《中国医学前沿杂志（电子版）》：中国循证指南共识——高血压合理用药指南（第2版）

《中国医学前沿杂志(电子版)》2017年第9卷第7期 中国循证指南共识·33 09%的患者所用药物中有2种属于同一类药物。广东省某社区的调查发现,具有争议的联合用药方 2014年针对广东省某社区的高血压用药情况调查案占不合理用药的244%,如ACEI与ARB联用 也发现了同样的问题,部分患者使用的2种降压不仅不能减少心血管终点事件的发生,反而显著增 药物均为利尿剂或CCB2。重复使用同一类药物,加了不良反应的发生风险 由于药物机制相似,可能达不到良好的降压效果,1.2.3基层社区高血压用药相关事宜我国社区医 反而易导致不良反应出现 疗机构的高血压患者服药控制率仅为254%,药物 (2)联合用药方案不合理:2014年广东地区治疗依从性较低。较低的控制率除与患者的文化教 的研究结果显示,不合理用药方案占24%,其中育程度、年龄、病程、高血压认知情况及药物支付 主要以不合理的药物联合使用为主,主要包括使用方式相关外,也与基层医生的用药习惯、药物选择、 不推荐的联用方案和联合使用同一类药物叫。高对患者身体情况以及既往用药情况的不了解等存在 血压联合用药问题应引起关注,用药的规范性还需 定关系 进一步提高。在社区医疗单位更易出现不合理的药 既往研究显示各社区的管理服务效果也存在较 物联用情况。因此,对社区医生进行培训也是提高大差异。上海市2012年底社区高血压患者管理 社区高血压用药规范性的有效措施 覆盖率为31.10%,规范管理率超过90.00%,血压 (3)使用非长效降压药物:高血压治疗的重要控制率为7728%;江苏城市社区2011年统计高 原则之一就是要求血压平稳,我国现行高血压防治血压管理患者血压控制率为3829%:而上海大 指南推荐使用长效降压药物,目的在于使高血压患华社区高血压用药的规范性不足,非长效制剂使用 者的血压得到平稳控制。多项研究发现,长效降压率较高呦。 药物的使用观念逐渐被社区医生接受和执行。针 不同高血压患者的发病机制不完全相同,应实 对上海市某社区的研究显示硝苯地平类短效药物施个体化治疗。而社区医疗作为最基本的医疗单位, 的使用率已由2007年的541%下降至2011年的在高血压防控工作中具有非常重要的作用。 24.8%,相应的长效硝苯地平控释片则由2007年 从患者角度来说,认识到高血压治疗的重要性 的399%增加至2011年的60.8%。这说明社区医才能很好地按照医嘱进行治疗,控制病情发展,提 生选用长效降压药物的理念正在逐步形成P。尽高生活质量。而不正确的药物使用或给药剂量、不 管长效降压药物使用率在逐渐上升,但短效降压药恰当的给药方法可能导致严重的不良反应,从而影 物的使用仍占有一定比例 响血压的整体控制。因此,患者在治疗中应加强与 (4)国产传统固定复方制剂的使用:2014年社区医生的沟通,及时告知自身情况及用药情况 项社区高血压管理药物治疗的研究提示,传统固确保用药的准确性。 定复方制剂中含有中枢性降压药,如可乐定、利西 从提供社区医疗服务者的角度来说,社区医生 平,虽存在争议,安全性问题也需要观察,但社区在治疗高血压时,应根据患者的实际情况用药,并 患者使用此类药物比例并不低,严重不良反应注意联合用药,同时需要注意调整方案,为高血压 的报告也是有限的,并没有高出新型药物的报道。患者提供更加科学有效的治疗方案。 尽管2013年欧洲心脏病学会( European Society of 从国家和行业组织来说,应进一步有组织、有 Cardiology,ESC)高血压指南指出中枢性降压药计划地针对基层医生开展培训,使基层医生能够及 和α受体阻滞剂也是有效的抗高血压药,但仍需大时了解和掌握现行指南,提升高血压防治一线医务 规模的研究证实这些传统的降压药物对预防心脑血人员的防治技能,使高血压患者的基层用药能够更 管病的作用及其安全性。 加准确,更具有个性化,从而提高我国社区医疗机 另外一些药物的联用方案在理论上并无明显的构高血压患者的服药控制率,降低高血压风险。 协同作用,患者能否从中获益尚存在争议。在针对1.3高血压等级医院药物治疗现状近10余年, 1994-2017ChinaAcademicjOurnalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net

《中国医学前沿杂志（电子版）》2017 年第 9 卷第 7 期 ● 中国循证指南共识 ● 33 0.9% 的患者所用药物中有 2 种属于同一类药物。 2014 年针对广东省某社区的高血压用药情况调查 也发现了同样的问题，部分患者使用的 2 种降压 药物均为利尿剂或 CCB[22]。重复使用同一类药物， 由于药物机制相似，可能达不到良好的降压效果， 反而易导致不良反应出现。 （2）联合用药方案不合理 ：2014 年广东地区 的研究结果显示，不合理用药方案占 2.4%，其中 主要以不合理的药物联合使用为主，主要包括使用 不推荐的联用方案和联合使用同一类药物 [14]。高 血压联合用药问题应引起关注，用药的规范性还需 进一步提高。在社区医疗单位更易出现不合理的药 物联用情况。因此，对社区医生进行培训也是提高 社区高血压用药规范性的有效措施。 （3）使用非长效降压药物 ：高血压治疗的重要 原则之一就是要求血压平稳，我国现行高血压防治 指南推荐使用长效降压药物，目的在于使高血压患 者的血压得到平稳控制。多项研究发现，长效降压 药物的使用观念逐渐被社区医生接受和执行。针 对上海市某社区的研究显示硝苯地平类短效药物 的使用率已由 2007 年的 54.1% 下降至 2011 年的 24.8%，相应的长效硝苯地平控释片则由 2007 年 的 39.9% 增加至 2011 年的 60.8%。这说明社区医 生选用长效降压药物的理念正在逐步形成 [22]。尽 管长效降压药物使用率在逐渐上升，但短效降压药 物的使用仍占有一定比例。 （4）国产传统固定复方制剂的使用 ：2014 年 一项社区高血压管理药物治疗的研究提示，传统固 定复方制剂中含有中枢性降压药，如可乐定、利西 平，虽存在争议，安全性问题也需要观察，但社区 患者使用此类药物比例并不低 [11]，严重不良反应 的报告也是有限的，并没有高出新型药物的报道。 尽管 2013 年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）高血压指南指出中枢性降压药 和 α 受体阻滞剂也是有效的抗高血压药，但仍需大 规模的研究证实这些传统的降压药物对预防心脑血 管病的作用及其安全性。 