辅助手段和 基本内容 时间分配 所用剂量在杂合子和突变纯合子中分别较野生型纯合子降低15-20% 和40%。而且,携带CYP2C9*2和*3的病人应用华法林时发生出血 并发症等不良反应的概率显著高于野生性纯合子。CYP2C9*2和*3杂 合子个体服用苯妥因后12h血药浓度比野生型纯合子高30%,而有*3 纯合子个体的苯妥因体内口服清除率降低79%。CYP2C9*3纯合子个 体对甲苯磺丁脲和格列吡嗪的体内口服清除率较野生型纯合子低 80%,或者其半衰期延长3~4倍。 3.CYP2C19CYP2C19为代谢S-美芬妥英的氧化酶,也称S-美芬妥英 4’·羟化酶。CYP2C19的底物还有奥美拉唑,普萘洛尔,地西泮,氯 胍,丙米嗪,黄体酮,巴比妥类等。另外,去甲西泮、阿米替林、氯米 帕明、西酞普兰和吗氯贝胺等药物氧化代谢也经由CYP2C19介导。 根据CYP2C19酶活性大小,人群有强代谢者(EMs)和弱代谢者(PMs) 之分,PMs的CYP2C19缺损。CYP2C19多态性直接影响这些药物在体 内的代谢,从而导致药效及毒副作用的个体及种族差异。PM发生率在 东方人中PM的发生率高达13%23%。中国有56个民族,所具有的不 同遗传背景、饮食、环境因素等均可能影响药物代谢酶蛋白的含量和活 性 CYP2C9基因定位在10号染色体(10q24.1-10q24.3),至少存在 14种突变基因 CYP2C19基因多态性对酶活性的影响显示基因剂量效应,表现为野 生型纯合子高于野生型杂合子,更高于突变等位基因纯合子,美拉唑合 用阿莫西林等抗生素治疗幽门螺旋杆菌感染性消化道溃疡患者与 CYP2C19遗传多态性有关,PM和EM杂合子愈合率明显高于EM纯合 子。CYP2C19酶缺陷会加重药物的毒副反应,如突变等位基因 CYP2C19*2可导致特罗地林严重心脏副反应。 (教案续页)
基 本 内 容 辅助手段和 时间分配 所用剂量在杂合子和突变纯合子中分别较野生型纯合子降低 15-20％ 和 40%。而且，携带 CYP2C9*2 和*3 的病人应用华法林时发生出血 并发症等不良反应的概率显著高于野生性纯合子。CYP2C9*2 和*3 杂 合子个体服用苯妥因后 12h 血药浓度比野生型纯合子高 30%, 而有*3 纯合子个体的苯妥因体内口服清除率降低 79%。CYP2C9*3 纯合子个 体对甲苯磺丁脲和格列吡嗪的体内口服清除率较野生型纯合子低 80％，或者其半衰期延长 3~4 倍。 3．CYP2C19 CYP2C19 为代谢 S-美芬妥英的氧化酶，也称 S-美芬妥英 4’- 羟化酶。CYP2C19 的底物还有奥美拉唑，普萘洛尔，地西泮，氯 胍，丙米嗪，黄体酮，巴比妥类等。另外，去甲西泮、阿米替林、氯米 帕明、西酞普兰和吗氯贝胺等药物氧化代谢也经由 CYP2C19 介导。 根据CYP2C19酶活性大小，人群有强代谢者(EMs)和弱代谢者(PMs) 之分，PMs 的 CYP2C19 缺损。CYP2C19 多态性直接影响这些药物在体 内的代谢，从而导致药效及毒副作用的个体及种族差异。PM 发生率在 东方人中 PM 的发生率高达 13％~23％。中国有 56 个民族，所具有的不 同遗传背景、饮食、环境因素等均可能影响药物代谢酶蛋白的含量和活 性。 CYP2C19 基因定位在 10 号染色体(10q24．1—10q24.3)，至少存在 14 种突变基因。 CYP2C19 基因多态性对酶活性的影响显示基因剂量效应，表现为野 生型纯合子高于野生型杂合子，更高于突变等位基因纯合子，美拉唑合 用阿莫西林等抗生素治疗幽门螺旋杆菌感染性消化道溃疡患者与 CYP2C19 遗传多态性有关，PM 和 EM 杂合子愈合率明显高于 EM 纯合 子。CYP2C19 酶缺陷会加重药物的毒副反应，如突变等位基因 CYP2C19*2 可导致特罗地林严重心脏副反应。 （教案续页）
