“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 1、苯二氮草类药物的发现 研究生 Stembach发现 CH N≈( CH2NHCH3 cH∠NHcH NHCH3 c 苯并庚嗯二嗪喹唑啉N一氧氯氮草地西泮 化合物 化物 1960年氯氮草( Chlordiazepoxide)是第一个 化字工业出版社 www.cip.com.cn
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“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 2、苯二氮草类药物的发展和构效关系 氯氮草毒性大 构效关系研究发现甲氨基及4位氮上的氧非活性 所需部分 CH3 R2 O 8 23 A B R3 c R 65,4 R 2 经结构修饰得到地西泮( Diazepan),活性提高,合 成方法简化,发展了一类1,4-苯二氮草2酮类化合物 化字工业出版社 www.cip.com.cn 12
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“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 表41早期14苯二氮草类镇静催眠药的结构 R 9 N 23 A Ri 词干: azepam西洋 药物名称 R R R 地西泮Di aztecan C 奥沙西泮 Oxazepam cl OH 替马西泮T mazepa cl C OH 劳拉西泮 Lorazepam cl OH 硝西泮 Nitrazepam NO H 氯硝西泮 Clonazepam NO2 H 氟西泮 Flurazepam CH3 cH RHHHCHCFFE 氟地西泮F halazepam CHs 氟托西泮 Flutoprazepam CI HoC H 化字工业出版社 www.cip.com.cn 13
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“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 9 构效关系 8 A 12PR3 R N ①基本母核 4 c|2 具5-苯基14-苯并二氮草-2酮的基本结构 ②A环多为苯环,与受体疏水键相互作用。7位引入 吸电子基增强活性,其次序为NO2>Br>CF3>C1,如 硝西泮( Nitrazepam) 药物名称 R R 硝西泮 Nitrazepam NO H H 氯硝西洋 Clonazepam NO2 化字工业出版社 www.cip.com.cn
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“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 R2 O 药物化学 构效关系 A B 6 4 ③3位引入手性碳产生活性差别 C 2 地西洋有一定的毒副作用,体内经N-脱甲基,3-位氧化生 成活性代谢物奥沙西洋( Oxazepam),副作用低。 CHao h CH O H N N H N c OH b d 图4-3 3位羟基生了不对称碳原子,光学异构体 苯二氦草类药物的构象的活性有差别。 P91 以羟基为平伏键的构象为稳定构象,对 受体亲和力强,右旋体作用比左旋体强 化字工业出版社 www.cip.com.cn 5
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