另外一些药物的联用方案在理论上并无明显的 协同作用，患者能否从中获益尚存在争议。在针对 广东省某社区的调查发现，具有争议的联合用药方 案占不合理用药的 24.4%，如 ACEI 与 ARB 联用 不仅不能减少心血管终点事件的发生，反而显著增 加了不良反应的发生风险。 1.2.3 基层社区高血压用药相关事宜 我国社区医 疗机构的高血压患者服药控制率仅为 25.4%，药物 治疗依从性较低。较低的控制率除与患者的文化教 育程度、年龄、病程、高血压认知情况及药物支付 方式相关外，也与基层医生的用药习惯、药物选择、 对患者身体情况以及既往用药情况的不了解等存在 一定关系。 既往研究显示各社区的管理服务效果也存在较 大差异 [23]。上海市 2012 年底社区高血压患者管理 覆盖率为 31.10%，规范管理率超过 90.00%，血压 控制率为 77.28%[24] ；江苏城市社区 2011 年统计高 血压管理患者血压控制率为 38.29%[25] ；而上海大 华社区高血压用药的规范性不足，非长效制剂使用 率较高 [26]。 不同高血压患者的发病机制不完全相同，应实 施个体化治疗。而社区医疗作为最基本的医疗单位， 在高血压防控工作中具有非常重要的作用。 从患者角度来说，认识到高血压治疗的重要性 才能很好地按照医嘱进行治疗，控制病情发展，提 高生活质量。而不正确的药物使用或给药剂量、不 恰当的给药方法可能导致严重的不良反应，从而影 响血压的整体控制。因此，患者在治疗中应加强与 社区医生的沟通，及时告知自身情况及用药情况， 确保用药的准确性。 从提供社区医疗服务者的角度来说，社区医生 在治疗高血压时，应根据患者的实际情况用药，并 注意联合用药，同时需要注意调整方案，为高血压 患者提供更加科学有效的治疗方案。 从国家和行业组织来说，应进一步有组织、有 计划地针对基层医生开展培训，使基层医生能够及 时了解和掌握现行指南，提升高血压防治一线医务 人员的防治技能，使高血压患者的基层用药能够更 加准确，更具有个性化，从而提高我国社区医疗机 构高血压患者的服药控制率，降低高血压风险。 1.3 高血压等级医院药物治疗现状 近 10 余年

34·中国循证指南共识 《中国医学前沿杂志(电子版)》2017年第9卷第7期 在中华医学会心血管病学分会和中国医师协会高血开发过程中,提供药物代谢及相互作用的药物基因 压专业委员会的指导下,开展了对我国不同城市的组学数据,为药物使用剂量提供依据,这些举动标 等级医院高血压或合并糖尿病的患者现状以及用药志着“药物基因组学时代”的到来 状况的调研,其中包括TRIP研究、 CONSIDER研 2005年,国际“遗传药理学研究网络(PGRN)” 究等,结果显示,高血压确实是一种多种因素并和“药物基因组学知识库( PharmGKB)”设立 存的疾病,血压控制不良和控制率较低在某种程2007年,美国FDA首次批准了采用药物基因组学 度上与临床药物治疗有关。 CONSIDER研究发现,检测方法判断常用抗凝药物——华法林的用量及敏 高血压合并高脂血症及糖代谢异常者占236%,感性。美国FDA已批准在140余种药物的药品标 4.5%的患者缺血性脑血管病的10年发病风险高于签中增加药物基因组信息,用于预测不同基因型患 20%,医保患者血压控制率为539%。药物使用包者在应用药物时的疗效和不良反应即。药物基因组 含CCB、ACEI、ARB、利尿剂及β受体阻滞剂五类,学已成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反 联合治疗比率仅为23%。TRIP研究纳入32004例应发生风险的重要工具。通过检测药物代谢酶和药物 高血压患者,结果显示,低危和中危高血压患者占靶点基因,可指导临床医生针对特定患者选择合适的 16.0%,高危和极高危患者分别占48%和36%;其降压药物和给药剂量,提高降压药物治疗的有效性和 中50%的患者伴不同程度的靶器官损害,49%的安全性。常见降压药物相关基因多态性见表1。 患者伴高血压相关临床疾病。以血压<14090mmHg 为高血压患者的靶目标,全部高血压患者的达标 表1常见降压药物相关基因多态性一览表 中文通用 率仅为268%,冠心病、糖尿病、肾脏病及卒中 基因 位点基因型正常用药型调整用药型 阿替洛尔 ABCBl87230193 A/G AA AG,GG 的控制率分别为277%、30.0%、254%及21.3% 阿替洛尔PTGS2186643950AG AG, GG 总体血压控制率不足30%;在这些高血压患者中, 阿替洛尔 CACNAIC2788879G/AGG,GAAA 阿替洛尔 GLNT2230263844T/C TC, TT 11.7%未接受治疗,693%采用单药治疗,30.7%阿替洛尔GALN223029496CmTT 采用联合治疗,其中CCB、ARB是单药治疗中使 阿替洛尔PROX214159256T/C 阿替洛尔LDLR11227602C/CC,CT 用最多的药物,但在未达标的单药治疗中增加剂量阿替洛尔 11028275MGAA,AG 的很少,联合治疗的比率不足4%,这些均限制掩渗AD10gccc 了血压达标率的提高。因此,合理和规范使用降压篮氯掌嗪kCM11234 C/A CC A.CA 药物是高血压管理的重要环节,也是本指南撰写的氯噻嗪KCNM128730876GC CC, GC 氢氯噻嗪KCM128728067T/AAA,TA 主要目的 氢氯噻嗪TCF7L2114732882T/CCC,TC 2高血压药物分类 氢氯噻嗪NEL21565079T/C CC, TC 氢氯噻嗪ADD2906707G/TTT,GT 21降压药物基因组学不同个体对于药物反应氢氯塞嗪NEDD5816791GAAA,GAGG 的差异性很大,影响因素包括年龄、并发症、营养 氢氯噻嗪 PRKCA64787573T/C TC, TT 氢氯噻嗪 PRKCA64788827G/A AA GA. GG 状况、遗传背景、药物相互作用及环境等,其中遗 氢氯噻嗪WNK988558CCC,CTTT TG, TT 传背景的影响尤为重要。药物进入人体内,经过吸氢氯噻嗪FGF58164723 CT TT CT,cc 收、转运、代谢、效应及清除的过程发挥作用,携氯赛嗪EBF1573542 G/A GG GA,A 带不同基因型的患者在上述药物作用过程中可能呈 氢氯噻嗪 2758799CG CG. GG 氢氯噻嗪 98786276G GG 现反应的程度不同,表现为药物反应性的个体差异。 