辅助手段和 基本内容 时间分配 4.CYP2D6CYP2D6仅占肝脏中CYP总量的1%2%,但经其催化代 谢的药物却多达80余种,如阿普洛尔、普萘洛尔等:抗心率失常药奎 尼丁、司巴丁、普罗帕酮;降压药异喹胍、吲哚拉明;抗心绞痛药哌克 昔林、特罗地林:镇痛药曲马多:抗精神病药奋乃静、氟哌利多、利螺 环酮、硫利达嗪、珠氯噻醇:止咳平喘药可待因、右美沙芬、甲氧苯丙 胺;降血糖药苯乙双胍:三环类抗抑郁药阿米替林、丙米嗪、氯米帕明、 去甲丙米嗪、去甲替林:;其他抗抑郁药阿米夫胺、溴法罗明、马普替林 帕罗西汀、托莫西汀;5—H拮抗药托比色创等。 人群中可区分为超快代谢者 ultra-rapidmetabolizer,UM)、强代谢者 (EM)、中代谢者(1M) 和弱代谢者(PM)。比较汉、白、侗、傣及苗等不同民族EM中CYP2D6 活性,有显著差异 编码CYP2D6酶的基因位于22号常染色体上,最常见的是 CYP2D6*3A,CYP2D6*4A和*4B,CYP2D6*5和CYP2D6*6A。这些突 变基因使酶的活性消失,并因此决定为PM表型。中国人PM主要是 CYP2D6基因缺失。 CYP2D6基因多态性影响其底物的体内代谢和效应 5CYP3ACYP3A主要存在于肝脏和小肠,约占肝脏CYP总量的30% 为肝脏和体内含量最为丰富的代谢酶,在已知CYP450参与代谢的药物 中有50%是CYP3A介导的,包括阿普唑伦,芬太尼,洛伐他汀,阿司 咪唑,卡马西平,克拉红霉素,环孢素,地西泮,环磷酰胺,雌二醇 奎尼丁,尼莫地平,利托那韦酮康唑,依曲康唑,维拉帕米,他克莫司 他莫昔芬,曲格列酮,长春新碱,奥美拉唑,对乙酰氨基酚,胺碘酮, 氢化可的松,醋竹桃霉素,黄体酮,睾酮等,此外它还参与一些内源性 物质的代谢和前致癌物质的激活 (教案续页)
基 本 内 容 辅助手段和 时间分配 4．CYP2D6 CYP2D6 仅占肝脏中 CYP 总量的 1%~2％，但经其催化代 谢的药物却多达 80 余种，如阿普洛尔、普萘洛尔等；抗心率失常药奎 尼丁、司巴丁、普罗帕酮；降压药异喹胍、吲哚拉明；抗心绞痛药哌克 昔林、特罗地林；镇痛药曲马多；抗精神病药奋乃静、氟哌利多、利螺 环酮、硫利达嗪、珠氯噻醇；止咳平喘药可待因、右美沙芬、甲氧苯丙 胺；降血糖药苯乙双胍；三环类抗抑郁药阿米替林、丙米嗪、氯米帕明、 去甲丙米嗪、去甲替林；其他抗抑郁药阿米夫胺、溴法罗明、马普替林、 帕罗西汀、托莫西汀；5—HT 拮抗药托比色创等。 人群中可区分为超快代谢者(ultra-rapidmetabolizer，UM)、强代谢者 (EM)、中代谢者(1M) 和弱代谢者(PM)。比较汉、白、侗、傣及苗等不同民族 EM 中 CYP2D6 活性，有显著差异。 编码 CYP2D6 酶的基因位于 22 号常染色体上，最常见的是 CYP2D6*3A，CYP2D6*4A 和*4B，CYP2D6*5 和 CYP2D6*6A。这些突 变基因使酶的活性消失，并因此决定为 PM 表型。中国人 PM 主要是 CYP2D6 基因缺失。 CYP2D6 基因多态性影响其底物的体内代谢和效应。 5．CYP3A CYP3A主要存在于肝脏和小肠，约占肝脏CYP总量的30％， 为肝脏和体内含量最为丰富的代谢酶，在已知 CYP450 参与代谢的药物 中有 50％是 CYP3A 介导的，包括阿普唑伦，芬太尼，洛伐他汀，阿司 咪唑，卡马西平，克拉红霉素，环孢素，地西泮，环磷酰胺，雌二醇， 奎尼丁，尼莫地平，利托那韦酮康唑，依曲康唑，维拉帕米，他克莫司， 他莫昔芬，曲格列酮，长春新碱，奥美拉唑，对乙酰氨基酚，胺碘酮， 氢化可的松，醋竹桃霉素，黄体酮，睾酮等，此外它还参与一些内源性 物质的代谢和前致癌物质的激活。 （教案续页）
