“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 Role of five 口类药性的“五规则( Role of five)”,又称 “ Lipinski五规则”。 口类药性五规则是指当化合物结构具有以下特点 时,其口服吸收较差或透膜性较差: 口>5个氢键供体(指所有OH和NH的总和) 口分子量>500 logP>5 口>10个氢键受体(指所有的N和O原子的总和) 化字工业出版社 Www.cip.com.cn
7 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 Role of Five p 类药性的“五规则（Role of five）”,又称 “Lipinski五规则”。 p 类药性五规则是指当化合物结构具有以下特点 时，其口服吸收较差或透膜性较差： p > 5 个氢键供体（指所有OH和NH的总和） p 分子量>500 p logP> 5 p >10个氢键受体(指所有的N和O原子的总和)
“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 Lipinski五规则中氢键的计算原贝 官能团 氢键供体 氢键受体 羟基 1(OH) 1(O) 羧基 1(OH) 2(2O) N双取代酰胺 2(N,O C(O)-N-R2 伯胺 2(NH2) 1(N 仲胺 醛酯醚 0 1(O) 0 2(O 0 1(O) 氰基 0 1(N) 吡啶 0 化字工业出版社 Www.cip.com.cn
8 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 Lipinski五规则中氢键的计算原则 官能团 氢键供体 氢键受体 羟基 1 (OH) 1 (O) 羧基 1 (OH) 2 (2 O) N双取代酰胺 –C(O)-N-R2 0 2 (N, O) 伯胺 2 (NH2) 1 (N) 仲胺 1 (NH) 1 (N) 醛 0 1 (O) 酯 0 2 (O) 醚 0 1 (O) 氰基 0 1 (N) 吡啶 0 1 (N)
“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 计算实例 O H N N NH 分子量 Log p pKaHBDHBA PSA 可旋转键 347 0.65 4.5 4 138 4 化字工业出版社 Www.cip.com.cn
9 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 计算实例 分子量 Log P pKa HBD HBA PSA 可旋转键 347 0.65 4.5 4 7 138 4
“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 氢键对化合物性质的影响 口在化合物分子中,氢键的存在会增加水溶 性,化合物要穿过双脂质的生物膜,必需 先破坏氢键。因此氢键数目的增加必然会 降低化合物经被动扩散的形式透过双脂质 生物膜的比例。 化字工业出版社 Www.cip.com.cn
10 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 氢键对化合物性质的影响 p 在化合物分子中，氢键的存在会增加水溶 性，化合物要穿过双脂质的生物膜，必需 先破坏氢键。因此氢键数目的增加必然会 降低化合物经被动扩散的形式透过双脂质 生物膜的比例
“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 分子量对药物活性的影响 口化合物的分子量是化合物的大小和尺寸的体现; 口化合物结构增大必然需要更多的水分子对其进行 水合化以增加其溶解度,因此随着化合物分子量 的加大,化合物的溶解度将会降低; 口化合物分子量的增加,将会降低在肠上皮细胞表 面的浓度,直接影响其的吸收; 口化合物分子量的增加接近磷脂分子量时,对化合 物穿越磷脂双脂质层在能量上是不利的,将影响 化合物的透模性和跨膜吸收。 化字工业出版社 Www.cip.com.cn
11 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 分子量对药物活性的影响 p 化合物的分子量是化合物的大小和尺寸的体现； p 化合物结构增大必然需要更多的水分子对其进行 水合化以增加其溶解度，因此随着化合物分子量 的加大，化合物的溶解度将会降低； p 化合物分子量的增加，将会降低在肠上皮细胞表 面的浓度，直接影响其的吸收； p 化合物分子量的增加接近磷脂分子量时，对化合 物穿越磷脂双脂质层在能量上是不利的，将影响 化合物的透模性和跨膜吸收