氢氯噻嗪 1997年6月,美国食品药品管理局( Food and氢氯噻嗪 l1018077C/A AA, CA 氯噻酮ACE61554194T/AAA,TATT Drug Administration,FDA)和欧洲药品评价局(Euro 螺内酯MOS3150696l11TG TG, TT pean Medicines Evaluation Agency,EMEA)发表了 贝那普利GT230849872CTCC CT, TI 贝那普利ADRB2148206440GAGG,GAAA 药物基因组学的指导性文件,要求制药企业在药物贝那普利AGr23083833 G/T TT GG,GT 1994-2017ChinaAcademicjOurnalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net

34 ● 中国循证指南共识 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2017 年第 9 卷第 7 期 在中华医学会心血管病学分会和中国医师协会高血 压专业委员会的指导下，开展了对我国不同城市的 等级医院高血压或合并糖尿病的患者现状以及用药 状况的调研，其中包括 TRIP 研究、CONSIDER 研 究等，结果显示，高血压确实是一种多种因素并 存的疾病，血压控制不良和控制率较低在某种程 度上与临床药物治疗有关。CONSIDER 研究发现， 高血压合并高脂血症及糖代谢异常者占 23.6%， 4.5% 的患者缺血性脑血管病的 10 年发病风险高于 20%，医保患者血压控制率为 53.9%。药物使用包 含 CCB、ACEI、ARB、利尿剂及 β 受体阻滞剂五类， 联合治疗比率仅为 23%。TRIP 研究纳入 32 004 例 高血压患者，结果显示，低危和中危高血压患者占 16.0%，高危和极高危患者分别占 48% 和 36% ；其 中 50% 的患者伴不同程度的靶器官损害，49% 的 患者伴高血压相关临床疾病。以血压＜ 140/90 mmHg 为高血压患者的靶目标，全部高血压患者的达标 率仅为 26.8%，冠心病、糖尿病、肾脏病及卒中 的控制率分别为 27.7%、30.0%、25.4% 及 21.3%。 总体血压控制率不足 30% ；在这些高血压患者中， 11.7% 未接受治疗，69.3% 采用单药治疗，30.7% 采用联合治疗，其中 CCB、ARB 是单药治疗中使 用最多的药物，但在未达标的单药治疗中增加剂量 的很少，联合治疗的比率不足 40%，这些均限制 了血压达标率的提高。因此，合理和规范使用降压 药物是高血压管理的重要环节，也是本指南撰写的 主要目的。 2 高血压药物分类 2.1 降压药物基因组学 不同个体对于药物反应 的差异性很大，影响因素包括年龄、并发症、营养 状况、遗传背景、药物相互作用及环境等，其中遗 传背景的影响尤为重要。药物进入人体内，经过吸 收、转运、代谢、效应及清除的过程发挥作用，携 带不同基因型的患者在上述药物作用过程中可能呈 现反应的程度不同，表现为药物反应性的个体差异。 1997 年 6 月，美国食品药品管理局（Food and Drug Adminis tration，FDA）和欧洲药品评价局（Euro￾pean Medicines Evaluation Agency，EMEA）发表了 药物基因组学的指导性文件，要求制药企业在药物 开发过程中，提供药物代谢及相互作用的药物基因 组学数据，为药物使用剂量提供依据，这些举动标 志着“药物基因组学时代”的到来。 2005 年，国际“遗传药理学研究网络（PGRN）” 和“药物基因组学知识库（PharmGKB）”设立。 2007 年，美国 FDA 首次批准了采用药物基因组学 检测方法判断常用抗凝药物——华法林的用量及敏 感性。美国 FDA 已批准在 140 余种药物的药品标 签中增加药物基因组信息，用于预测不同基因型患 者在应用药物时的疗效和不良反应 [27]。药物基因组 学已成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反 应发生风险的重要工具。通过检测药物代谢酶和药物 靶点基因，可指导临床医生针对特定患者选择合适的 降压药物和给药剂量，提高降压药物治疗的有效性和 安全性。常见降压药物相关基因多态性见表 1。 表 1 常见降压药物相关基因多态性一览表 中文通用 药名 基因 位点 基因型 正常用药型 调整用药型 阿替洛尔 ABCB1 87230193 A/G AA AG，GG 阿替洛尔 PTGS2 186643950 A/G AA AG，GG 阿替洛尔 CACNA1C 2788879 G/A GG，GA AA 阿替洛尔 GALNT2 230263844 T/C CC TC，TT 阿替洛尔 GALNT2 230294916 C/T TT CC，CT 阿替洛尔 PROX1 214159256 T/C TT CC，TC 阿替洛尔 LDLR 11227602 C/T CC，CT TT 阿替洛尔 - 11028275 A/G AA，AG GG 阿替洛尔 - 11018077 C/A AA，CA CC 美托洛尔 ADRB1 115805056 G/C CC GC，GG 比索洛尔 - 11018077 C/A AA，CA CC 氢氯噻嗪 KCNJ1 128733314 C/A CC AA，CA 氢氯噻嗪 KCNJ1 128730876 G/C GG CC，GC 氢氯噻嗪 KCNJ1 128728067 T/A AA，TA TT 氢氯噻嗪 TCF7L2 114732882 T/C CC，TC TT 氢氯噻嗪 NELL1 21565079 T/C TT CC，TC 氢氯噻嗪 ADD1 2906707 G/T TT，GT GG 氢氯噻嗪 NEDD4L 55816791 G/A AA，GA GG 氢氯噻嗪 PRKCA 64787573 T/C CC TC，TT 氢氯噻嗪 PRKCA 64788827 G/A AA GA，GG 氢氯噻嗪 WNK1 988558 C/T CC，CT TT 氢氯噻嗪 NOS3 150696111 T/G GG TG，TT 氢氯噻嗪 FGF5 81164723 C/T TT CT，CC 氢氯噻嗪 EBF1 157838542 G/A GG GA，AA 氢氯噻嗪 EBF1 157845402 C/T CC CT，TT 氢氯噻嗪 - 62758799 C/G CC CG，GG 氢氯噻嗪 - 98786276 A/G GG AA，AG 氢氯噻嗪 - 2500871 C/T TT CC，CT 氢氯噻嗪 - 11018077 C/A CC AA，CA 氯噻酮 ACE 61554194 T/A AA，TA TT 螺内酯 NOS3 150696111 T/G GG TG，TT 贝那普利 AGT 230849872 C/T CC CT，TT 贝那普利 ADRB2 148206440 G/A GG，GA AA 贝那普利 AGT 230838331 G/T TT GG，GT