辅助手段和 基本内容 时间分配 CYP3A的表型存在显著的个体差异,个体间肝CYP3A酶蛋白的表达量 差异可达100 CYP3A基因定位于人类7号染色体,CYP3A包括4个主要成员: CYP3A4,CYP3A5,CYP3A7和CYP3A43,均存在多种基因多态性。 已经发现CYP3A基因有30多种多态性。CYP3A4+B是最常见的 突变,它不会导致CYP3A4底物代谢的改变,但是可能和前列腺癌、继 发型白血病和青春期提前有关。有学者认为,CYP3A4*1B和CYP3A5*1 之间的连锁不平衡是造成CYP3A表型多态性的主要因素 YP3A5作为唯一表达于肝外的CYP3A,它的多态性表达可能与某 些组织,如肺、肾、前列腺、乳腺、白细胞的疾病易感性以及类固醇和 外源性物质在这些组织的代谢有关 CYP3A7是胚胎期肝内CYP3A的主要表现形式,出生后便显著降 低 CYP3A的基因多态性影响药物的疗效,与CYP3A5等位基因携带 者比较CYP3A5*3/*3基因型个体须较小量的 tacrolimus以产生用药前 靶浓度,而和CYP3A4*5纯合子比较,CYP3A4*51B携带者需较大剂量 达到靶谷浓度 二、药物代谢转移酶NAT2基因多态性 药物乙酰化代谢受肝内胞浆酶N乙酰基转移酶(N- acetyltransferase, NAT)控制,经由NAT代谢的药物及物质有异烟肼、咖啡因、氨苯砜、 嗪肼苯哒、普鲁卡因胺、氨力农、苯乙肼、醋丁洛尔、硝西泮、磺胺嘧 啶、格鲁米特、磺胺甲基嘧啶、甲基硫氧嘧啶、联苯胺、β萘胺、2-氨 基芴等 人类乙酰基转移酶基因有NAT1、NAT2和假基因NAP。NAT2基 因决定人类NAT2,其在人类肝脏中的含量随乙酰化表型而异。NA1 基因编码电泳和动力学特征均不同的NAm蛋白,与底物对氨基水 (教案续页)
基 本 内 容 辅助手段和 时间分配 CYP3A 的表型存在显著的个体差异，个体间肝 CYP3A 酶蛋白的表达量 差异可达 100。 CYP3A 基因定位于人类 7 号染色体，CYP3A 包括 4 个主要成员： CYP3A4，CYP3A5，CYP3A7 和 CYP3A43，均存在多种基因多态性。 已经发现 CYP3A4 基因有 30 多种多态性。CYP3A4*lB 是最常见的 突变，它不会导致 CYP3A4 底物代谢的改变，但是可能和前列腺癌、继 发型白血病和青春期提前有关。有学者认为，CYP3A4*lB 和 CYP3A5*1 之间的连锁不平衡是造成 CYP3A 表型多态性的主要因素。 CYP3A5 作为唯一表达于肝外的 CYP3A，它的多态性表达可能与某 些组织，如肺、肾、前列腺、乳腺、白细胞的疾病易感性以及类固醇和 外源性物质在这些组织的代谢有关。 CYP3A7 是胚胎期肝内 CYP3A 的主要表现形式，出生后便显著降 低。 CYP3A 的基因多态性影响药物的疗效，与 CYP3A5*l 等位基因携带 者比较,CYP3A5*3／*3 基因型个体须较小量的 tacrolimus 以产生用药前 靶浓度，而和 CYP3A4*5 纯合子比较，CYP3A4*51B 携带者需较大剂量 达到靶谷浓度。 二、药物代谢转移酶 NAT2 基因多态性 药物乙酰化代谢受肝内胞浆酶 N-乙酰基转移酶(N-acetyltransferase， NAT)控制，经由 NAT 代谢的药物及物质有异烟肼、咖啡因、氨苯砜、 嗪肼苯哒、普鲁卡因胺、氨力农、苯乙肼、醋丁洛尔、硝西泮、磺胺嘧 啶、格鲁米特、磺胺甲基嘧啶、甲基硫氧嘧啶、联苯胺、β 萘胺、2-氨 基芴等。 人类乙酰基转移酶基因有 NAT1、NAT2 和假基因 NATP。NAT2 基 因决定人类 NAT2，其在人类肝脏中的含量随乙酰化表型而异。NATl 基因编码电泳和动力学特征均不同的 NATl 蛋白，与底物对氨基水 （教案续页）