“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 R 药物化学 8 构效关系 B R 3 6 ④5位苯环对活性的影响 c|2 C环2位引入吸电子基Cl、F活性增强 如氟西泮( Flurazepam)、氟地西泮( Fludiazepam) 药物名称 R R R R 氟西洋 CH3 H flurazepam CH 氟地西泮 Fludiazepam CH3 氟托西洋 H2C Flutoprazepam 化字工业出版社 16 www.cip.com.cn
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“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 R 药物化学 构效关系 8 B R ⑤1位和2位拼入三氮唑可提高 6 R 稳定性 结构修饰思路:由于1,2位的酰胺键和4,5位的亚胺键,容易 发生水解开环反应,不稳定、作用时间短。在1,2位拼入三唑 环,增加代谢稳定性,延长作用时间 CH3 NH COOH NH CH3 1,2位 H2 NCH2COoH H CH N-C NH2 4,5位 图45,地西泮的水解 P93 化字工业出版社 Www.cip.com.cn
17 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 N N R1 O R3 R2 R4 1 2 3 5 4 6 1' 2' 7 8 9 A B C 构效关系 结构修饰思路： 由于1,2位的酰胺键和4,5位的亚胺键，容易 发生水解开环反应，不稳定、作用时间短。在1,2位拼入三唑 环，增加代谢稳定性，延长作用时间 ⑤1位和2位拼入三氮唑可提高 稳定性 N N O Cl N NH Cl COOH C O N Cl C O H+ H+ OHC O NH Cl CH3 CH3 NH2 H2NCH2COOH CH3 + 1,2位 4,5位 CH3 图4-5，地西泮的水解 P93
“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 含三氮唑的代表药物 药物化学 药物名称 R H H N 艾司唑仑 Estazolam cl 阿普唑仑 CH Alprazolam R 2 三唑仑 Triazol 咪达唑仑 CH3 Midazolam 拼入三氮唑不仅代谢稳定性增加,还提高了与受体的亲和力 ,活性显著增加,作用均比地西泮强几十倍。 唑仑除催眠也是一种强烈的麻醉药品,口服后10分钟迅速 使人昏迷晕倒,已按一类精神药品管理。 化字工业出版社 www.cip.com.cn 18
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“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 R 药物化学 8 构效关系 B R 3 6 ⑥苯环的噻吩生物电子等排体 c|2 仍有较好的镇静催眠作用 3C RSN R=Br溴替唑仑 NR=C25依替唑仑 化字工业出版社 www.cip.com.cn 19
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“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 R 药物化学 8 构效关系 B R 3 6 ⑦4,5-位拼入含氧的嘌唑环增 c|2 加药物的稳定性 45-位双键饱和可导致活性降低。为了减少4,5开 环代谢,可在4,5位并入四氢嘌唑环 药物名称R1R2R3R4 H 前药: 嚓唑仑 CIH HCH3 含氧环代 Oxazolam R N 卤嘌唑仑BrF 谢后重新 cloxazolam 得到4,5双 R2美沙唑仑qCcH2H键,产生 Mexazolam 药效 前药 prodrug 化字工业出版社 www.cip.com.cn
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