《中国医学前沿杂志(电子版)》2017年第9卷第 中国循证指南共识·35 续表1药物代谢相关的酶,是药物代谢的主要酶系,如 中文通用 位点基因型正常用药型调整用药型 CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19等。这一家族基因 贝那普利 11856378G/A GA, GG 的多态性直接关系药物的代谢。 贝那普利 82564294T/G GG, TG 贝那普利 CyPIIB2143999600A/GAA,AGGG 氯沙坦属于ARB,是一种常用的抗高血压药 贝那普利AGT1318918 AG, GG CYP29编码的蛋白属于药物代谢酶—CYP450 贝那普利 BDKRB2966887 C. CT 贝那普利MME154858 AA, GA 家族成员,负责将氯沙坦催化为活性产物EXP3174 贝那普利 PTGER371377650TCCC,TCTT 从而进一步发挥降压作用。CYP2C9基因的某些位 卡托普利ACE215618061 A/G GG AA,AG 卡托普利AGT131891820AG AA AG, GG 点多态性会影响氯沙坦活性产物EXP-3174的生成 卡托普利 BDKRB296688767CT CC, CT 卡托普利MME154858685G/A 进而影响降压效果。携带CYP2C9*3等位基因的个 AA, GA 卡托普利 PTGER371377650TCCC,TCTT 体服用氯沙坦后,EXP-3174的生成减少,氯沙坦 依那普利AGT131891820AG AG, GG 依那普利NR3C2149357475 C/T TT CO,CT 的代谢率降低 口服单剂量氯沙坦1~6小时 依那普利 BDKRB296688767C/ T TT CC,CT 后,CYP2C9*1/*3基因型个体中氯沙坦的降压作用 依那普利MME154858685G/A AA, GA 依那普利 PTGER371377650T/CCC,TC 下降,需适当增加用药剂量以增强降压疗效。 赖诺普利401365487Gr0.02.2靶点基因的变异影响药物疗效某些药物发 依那普利 131891820AG 赖诺普利ACE61554194T/AAA,TATT 挥作用的靶点的调控基因会发生变异,对药物效果 96688767C/T 赖诺普利 54858685G/A AA, GA 产生很大影响,如果效应靶蛋白发生了变化,很可 赖诺普利 71377650TCCC,TC 能对药物不敏感,影响药物疗效。 赖诺普利 02715947A 群多普利 PTPRD CT. TT ACEI是一类常用的降压药物,血管紧张素 群多普利AGT AG, GG 群多普利 BDKRB2 转换酶( angiotensin converting enzyme,ACE)是 群多香利MAE15485860GAA, GA ACEI的作用靶点。ACE基因的内含子16存在288bp 群多普利 PTGER371377650TCCC,TC 咪达普利AGT230849872C/T CT, TT 的Alu插入( Insertion)/缺失( deletion)多态性, 咪达普利CYPB2143999600AGAA,AGGG 哝达普利 AG, GG 会导致3种基因型:Ⅱ(插入纯合子)、ID(插入 咪达普利 9668767/T TT CC,Cr缺失杂合子)及DD(缺失纯合子)。 ACEID 咪达普利 54858685G/A AA, GA 咪达普和 71377650TCCC,TC 多态性可影响血浆ACE的水平,DD基因型个体 坎地沙坦 CyPNB2143999600 A/G GG AA,AG 血浆ACE的活性升高,依那普利治疗后ACE活性 坎地沙坦FUm494271663C/ACC,CA 厄贝沙坦APOB 下降更明显;初治的高血压患者中,DD型患者福 氯沙坦 CC. AC 地尔硫PLCD343208121ATTT,AT 辛普利的降压疗效增强:在高血压合并左心室肥大 维拉帕米 KCNMB/169810796CTTT,CT 和舒张期充盈障碍的患者中,DD基因型患者服用 维拉帕米 PTPRD9687487C/ T CC CT,TT 维拉帕米 依那普利和赖诺普利后心功能改善程度优于ID和 维拉帕米 CACNAIO AA, GA Ⅱ基因型患者;Ⅱ基因型患者应用赖诺普利或卡托 维拉帕米NRH3 A/G AG, GG 维拉帕米 KCNMB169805956 CC, CG 普利时肾功能下降更明显03。 维拉帕米 CACNB218708798 T AA AT,TT 维拉帕米 CACNB218549641G/AAA,GAGG B受体阻滞剂是另外一类常用的降压药物,β 氡氯地平ACE61554194T/AAA,TATT 肾上腺素受体是该类药物的作用靶点。该受体属 氨氯地平 CACNAIO2757769TC TC, TT 氨氯地平 CACNAIC222732TG 于G蛋白偶联受体超家族,通过与Gs蛋白偶联 氨氯地平CCMC247414 G/C GG CO,GC调节细胞内cAMP和L型钙通道的开放频率。β1 硝苯地平SLC4A243252883G/AAA,GAGG 硝苯地平SLCl4A243262359 受体编码基因ADRB/多态性可影响β受体阻滞剂 硝苯地千 CACNAIC223276TTG1(如美托洛尔)的疗效。如ADRB的r1801253 21.1代谢酶基因的变异影响药物代谢细胞色多态性导致位点2种类型的受体(Ag389和 素P450( cytochrome P450,CYP)包含大量的与Gil389),其中Arg389型受体与G蛋白偶联效率 1994-2017ChinaAcademicjOurnalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net

