“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 3、与多巴胺受体的作用方式 药物作用靶点是多巴胺受体,为G蛋白偶联受体家 族。可分为D1~D5亚型。按照药物的作用方式,把 多巴胺受体分为A、B、C三个部分,多巴胺与受体之 间的相互作用也有A、B、C三个部分。 药物结构专属性要求B>C>A A B 多巴胺受体 A B)多巴胺受体(C A、B、C三部分 P112 图5-1吩噻嗪药物与多巴胺受体的作用模型 化字工业出版社 16 www.cip.com.cn
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“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 ①B部分须由三个成直链的碳原子组成,若变为 支链,与多巴胺的B部分立体上不匹配,则抗精神病活 性明显下降 ②C部分是和受体表面作用的重要部分。吩麽嗪 环三环非平面构象,沿Ns轴折叠,大部分的抗精神病药 物的二面角在一个相同的范围之内。2位取代基为吸电子 基时使N原子和S原子的电子密度降低,有利于和受体的 相互作用。 R-N 10 N-CH CH B)多巴胺受体(C 化字工业出版社 www.cip.com.cn
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“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 ③A部分可变性较大,当侧链木端为二乙胺基取 代时,其空间体积大于二甲氨基,活性很弱,而成环为 哌嗪基时,分子立体宽度比二乙胺基小,作用较强。说 明在受体的A部分中有一较窄的凹槽。 CH CH3 CH2 宽度小于 CH 2 二甲胺 CH3 无活性 R-N N一C A A B)多巴胺受体(C 化字工业出版社 www.cip.com.cn
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“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 ④药物分子的构象对活性的影响 通过氯丙嗪和多巴胺的X射线衍射结构测定发现,氯丙嗪 苯环2位氯原子引起分子不对称性。顺式氯丙嗪与多巴胺能部 分重叠(C),而反式与多巴胺不能重叠。证实氯丙嗪的顺式 构象与多巴胺受体相匹配,有利于与多巴胺受体作用。所以2 位有取代基时活性强 (c) (d) 图5-2 氯丙嗪和多 巴胺的X射 线衍射结构 P112 化字工业出版社 www.cip.com.cn
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“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 4、吩噻嗪类 药物的代谢 CI CH3 H3 代谢过程 8-OH-CPZ 复杂主要 3-0H-CPZ 是氧化和 HO CH N脱烷基 7-OH-2-CI 吩 CHIN (CH23NH2 2 CI 单脱甲基 双脱甲基 CH 气内喷 气丙嚎 CH COOH P113 HOSO s 图53 有活性的 氯内嗪在体 CI 代谢物 内的主要代 HcO 谢过程 CH3 CH3 CH3 化字工业出版社 www.cip.com.cn
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