⁃ ｓｏｎａｌｉｚｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ［ Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２０１４，５２ （ ７）： １９２⁃２００ ［１４］ Ｋｏｋｋｅ ＦＴ，ｖａｎ ｄｅｒ ｄｏｅｆ ＨＰ，Ｂｅｃｋ ＦＪ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｎｓｔｉｐａｔｉｏｎ ｉｎ ｐｅｄｉａｔ⁃ ｒｉｃ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ：Ａｎ ｕｎｄｅｒｅｓｔｉｍａｔｅｄ ｍｅｄｉｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ ［Ｊ］．Ｊ Ｃｙｓｔ Ｆｉｂｒｏｓ，２０１０，９（１）：５９⁃６３． ［１５］ Ｖｅｒｋｍａｎ ＡＳ，Ｃａｌｉｅｔｌａ ＬＪＶ．Ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｓ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ［ Ｊ］． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ，２００９，８（２）：１５３⁃１６９． ［１６］ Ｏｉｌ Ｏ， Ｐｈｕａｎ ＰＷ， Ｌｅｅ Ｊ， ｅｔ ａｌ．ＣＦＴＲ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ Ｉｎｔｅｓｔｉ⁃ ｎａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ａｎｄ Ｎｏｒｍａｌｉｚｅｓ Ｓｔｏｏｌ Ｏｕｔｐｕｔ ｉｎ ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｃｏｎｓｔｉｐａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１６，２ （３）：３１７⁃３２７． ［１７］ ＪＹ Ｊ．Ｒｏｌｅ ｏｆ ｌｕｂｉｐｒｏｓｔｏｎｅ ｏｎ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｏｔｉｌｉｔｙ［Ｊ］．Ｊ Ｎｅｕｒｏ⁃ ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｍｏｔｉｌ，２０１３，１９（３）：２７７⁃２７８． ［１８］ Ｊｏｈａｎｓｏｎ ＪＦ， Ｍｏｒｔｏｎ Ｄ， Ｇｅｅｎｅｎ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ， ４⁃ｗｅｅｋ， ｄｏｕｂｌｅ⁃ｂｌｉｎｄ， ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｐｌａｃｅｂｏ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｌｕｂｉｐｒｏｓｔｏｎｅ，ａ ｌｏｃａｌｌｙ⁃ａｃｔｉｎｇ ｔｙｐｅ⁃２ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃｈａｎｎｅｌ ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｎｓｔｉｐａｔｉｏｎ［Ｊ］． Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ， ２００８， １０３（１）：１７０⁃１７７． ［１９］ Ｆｕｋｕｄｏ Ｓ， Ｈｏｎｇｏ Ｍ， Ｋａｎｅｋｏ Ｈ， ｅｔ ａｌ． Ｌｕｂｉｐｒｏｓｔｏｎｅ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｂｏｗｅｌ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ａｎｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｉｎ ｐａ⁃ ｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｃｏｎｓｔｉｐａｔｉｏｎ［ Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１５，１３（２）：２９４⁃３０１． ［２０］ Ｍａｒｅｙａ ＳＭ， Ｌｉｃｈｔｌｅｎ Ｐ， Ｗｏｌｄｅｇｅｏｒｇｉｓ Ｆ， ｅｔ ａｌ． Ｓｕ２０４１ ｌｕｂｉｐｒｏｓｔｏｎｅ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｂｏｗｅｌ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｆｒｅ⁃ ｑｕｅｎｃｙ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｎｏｎ⁃ｃａｎｃｅｒ ｐａｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｏｐｉｏｉｄ⁃ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｎｓｔｉｐａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１３，１４４（５）：Ｓ５３９⁃５４０ ［２１］ Ｂｕｓｂｙ ＲＷ， Ｏｒｔｉｚ Ｓ． Ｃｌａｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｎａｃｌｏｔｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ｉｎ ａ Ｒｅｃｅｎｔ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｐｌｅｃａｎａｔｉｄｅ［ Ｊ］．Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ，２０１４，５９（５）：１０６６⁃１０６７． ［２２］ Ｌｅｍｂｏ ＡＪ，Ｋｕｒｔｚ ＣＢ，Ｍａｃｄｏｕｇａｌｌ ＪＥ，ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｌｉｎａｃｌｏｔｉｄｅ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｎｓｔｉｐａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１０， １３８（３）：８８６⁃９９５． ［２３］ Ｔａｋａｙａｍａ Ｉ，Ｈｏｒｉｇｕｃｈｉ Ｋ，Ｄａｉｇｏ Ｙ， ｅｔａｌ． Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｏｆ Ｃａｊａｌ ａｎｄ ａ ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｉｃ ｐａｃｅｍａｋｅｒ ｓｙｓｔｅｍ ［ Ｊ ］． Ａｒｃｈ Ｈｉｓｔｏｌ Ｃｙｔｏｌ，２００２，６５（１）：１⁃２６． ［２４］ 许海尘，林 琳，张红杰，等．慢传输型便秘模型的建立及其 机制探讨［Ｊ］．医学研究生学报，２００４，１７（６）：５０２⁃５０４． ［２５］ 孟萍，尹建康，高晓静，等．白术对慢传输型便秘大鼠结肠组 织 Ｃａｊａｌ 间质细胞的影响［Ｊ］．中医研究，２０１２，２５（９）：５８⁃６０ ［２６］ 齐清会，刘 健，刘 勇．Ｃａｊａｌ 间质细胞与胃肠运动［Ｃ］．第八 届全国中西医结合普通外科临床与基础学术会议暨全国中 西医结合外科危重病学习班论文汇编，２００３，５：５０⁃５４． ［２７］ Ｇｏｎｚａｌｅｚ⁃Ｍａｒｔｉｎｅｚ ＭＡ，Ｏｒｔｉｚ⁃Ｏｌｖｅｒａ ＮＸ，Ｍｅｎｄｅｚ⁃Ｎａｖａｒｒｏ Ｊ．Ｎｏｖｅｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｎｓｔｉｐａｔｉｏｎ ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１４，４８（１）：２１⁃２８． ［２８］ Ｅｍｍａｎｕｅｌ Ａ，Ｃｏｏｌｓ Ｍ，Ｖａｎｄｅｐｌａｓｓｃｈｅ Ｌ，ｅｔ ａｌ． Ｐｒｕｃａｌｏｐｒｉｄｅ ｉｍ⁃ ｐｒｏｖｅｓ ｂｏｗｅｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｌｏｎｉｃ ｔｒａｎｓｉｔ ｔｉｍｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｎｓｔｉｐａｔｉｏｎ： ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ［ Ｊ ］． Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１４，１０９（６）：８８７⁃８９４． ［２９］ Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＵＡ，Ｃａｒｓｏｎ Ｃ，ＭｃＣｌｏｓｋｅｙ ＫＤ．ＫＣＮＱ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｔｏ ｒｅｓｔｉｎｇ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｏｆ ｃａｊａｌ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ ｂｌａｄｄｅｒ［ Ｊ］．Ｊ Ｕｒｏｌ， ２００９，１８２（１）：３３０⁃３３６． ［３０］ Ｇａｄｅ ＡＲ，Ｋａｎｇ Ｍ，Ａｋｂａｒａｌｉ ＨＩ．Ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｓｕｌｆｉｄｅ ａｓ ａｎａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｏｆ ＡＴＰ⁃ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎｃｏｌｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍ⁃ ｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１３，８３（１）：２９４⁃３０６． ［３１］ Ｓｅｉｐ Ｇ，Ｓｃｈｕｌｔｈｅｉｓｓ Ｇ，Ｋｏｃｋｓ ＳＬ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｓｔｏｒｅ⁃ ｏｐ⁃ｅｒａｔｅｄｎｏｎ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃａｔｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｎａ ＋ ⁃Ｃａ ２＋ ｅｘｃｈａｎｇｅｒ ｄｕｒｉｎｇ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｃｏｌｏｎ ［ Ｊ］． Ｅｘｐ Ｐｈｙｓｉｏｌ， ２００１，８６（４）：４６１⁃４６８． ［３２］ 张 虹，罗和生，谭 韡．马来酸曲美布汀对结肠平滑肌细胞 钙激活钾通道的影响［ Ｊ］．胃肠病学和肝病学杂志，２０１１，２０ （１０）：９２０⁃９２３． ［３３］ 项贤者，余洪亮，潘秀雅．马来酸曲美布汀治疗结肠慢传输型 便秘的临床观察［Ｊ］．海峡药学，２００９，２１（９）：９７⁃９９． ［３４］ 邢益门．马来酸曲美布汀治疗便秘型肠易激综合征 ７３ 例效果 观察［Ｊ］．中国药业，２０１４，２３（１９）：１００⁃１０２． ［３５］ 卢春敬，黄伟锋，欧阳守．大黄素对豚鼠结肠收缩性的影响及 其机制的研究［Ｊ］．海峡药学，２０１１，２３（５）：３８⁃４１． ［３６］ 林 森，侯曙光，金伶伶，等．荷叶碱对野生型和突变型囊性 纤维化跨膜电导调节因子氯离子通道的激活作用［ Ｊ］．中国 临床药理学与治疗学，２００８，１３（２）：１３８⁃１４３． ［３７］ 林 森，侯曙光，金伶伶，等．木犀草素促进囊性纤维化跨膜 电导调节因子氯离子通道开放［ Ｊ］．中国临床药理学与治疗 学，２００８，１３（２）：２４９⁃２５３． ［３８］ 杨孜欢，潘 奥，陈思亮，等．麻仁软胶囊在诱导大鼠结肠上皮 细胞阴离子分泌中的作用［Ｊ］．中药药理与临床，２００８，２４（４）： １⁃５． ［３９］ 董 艳，何春梅，陆金根．益气开秘方调控肠道 Ｃａｊａｌ 细胞 ＮＯ⁃ ｃＧＭＰ⁃ＰＫＧ 通路的实验研究［Ｊ］．上海中医药大学学报，２０１３， ２７（３）：８２⁃８６． （收稿日期：２０１８⁃０１⁃２４； 修回日期：２０１８⁃０５⁃１５） （责任编辑：刘玉巧） 东南国防医药 ２０１８ 年 １１ 月第 ２０ 卷第 ６ 期 Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ Ｃｈｉｎａ，Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．６，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ， ２０１８ ·６２１·