《中国医学前沿杂志（电子版）》2017 年第 9 卷第 7 期 ● 中国循证指南共识 ● 35 药物代谢相关的酶，是药物代谢的主要酶系，如 CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19 等。这一家族基因 的多态性直接关系药物的代谢。 氯沙坦属于 ARB，是一种常用的抗高血压药。 CYP2C9 编码的蛋白属于药物代谢酶——CYP450 家族成员，负责将氯沙坦催化为活性产物 EXP-3174， 从而进一步发挥降压作用。CYP2C9 基因的某些位 点多态性会影响氯沙坦活性产物EXP-3174的生成， 进而影响降压效果。携带 CYP2C9*3 等位基因的个 体服用氯沙坦后，EXP-3174 的生成减少，氯沙坦 的代谢率降低 [28,29]。口服单剂量氯沙坦 1 ～ 6 小时 后，CYP2C9*1/*3 基因型个体中氯沙坦的降压作用 下降，需适当增加用药剂量以增强降压疗效。 2.1.2 靶点基因的变异影响药物疗效 某些药物发 挥作用的靶点的调控基因会发生变异，对药物效果 产生很大影响，如果效应靶蛋白发生了变化，很可 能对药物不敏感，影响药物疗效。 ACEI 是一类常用的降压药物，血管紧张素 转换酶（angio tensin converting enzyme，ACE）是 ACEI 的作用靶点。ACE 基因的内含子 16 存在 288 bp 的 Alu 插入（insertion）/ 缺失（deletion）多态性， 会导致 3 种基因型 ：II（插入纯合子）、ID（插入 缺失杂合子）及 DD（缺失纯合子）[27]。ACE I/D 多态性可影响血浆 ACE 的水平，DD 基因型个体 血浆 ACE 的活性升高，依那普利治疗后 ACE 活性 下降更明显 ；初治的高血压患者中，DD 型患者福 辛普利的降压疗效增强 ；在高血压合并左心室肥大 和舒张期充盈障碍的患者中，DD 基因型患者服用 依那普利和赖诺普利后心功能改善程度优于 ID 和 II 基因型患者 ；II 基因型患者应用赖诺普利或卡托 普利时肾功能下降更明显 [30,31]。 β 受体阻滞剂是另外一类常用的降压药物，β 肾上腺素受体是该类药物的作用靶点。该受体属 于 G 蛋白偶联受体超家族，通过与 Gs 蛋白偶联 调节细胞内 cAMP 和 L 型钙通道的开放频率。β1 受体编码基因 ADRB1 多态性可影响 β 受体阻滞剂 （如美托洛尔）的疗效 [32]。如 ADRB1 的 rs1801253 多态性导致位点 2 种 类 型 的 受 体（Arg389 和 Gly389），其中 Arg389 型受体与 G 蛋白偶联效率 续 表 1 中文通用 药名 基因 位点 基因型 正常用药型 调整用药型 贝那普利 MTHFR 11856378 G/A AA GA，GG 贝那普利 PRCP 82564294 T/G TT GG，TG 贝那普利 CYP11B2 143999600 A/G AA，AG GG 贝那普利 AGT 131891820 A/G AA AG，GG 贝那普利 BDKRB2 96688767 C/T TT CC，CT 贝那普利 MME 154858685 G/A GG AA，GA 贝那普利 PTGER3 71377650 T/C CC，TC TT 卡托普利 ACE2 15618061 A/G GG AA，AG 卡托普利 AGT 131891820 A/G AA AG，GG 卡托普利 BDKRB2 96688767 C/T TT CC，CT 卡托普利 MME 154858685 G/A GG AA，GA 卡托普利 PTGER3 71377650 T/C CC，TC TT 依那普利 AGT 131891820 A/G AA AG，GG 依那普利 NR3C2 149357475 C/T TT CC，CT 依那普利 BDKRB2 96688767 C/T TT CC，CT 依那普利 MME 154858685 G/A GG AA，GA 依那普利 PTGER3 71377650 T/C CC，TC TT 依那普利 - 136154867 G/T GG，GT TT 赖诺普利 AGT 131891820 A/G AA AG，GG 赖诺普利 ACE 61554194 T/A AA，TA TT 赖诺普利 BDKRB2 96688767 C/T TT CC，CT 赖诺普利 MME 154858685 G/A GG AA，GA 赖诺普利 PTGER3 71377650 T/C CC，TC TT 赖诺普利 - 102715947 -/A --，-A AA 群多普利 PTPRD 9687487 C/T CC CT，TT 群多普利 AGT 131891820 A/G AA AG，GG 群多普利 BDKRB2 96688767 C/T TT CC，CT 群多普利 MME 154858685 G/A GG AA，GA 群多普利 PTGER3 71377650 T/C CC，TC TT 咪达普利 AGT 230849872 C/T CC CT，TT 咪达普利 CYP11B2 143999600 A/G AA，AG GG 咪达普利 AGT 131891820 A/G AA AG，GG 咪达普利 BDKRB2 96688767 C/T TT CC，CT 咪达普利 MME 154858685 G/A GG AA，GA 咪达普利 PTGER3 71377650 T/C CC，TC TT 坎地沙坦 CYP11B2 143999600 A/G GG AA，AG 坎地沙坦 FUT4 94271663 C/A CC，CA AA 厄贝沙坦 APOB 21263900 G/A GG，GA AA 氯沙坦 CYP2C9 96741053 A/C AA CC，AC 地尔硫 PLCD3 43208121 A/T TT，AT AA 维拉帕米 KCNMB1 169810796 C/T TT，CT CC 维拉帕米 PTPRD 9687487 C/T CC CT，TT 维拉帕米 NR1H3 47282024 C/T CC CT，TT 维拉帕米 CACNA1C 2788879 G/A AA，GA GG 维拉帕米 NR1H3 47276675 A/G AA AG，GG 维拉帕米 KCNMB1 169805956 C/G CC，CG GG 维拉帕米 CACNB2 18708798 A/T AA AT，TT 维拉帕米 CACNB2 18549641 G/A AA，GA GG 氨氯地平 ACE 61554194 T/A AA，TA TT 氨氯地平 CACNA1C 2757769 T/C CC TC，TT 氨氯地平 CACNA1C 2222732 T/G TT GG，TG 氨氯地平 CACNA1C 2447414 G/C GG CC，GC 硝苯地平 SLC14A2 43252883 G/A AA，GA GG 硝苯地平 SLC14A2 43262359 G/A GG AA，GA 硝苯地平 CACNA1C 2222732 T/G TT GG，TG 2.1.1 代谢酶基因的变异影响药物代谢 细胞色 素 P450（cytoch rome P450，CYP）包含大量的与

36·中国循证指南共识 《中国医学前沿杂志(电子版)》2017年第9卷第7期 高于Gily389型受体。Arg389纯合子高血压患者应噻酮)。这两类药物除了均具有磺胺基团可抑制碳 用美托洛尔后,血压下降程度是Gly389Arg杂合子酸酐酶活性外,其他框架结构均存在很大差异 基因型个体的3倍;Arg389纯合子基因型心力衰 (3)袢利尿剂:选择性地阻断髓袢升支粗段的 竭患者应用卡维地洛和美托洛尔治疗后左室射血分Na-K-2C共同转运载体,抑制肾对尿液的浓缩 数( left ventricular ejection fraction,LvEF)改善情过程,产生强大的利尿作用 况更佳。建议临床医师在应用β受体阻滞剂前先检 (4)保钾利尿剂:螺内酯通过拮抗醛固酮,间 测ADRBⅠ基因多态性,再根据基因型调整用药剂接抑制远曲小管远端和集合管段的钠通道的KNa 量,以提高疗效倒。 交换,排钠保钾而产生低效利尿作用;氨苯蝶啶则 CACNAIO基因编码L型钙通道的其中一个亚直接抑制该段的钠通道而产生利尿作用。阿米洛利 基,是CCB的作用靶点。研究表明, CACNAIC可抑制该段的HNa交换而排Na。 基因的某些位点多态性(如rs2239050)与氨氯地222肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂肾素 平的降压效果有关,不同的基因型个体服用氨氯地血管紧张素-醛固酮系统( trenin- angiotensin- aldosterone 平后的血压下降幅度不同。 system,RAAS)抑制剂主要包括ACEl、ARB和肾 总之,药物发挥作用的各个环节都可能因基因素抑制剂3类药物。ACE降低循环中血管紧张素 变异而表现出明显的差异性反应。药物作用的差异( angiotensin,Ang)Ⅱ水平,消除其直接的缩血管 表现为药物动力学和药效学的差异。目前,降压药作用;此外,其降压作用还可能与抑制缓激肽降解 物种类多样,大部分临床医生制订治疗方案主要根促进Ang1-7的产生有关。ARB阻断通过ACE和其 据患者的年龄、体重、高血压程度、有无并发症等,他旁路途径参与生成的AngⅡ与AngI型受体相结 凭经验试验性地选择药物种类和剂量。药物基因组合,发挥降压作用。肾素抑制剂能够抑制血管紧张 学的应用将从分子水平和微观层面为用药提供有效素原分解产生AngI,降压疗效与ACEI、ARB比 的参考。精准的用药指南就是要将个体的基因型考较无优势,应用受限。直接肾素抑制剂是通过抑制 虑在内,量身定制用药方案,避免用药不当,真正肾素的活性发挥降压作用,但目前尚未在我国上市。 做到精准的个性化用药。 223钙通道阻滞剂根据其化学结构和药理作用 22药物分类抗高血压药作用于血压调节系统可分为两大类:①二氢吡啶类CCB:主要作用于 中的一个或多个部位而发挥作用,故可根据药物主血管平滑肌上的L型钙通道,发挥舒张血管和降 要作用部位的不同进行药理学分类。此外,还包括压作用;②非二氢吡啶类CCB:对窦房结和房室 具有协同降压机制的固定复方制剂。 结处的钙通道具有选择性,其扩张血管强度弱于二 22.1利尿剂肾小管是利尿剂作用的重要部位,氢吡啶类CCB,但是负性变时、降低交感神经活 可根据药物作用部位的不同分为以下4类 性作用是二氢吡啶类CCB不具备的。 (1)碳酸酐酶抑制剂:乙酰唑胺可通过抑制碳 不同制剂的二氢吡啶类CCB作用持续时间、 酸酐酶,减少近曲小管上皮细胞内H的生成,抑对不同血管的选择性及药代动力学不同,其降压效 制HNa交换,促进Na排出而产生利尿作用。果和不良反应存在一定差异。 但由于受近曲小管以下各段肾小管代偿性重吸收增加224肾上腺素能受体阻滞剂 的影响,该类利尿剂作用弱,现已少作利尿药使用 (1)β受体阻滞剂:通过选择性地与β受体结 (2)噻嗪类利尿剂:主要抑制远曲小管的Na-CIˉ合产生多种降压效应,如降低心输出量、减少肾素 共同转运载体,影响尿液的稀释过程,产生中等释放及中枢交感神经冲动等。根据对β1受体的相对 强度的利尿作用。根据分子结构又可分为噻嗪型选择性,β受体阻滞剂可分为:①非选择性β受体 ( thiazide-type)利尿剂(如氢氯噻嗪和苄氟噻嗪)阻滞剂;②选择性β受体阻滞剂;③非选择性、作 和噻嗪样( thiazide-like)利尿剂(如吲达帕胺、氯用于β和α受体的阻滞剂。还可分为脂溶性或水溶 1994-2017ChinaAcademicjOurnalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net

36 ● 中国循证指南共识 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2017 年第 9 卷第 7 期 高于 Gly389 型受体。Arg389 纯合子高血压患者应 用美托洛尔后，血压下降程度是 Gly389Arg 杂合子 基因型个体的 3 倍 ；Arg389 纯合子基因型心力衰 竭患者应用卡维地洛和美托洛尔治疗后左室射血分 数（left ventricular ejection fraction，LVEF）改善情 况更佳。建议临床医师在应用 β 受体阻滞剂前先检 测 ADRB1 基因多态性，再根据基因型调整用药剂 量，以提高疗效 [33]。 CACNA1C 基因编码 L 型钙通道的其中一个亚 基，是 CCB 的作用靶点。研究表明，CACNA1C 基因的某些位点多态性（如 rs2239050）与氨氯地 平的降压效果有关，不同的基因型个体服用氨氯地 平后的血压下降幅度不同 [27]。 总之，药物发挥作用的各个环节都可能因基因 变异而表现出明显的差异性反应。药物作用的差异 表现为药物动力学和药效学的差异。目前，降压药 物种类多样，大部分临床医生制订治疗方案主要根 据患者的年龄、体重、高血压程度、有无并发症等， 凭经验试验性地选择药物种类和剂量。药物基因组 学的应用将从分子水平和微观层面为用药提供有效 的参考。精准的用药指南就是要将个体的基因型考 虑在内，量身定制用药方案，避免用药不当，真正 做到精准的个性化用药。 2.2 药物分类 抗高血压药作用于血压调节系统 中的一个或多个部位而发挥作用，故可根据药物主 要作用部位的不同进行药理学分类。此外，还包括 具有协同降压机制的固定复方制剂。 2.2.1 利尿剂 肾小管是利尿剂作用的重要部位， 可根据药物作用部位的不同分为以下 4 类 ： （1）碳酸酐酶抑制剂 ：乙酰唑胺可通过抑制碳 酸酐酶，减少近曲小管上皮细胞内 H+ 的生成，抑 制 H+ -Na+ 交换，促进 Na+ 排出而产生利尿作用。 但由于受近曲小管以下各段肾小管代偿性重吸收增加 的影响，该类利尿剂作用弱，现已少作利尿药使用。 （2）噻嗪类利尿剂 ：主要抑制远曲小管的 Na+ -Cl- 共同转运载体，影响尿液的稀释过程，产生中等 强度的利尿作用。根据分子结构又可分为噻嗪型 （thiazide-type）利尿剂（如氢氯噻嗪和苄氟噻嗪） 和噻嗪样（thiazide-like）利尿剂（如吲达帕胺、氯 噻酮）。这两类药物除了均具有磺胺基团可抑制碳 酸酐酶活性外，其他框架结构均存在很大差异。 （3）袢利尿剂 ：选择性地阻断髓袢升支粗段的 Na+ -K+ -2Cl- 共同转运载体，抑制肾对尿液的浓缩 过程，产生强大的利尿作用。 （4）保钾利尿剂 ：螺内酯通过拮抗醛固酮，间 接抑制远曲小管远端和集合管段的钠通道的K+ -Na+ 交换，排钠保钾而产生低效利尿作用 ；氨苯蝶啶则 直接抑制该段的钠通道而产生利尿作用。阿米洛利 可抑制该段的 H+ -Na+ 交换而排 Na+ 。 2.2.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂 肾素- 血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldo sterone system，RAAS）抑制剂主要包括 ACEI、ARB 和肾 素抑制剂 3 类药物。ACEI 降低循环中血管紧张素 （angiotensin，Ang）Ⅱ水平，消除其直接的缩血管 作用 ；此外，其降压作用还可能与抑制缓激肽降解、 促进 Ang 1-7 的产生有关。ARB 阻断通过 ACE 和其 他旁路途径参与生成的 Ang Ⅱ与 Ang Ⅰ型受体相结 合，发挥降压作用。肾素抑制剂能够抑制血管紧张 素原分解产生 Ang Ⅰ，降压疗效与 ACEI、ARB 比 较无优势，应用受限。直接肾素抑制剂是通过抑制 肾素的活性发挥降压作用，但目前尚未在我国上市。 2.2.3 钙通道阻滞剂 根据其化学结构和药理作用 可分为两大类 ：①二氢吡啶类 CCB ：主要作用于 血管平滑肌上的 L 型钙通道，发挥舒张血管和降 压作用 ；②非二氢吡啶类 CCB ：对窦房结和房室 结处的钙通道具有选择性，其扩张血管强度弱于二 氢吡啶类 CCB，但是负性变时、降低交感神经活 性作用是二氢吡啶类 CCB 不具备的。 不同制剂的二氢吡啶类 CCB 作用持续时间、 对不同血管的选择性及药代动力学不同，其降压效 果和不良反应存在一定差异。 2.2.4 肾上腺素能受体阻滞剂 （1）β 受体阻滞剂 ：通过选择性地与 β 受体结 合产生多种降压效应，如降低心输出量、减少肾素 释放及中枢交感神经冲动等。根据对 β1 受体的相对 选择性，β 受体阻滞剂可分为 ：①非选择性 β 受体 阻滞剂 ；②选择性 β1 受体阻滞剂 ；③非选择性、作 用于 β 和 α1 受体的阻滞剂。还可分为脂溶性或水溶

《中国医学前沿杂志(电子版)》2017年第9卷第7期 中国循证指南共识·37 性,以及具有或不具有内在拟交感活性等类型。各2.2.7.2ATP敏感性钾通道开放剂20世纪80年 种β受体阻滞剂在药理和药代动力学方面相差较大。代初,Noma首先报道心肌细胞膜存在ATP敏感性 (2)α1受体阻滞剂:该类药物选择性阻滞血钾通道(ATP- sensitive potassium channel,KAmp通 液循环或中枢神经系统释放的儿茶酚胺与突触后道),随后研究证实,该通道也存在于骨骼肌吲、 a1受体相结合,通过扩张血管产生降压效应。 平滑肌、胰腺β细胞、脑、垂体、肾脏 225交感神经抑制剂 及细胞器(线粒体)等,在体内发挥着重要的 (1)中枢性降压药:以可乐定和甲基多巴为代生理和病理生理作用 表,激活延髓中枢α2受体,抑制中枢神经系统释 (1)药理作用:不同组织的钾通道开放可产生 放交感神经冲动而降低血压:因降低压力感受器的不同的药理作用。血管平滑肌细胞KAp通道开放 活性可出现直立性低血压。 具有抗心绞痛和抗高血压作用;胰腺β细胞KA (2)交感神经末梢抑制药:利血平阻断去甲肾通道开放可抑制胰岛素分泌;激活心肌线粒体膜 上腺素向其储存囊泡的转运,减少交感神经冲动传KAm通道可产生抗心肌缺血作用。 递,降低外周血管阻力,消耗脑内儿茶酚胺。 (2)作用机制:K通道开放,引起平滑肌细 226直接血管扩张剂代表药物为肼屈嗪,直接胞超极化,抑制钙离子内流,从而舒张血管。这 扩张小动脉,降低外周血管阻力,增加心输出量及机制发现后,许多“老的”抗高血压药如二氮嗪和 肾血流量,但有反射性交感神经激活作用;由于新米诺地尔被重新归类为KAmp通道开放剂。随后研 的血管扩张剂的出现,该药已很少使用 究发现,KAp通道开放剂不仅扩张周围动脉和冠状 227具有降压作用的其他药物 动脉,还能减轻心肌缺血-再灌注损伤,促进缺血 22.7.1硝酸酯类硝酸酯类药物的临床应用已再灌注后心功能的恢复,缩小心肌梗死范围,因而 有上百年的历史,是常用的心血管药物之一。临床对缺血心肌具有重要的保护作用,其机制与部分 常用的硝酸酯类药物有3种:硝酸甘油、硝酸异山K通道开放剂能开放心肌细胞内线粒体膜K 梨酯及5-单硝酸异山梨酯 通道有关。 (1)药理作用:对各种平滑肌均有舒张作用, (3)临床应用:常用于心绞痛和高血压 但对血管平滑肌作用最强。不同的硝酸酯类药物作的治疗。我国上市的尼可地尔可用于治疗稳定性冠 用强度不同,不同剂量对血管作用的敏感性也不同。心病、冠状动脉微血管病变及冠状动脉痉挛。具有 常规剂量硝酸酯类药物可扩张静脉,减少回心血量,我国知识产权的Kxp通道开放剂Ⅰ类新药——埃 降低心脏前负荷和室壁张力;另外可直接扩张冠状他卡林,临床前研究证明具有较好的降压作用, 动脉,解除冠状动脉痉挛。因此,临床上常用于心绞并已完成Ⅰ~Ⅲ期临床试验 痛和心力衰竭的治疗。较大剂量的硝酸酯类药物能舒2.27.3钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂钠-葡 张外周阻力血管和心肌阻力血管,从而降低血压 萄糖协同转运蛋白( sodium- glucose co-transporter, (2)作用机制:硝酸酯在血管平滑肌与细胞内SGLT)2抑制剂是一种新型的降糖药,可以同 巯基结合产生一氧化氮,激活鸟苷酸环化酶,使鸟控制血压和血糖。达格列净、恩格列净及坎格 苷酸生成增加,后者促使血管平滑肌钙内流减少,列净已在美国和欧盟获准上市。 导致血管舒张。 (1)药理作用:达格列净单用或联合降糖药或 (3)临床应用:常用于心绞痛、心力衰竭及高联合胰岛素治疗可以降低2型糖尿病患者的空腹血 血压急症或亚急症的治疗,对部分难治性高血压患糖和糖化血红蛋白水平。SGLT2抑制剂可以降低 者也有一定的疗效。部分老年高血压合并冠心病患糖尿病患者的体重和血压4。 者应用此类药物会出现明显的血压下降,应引起关 (2)作用机制:SGLT在体内主要负责肾脏对 注和重视 葡萄糖的重吸收,以主动转运方式逆浓度梯度转运 1994-2017ChinaAcademicjOurnalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net

《中国医学前沿杂志（电子版）》2017 年第 9 卷第 7 期 ● 中国循证指南共识 ● 37 性，以及具有或不具有内在拟交感活性等类型。各 种β受体阻滞剂在药理和药代动力学方面相差较大。 （2）α1 受体阻滞剂 ：该类药物选择性阻滞血 液循环或中枢神经系统释放的儿茶酚胺与突触后 α1 受体相结合，通过扩张血管产生降压效应。 2.2.5 交感神经抑制剂 （1）中枢性降压药 ：以可乐定和甲基多巴为代 表，激活延髓中枢 α2 受体，抑制中枢神经系统释 放交感神经冲动而降低血压 ；因降低压力感受器的 活性可出现直立性低血压。 （2）交感神经末梢抑制药 ：利血平阻断去甲肾 上腺素向其储存囊泡的转运，减少交感神经冲动传 递，降低外周血管阻力，消耗脑内儿茶酚胺。 2.2.6 直接血管扩张剂 代表药物为肼屈嗪，直接 扩张小动脉，降低外周血管阻力，增加心输出量及 肾血流量，但有反射性交感神经激活作用 ；由于新 的血管扩张剂的出现，该药已很少使用。 2.2.7 具有降压作用的其他药物 2.2.7.1 硝酸酯类 [34] 硝酸酯类药物的临床应用已 有上百年的历史，是常用的心血管药物之一。临床 常用的硝酸酯类药物有 3 种 ：硝酸甘油、硝酸异山 梨酯及 5- 单硝酸异山梨酯。 （1）药理作用 ：对各种平滑肌均有舒张作用， 但对血管平滑肌作用最强。不同的硝酸酯类药物作 用强度不同，不同剂量对血管作用的敏感性也不同。 常规剂量硝酸酯类药物可扩张静脉，减少回心血量， 降低心脏前负荷和室壁张力 ；另外可直接扩张冠状 动脉，解除冠状动脉痉挛。因此，临床上常用于心绞 痛和心力衰竭的治疗。较大剂量的硝酸酯类药物能舒 张外周阻力血管和心肌阻力血管，从而降低血压。 （2）作用机制 ：硝酸酯在血管平滑肌与细胞内 巯基结合产生一氧化氮，激活鸟苷酸环化酶，使鸟 苷酸生成增加，后者促使血管平滑肌钙内流减少， 导致血管舒张。 （3）临床应用 ：常用于心绞痛、心力衰竭及高 血压急症或亚急症的治疗，对部分难治性高血压患 者也有一定的疗效。部分老年高血压合并冠心病患 者应用此类药物会出现明显的血压下降，应引起关 注和重视。 2.2.7.2 ATP- 敏感性钾通道开放剂 20 世纪 80 年 代初，Noma 首先报道心肌细胞膜存在 ATP 敏感性 钾 通 道（ATP-sensitive pota ssium channel，KATP 通 道），随后研究证实，该通道也存在于骨骼肌 [35]、 平滑肌 [36]、胰腺 β 细胞 [37]、脑 [38]、垂体 [39]、肾脏 [40] 及细胞器（线粒体）[41] 等，在体内发挥着重要的 生理和病理生理作用。 （1）药理作用 ：不同组织的钾通道开放可产生 不同的药理作用。血管平滑肌细胞 KATP 通道开放 具有抗心绞痛和抗高血压作用 ；胰腺 β 细胞 KATP 通道开放可抑制胰岛素分泌 ；激活心肌线粒体膜 KATP 通道可产生抗心肌缺血作用。 （2）作用机制 ：KATP 通道开放，引起平滑肌细 胞超极化，抑制钙离子内流，从而舒张血管。这一 机制发现后，许多“老的”抗高血压药如二氮嗪和 米诺地尔被重新归类为 KATP 通道开放剂。随后研 究发现，KATP 通道开放剂不仅扩张周围动脉和冠状 动脉，还能减轻心肌缺血 - 再灌注损伤，促进缺血 - 再灌注后心功能的恢复，缩小心肌梗死范围，因而 对缺血心肌具有重要的保护作用，其机制与部分 KATP 通道开放剂能开放心肌细胞内线粒体膜 KATP 通道有关。 （3）临床应用 ：常用于心绞痛 [42,43] 和高血压 的治疗。我国上市的尼可地尔可用于治疗稳定性冠 心病、冠状动脉微血管病变及冠状动脉痉挛。具有 我国知识产权的 KATP 通道开放剂Ⅰ类新药——埃 他卡林 [44]，临床前研究证明具有较好的降压作用， 并已完成Ⅰ～Ⅲ期临床试验。 2.2.7.3 钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂 钠 - 葡 萄糖协同转运蛋白（sodium-glucose co-transpor ter， SGLT）2 抑制剂是一种新型的降糖药，可以同时 控制血压和血糖 [45]。达格列净、恩格列净及坎格 列净已在美国和欧盟获准上市。 （1）药理作用 ：达格列净单用或联合降糖药或 联合胰岛素治疗可以降低 2 型糖尿病患者的空腹血 糖和糖化血红蛋白水平。SGLT2 抑制剂可以降低 糖尿病患者的体重和血压 [46,47]。 （2）作用机制 ：SGLT 在体内主要负责肾脏对 葡萄糖的重吸收，以主动转运方式逆浓度梯度转运